專(zhuān)利名稱(chēng)：含有可相容的抗菌劑的電轉(zhuǎn)運(yùn)裝置的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及含有陰極貯器的透皮電轉(zhuǎn)運(yùn)釋放裝置，所述貯器含有可與陰極貯器的材料相容的抗菌劑。本發(fā)明還涉及從藥物釋放裝置中通過(guò)電轉(zhuǎn)運(yùn)向患者透皮釋放藥物的方法和透皮電轉(zhuǎn)運(yùn)釋放裝置的制備方法。
通過(guò)表皮擴(kuò)散藥物的透皮釋放是對(duì)如皮下注射和口服的多種常規(guī)釋放方法的改進(jìn)。透皮釋放藥物還避免了口服給藥時(shí)肝首過(guò)效應(yīng)。過(guò)去常用的術(shù)語(yǔ)“透皮”釋放，廣義上包括通過(guò)體表釋放試劑，體表例如有動(dòng)物的皮膚、粘膜、指甲或其它體表(例如器官表面)。
皮膚起將物料透皮穿透到身體內(nèi)的第一個(gè)屏障的作用，并且代表了身體透皮釋放例如藥物的有益試劑的主要阻力。至今，都集中在通過(guò)被動(dòng)擴(kuò)散降低物理阻力或提高皮膚釋放藥物的滲透性上。已嘗試了各種增加藥物透皮流出速度的方法，其中使用化學(xué)流出增強(qiáng)劑最有效。
其它增加藥物透皮釋放速度的方法包括使用交替能源如電能和超聲能。電輔助的透皮釋放也稱(chēng)作電轉(zhuǎn)運(yùn)。本文中使用的術(shù)語(yǔ)“電轉(zhuǎn)運(yùn)”通常是指使用電勢(shì)誘導(dǎo)或幫助通過(guò)膜如皮膚、粘膜、指甲或其它體表釋放有益試劑(即藥物)。例如，經(jīng)電轉(zhuǎn)運(yùn)釋放通過(guò)皮膚可以將有益試劑引入人體的體循環(huán)。一種廣泛使用的電轉(zhuǎn)運(yùn)方法，稱(chēng)之為電遷移(還稱(chēng)作離子電滲)，涉及電誘導(dǎo)轉(zhuǎn)運(yùn)帶電離子。另一類(lèi)電轉(zhuǎn)運(yùn)，稱(chēng)之為電滲透，涉及在電場(chǎng)影響下流動(dòng)含有待釋放試劑的液體。再一類(lèi)電轉(zhuǎn)運(yùn)方法，稱(chēng)之為電穿孔，涉及使用電場(chǎng)在生物膜中形成瞬間存在的孔?？梢员粍?dòng)(即沒(méi)有電的幫助)或者主動(dòng)地(即在電場(chǎng)影響下)透皮釋放試劑。然而，在任意給出的電轉(zhuǎn)運(yùn)方法中，這些方法中不只一個(gè)涉及至少某種“被動(dòng)”擴(kuò)散，在一定程度上它們可能會(huì)同時(shí)發(fā)生。因此，本文所用的術(shù)語(yǔ)“電轉(zhuǎn)運(yùn)”給的是其最廣義的可能解釋?zhuān)员闼娬T導(dǎo)或提高至少一種試劑的轉(zhuǎn)運(yùn)，該試劑可以帶電、不帶電，或其混合物，無(wú)論實(shí)際轉(zhuǎn)運(yùn)該試劑的特定機(jī)理或機(jī)制如何。
電轉(zhuǎn)運(yùn)釋放裝置使用至少兩個(gè)電極，它們與皮膚、指甲、粘膜或其它體表的某些部分電接觸。一個(gè)電極，通常稱(chēng)為“供體”電極，為將試劑釋放到體內(nèi)的電極。另一電極，典型地稱(chēng)為“反”電極，用于關(guān)閉通往身體的電路。例如，如果待釋放的試劑帶正電，即陽(yáng)離子，那么該陽(yáng)極為供體電極，同時(shí)陰極為用于結(jié)束該電路的反電極?；蛘?，如果試劑帶負(fù)電，即陰離子，那么陰極為供體電極，陽(yáng)極為反電極。此外，如果既釋放試劑中的陰離子又釋放試劑中的陽(yáng)離子，或者如果釋放的是不帶電的溶解試劑，那么所述陽(yáng)極和陰極都可作為供體電極。
而且，電轉(zhuǎn)運(yùn)釋放裝置一般需要至少一個(gè)貯器或釋放到體內(nèi)的有益試劑源。這些供體貯器的例子包括袋或腔、多孔性海綿或墊、以及親水聚合物或凝膠基質(zhì)。這些供體貯器與陽(yáng)極或陰極和體表電連接，并位于它們之間，從而提供一種或多種有益試劑的固定或可再生的源。電轉(zhuǎn)運(yùn)裝置還有例如一個(gè)或多個(gè)電池的電源。典型地，在任一時(shí)間，電源的一極與供體電極電連接，同時(shí)相反極與反電極電連接。由于已顯示電轉(zhuǎn)運(yùn)藥物釋放的速度與該裝置施加的電流約成比例，因此許多電轉(zhuǎn)運(yùn)裝置典型地具有控制通過(guò)電極施加的電壓和/或電流的電控制器，由此調(diào)節(jié)藥物釋放的速度。這些控制電路使用各種電器元件控制通過(guò)電源施加的電流和/或電壓的振幅、極性、定時(shí)、波形等。例如參見(jiàn)McNichols等人的US5047007。
在Bosniak等人的US5169384中描述了患者的溫度變化和施加到患者身體的離子電滲裝置。該裝置可以選擇性地向患者的身體部分施加熱量或者從患者身體部分除去熱量以及離子電滲地給予化合物。以不同實(shí)施方式，將該裝置裝配施加到患者的臉或膝蓋。
在對(duì)電轉(zhuǎn)運(yùn)裝置的進(jìn)一步開(kāi)發(fā)中，由于與例如醇類(lèi)和二醇類(lèi)的其它液體溶劑相比水具有優(yōu)良的生物相容性，并且由于事實(shí)上水是用于電轉(zhuǎn)運(yùn)藥物釋放的優(yōu)選液體溶劑，因此使用水凝膠作為藥物和電解質(zhì)貯器基質(zhì)部分特別受到青睞。水凝膠具有高的平衡水分并且能快速吸收水分。此外，水凝膠與皮膚和粘膜趨于具有良好的生物相容性。
電轉(zhuǎn)運(yùn)釋放裝置經(jīng)制備、運(yùn)輸和貯藏(或貯藏、運(yùn)輸并貯藏)、說(shuō)明，然后使用。結(jié)果是所述裝置必定具有例如必需遵守管理規(guī)定的延長(zhǎng)的保存期的組分。例如，美國(guó)食品和藥品管理局規(guī)定一些物料的保存期為6-18個(gè)月。實(shí)現(xiàn)保存期延長(zhǎng)的一個(gè)復(fù)雜因素是電極貯器中的含水環(huán)境給微生物生長(zhǎng)提供了優(yōu)良的介質(zhì)。因此，可以將抗菌劑加入電極貯器的含水介質(zhì)中，從而抑制微生物繁殖。
許多抗菌劑已用于不同環(huán)境中。已知的抗菌劑(有時(shí)稱(chēng)之為殺生物劑)包括氯化烴、有機(jī)金屬化合物、釋放鹵素的化合物、金屬鹽、有機(jī)硫化合物、季銨化合物和酚類(lèi)。例證化合物包括山梨酸、苯甲酸、對(duì)羥基苯甲酸甲酯、氯化十六烷基吡啶鎓。例如，US5434144描述了局部組合物，其中幾個(gè)含有對(duì)羥基苯甲酸甲酯和十六烷基吡啶鎓鹽。
在電轉(zhuǎn)運(yùn)裝置中，US5668120在第8欄第16-21行描述了例如對(duì)羥基苯甲酸甲酯和氯化十六烷基吡啶鎓的防腐劑可以任選地包括在離子電滲介質(zhì)的液體載體中，并且該專(zhuān)利的幾個(gè)實(shí)施例包括了這些化合物。此外，US4585652和5788666公開(kāi)了氯化十六烷基吡啶鎓可以通過(guò)離子電滲給藥，而且US5298017描述了許多可以通過(guò)電轉(zhuǎn)運(yùn)給藥的不同類(lèi)型材料。
已發(fā)現(xiàn)將各種抗菌劑吸收在構(gòu)成腔的聚合物中，該腔含有含水介質(zhì)，由此降低了抗菌劑在含水介質(zhì)中的有效性。還已測(cè)定了通過(guò)避免經(jīng)電轉(zhuǎn)運(yùn)將抗菌劑透皮釋放到患者中可以保持抗菌劑的有效性同時(shí)待釋放的藥物通過(guò)電轉(zhuǎn)運(yùn)釋放到患者中。
因此，本發(fā)明的一個(gè)方面涉及透皮電轉(zhuǎn)運(yùn)藥物釋放裝置，它包括陽(yáng)極、陰極以及與陽(yáng)極和陽(yáng)極電連接的電源，所述陰極包括陰極電極以及由聚合物組成的腔和與該腔接觸的含水介質(zhì)組成的陰極貯器，所述含水介質(zhì)包括ⅰ)藥物或其電解質(zhì)鹽或其混合物，以及ⅱ)足夠量抑制含水介質(zhì)中的微生物生長(zhǎng)的十六烷基吡啶鎓鹽，其中所述聚合物可與十六烷基吡啶鎓鹽相容。
另一方面，本發(fā)明涉及通過(guò)電轉(zhuǎn)運(yùn)從由陽(yáng)極、陰極以及與陽(yáng)極和陰極電連接的電源組成的藥物釋放裝置向患者透皮釋放藥物的方法，所述陽(yáng)極包括陽(yáng)極電極和含有藥物的陽(yáng)極貯器，所述陰極包括陰極電極和由聚合物組成并含有含水介質(zhì)的陰極貯器，所述含水介質(zhì)包括ⅰ)電解質(zhì)鹽，以及ⅱ)足夠量抑制含水介質(zhì)中的微生物生長(zhǎng)的十六烷基吡啶鎓鹽，所述聚合物可與十六烷基吡啶鎓鹽相容，所述方法包括從電源提供電流，以便通過(guò)電轉(zhuǎn)運(yùn)將藥物從陽(yáng)極貯器透皮釋放給患者，并且使得通過(guò)電轉(zhuǎn)運(yùn)從陰極貯器不能將十六烷基吡啶鎓鹽透皮釋放到患者內(nèi)。
再一方面，本發(fā)明涉及一種透皮電轉(zhuǎn)運(yùn)藥物釋放裝置的制備方法。該方法包括制備含水介質(zhì)，該含水介質(zhì)包括ⅰ)藥物或其電解質(zhì)鹽或其混合物，以及ⅱ)足夠量抑制含水介質(zhì)中的微生物生長(zhǎng)的十六烷基吡啶鎓鹽；將含水介質(zhì)放入由陽(yáng)極、陰極以及與陽(yáng)極和陰極電連接的電源組成的裝置的陰極貯器中，所述陰極包括陰極電極和由聚合物組成的腔組成的陰極貯器，由此含水介質(zhì)與陰極貯器的腔接觸，其中所述聚合物經(jīng)選擇，以便它能與十六烷基吡啶鎓鹽相容。
如上所述，本發(fā)明的一個(gè)方面涉及一種設(shè)計(jì)通過(guò)皮膚或粘膜向患者釋放藥物的透皮電轉(zhuǎn)運(yùn)藥物釋放裝置。該透皮電轉(zhuǎn)運(yùn)藥物釋放裝置由陽(yáng)極、陰極以及與陽(yáng)極和陰極電連接的電源組成，所述陰極包括陰極電極以及由聚合物組成的腔和與該腔接觸的含水介質(zhì)組成的陰極貯器，所述含水介質(zhì)包括ⅰ)藥物或其電解質(zhì)鹽或其混合物，以及ⅱ)足夠量抑制含水介質(zhì)中的微生物生長(zhǎng)的十六烷基吡啶鎓鹽，并且所述聚合物可與十六烷基吡啶鎓鹽相容。
用于本發(fā)明的十六烷基吡啶鎓鹽為高度有效的抗菌劑，可以殺死或者至少抑制許多微生物(包括細(xì)菌和真菌)生長(zhǎng)。存在于陰極貯器中的含水介質(zhì)的pH范圍在約3-約7.5，優(yōu)選約3.5-約6.5時(shí)，在陰極貯器中的抗菌效果特別顯著，并且在這些pH的較低水平時(shí)本身可以提供一定水平的抗菌活性。
十六烷基吡啶鎓鹽以足夠抑制含水介質(zhì)中的微生物生長(zhǎng)的量存在。一般說(shuō)來(lái)，該含水介質(zhì)含有至少約0.005wt％的十六烷基吡啶鎓鹽。更特別地，含水介質(zhì)含有約0.005-約2wt％的十六烷基吡啶鎓鹽，優(yōu)選含有約0.01-約1wt％的十六烷基吡啶鎓鹽。在計(jì)算含水介質(zhì)的重量時(shí)，不包括凝膠基質(zhì)的量(直到有一種存在時(shí))。
該十六烷基吡啶鎓鹽可以為十六烷基吡啶鎓鹵鹽或其混合物。所述十六烷基吡啶鎓鹽優(yōu)選十六烷基吡啶鎓鹵鹽，并且特別優(yōu)選氯化十六烷基吡啶鎓。
該十六烷基吡啶鎓鹽可用于幾乎所有透皮電轉(zhuǎn)運(yùn)釋放裝置的陰極貯器中。一般來(lái)說(shuō)，電轉(zhuǎn)運(yùn)裝置通過(guò)電誘導(dǎo)或提高的運(yùn)輸可以為帶電、不帶電或其混合物形式的藥物提供該藥物的透皮釋放，不管運(yùn)輸藥物的具體機(jī)理或機(jī)制是什么。電轉(zhuǎn)運(yùn)基于電勢(shì)，與僅通過(guò)擴(kuò)散經(jīng)皮膚釋放藥物的被動(dòng)(即非電幫助的)透皮釋放系統(tǒng)相比它增加了藥物的流動(dòng)或速度。特別適宜的機(jī)理是通過(guò)離子電滲，其中藥物以帶電(離子化)形式給予。還是如上面討論的，當(dāng)待給藥的藥物為陽(yáng)離子時(shí)，該藥物最初存在于藥物釋放裝置的陽(yáng)極貯器中。另一方面，當(dāng)待給藥的藥物為陰離子時(shí)，藥物最初存在于藥物釋放裝置的陰極貯器中。還可以具有同時(shí)為陽(yáng)離子和陰離子形式的藥物，它們分別同時(shí)從陽(yáng)極貯器和陰極貯器釋放。
可以通過(guò)電轉(zhuǎn)運(yùn)透皮釋放的任意藥物可用于本發(fā)明，它們包括，但不限于，如抗生素和抗病毒劑的抗感染劑；如芬太尼、舒芬太尼和叔丁菲的止痛劑及其組合；麻醉劑；厭食藥；抗關(guān)節(jié)炎藥；如特布他林的平喘藥；抗驚厥藥；抗抑郁劑；治療糖尿病藥；止瀉劑；抗組胺藥；消炎藥；抗偏頭痛制劑；如東茛菪鹼和奧丹亞龍的抗運(yùn)動(dòng)病制劑；止惡心劑；抗腫瘤劑；抗震顫麻痹藥；止癢劑；精神抑制藥；退熱劑；包括胃腸和泌尿的解痙藥；抗膽鹼能藥；擬交感神經(jīng)藥；黃嘌呤衍生物；包括例如硝苯地平的鈣通道阻滯劑的心血管制劑；例如多巴酚丁胺和利托君的β-興奮劑；β-阻滯劑；抗心律失常藥；如阿替洛爾的抗高血壓藥；如雷尼替丁的ACE抑制劑；利尿劑；包括一般、冠狀、外周和腦部的血管舒張藥；中樞神經(jīng)系統(tǒng)促效藥；咳嗽和感冒制劑；減充血?jiǎng)?；診斷劑；例如甲狀旁腺激素的激素；安眠藥；免疫抑制藥；骨骼肌松弛藥；抗副交感神經(jīng)藥；擬副交感藥；前列腺素；蛋白質(zhì)；肽；精神興奮劑；鎮(zhèn)靜劑和安定藥。
更具體的藥物包括巴氯芬、倍氯米松、倍他米松、丁螺環(huán)酮、色甘酸鈉、地爾硫鎓、多沙唑嗪、氟哌利多、恩卡尼、芬太尼、氫化可的松、消炎痛、酮洛芬利、多卡因、甲氨蝶呤、甲氧氯普胺、咪康唑、咪達(dá)唑侖、尼卡地平、吡羅昔康、哌唑嗪、東茛菪鹼、舒芬太尼、特布他林、睪酮、丁卡因和維拉帕米。
本發(fā)明還對(duì)肽、多肽、蛋白質(zhì)或其它因其大小難于透皮或透粘膜釋放的大分子的控制釋放有用。這些大分子物質(zhì)典型地具有至少約300道爾頓的分子量，更典型地具有約300-40000道爾頓的分子量?？梢允褂帽景l(fā)明的裝置釋放的肽和蛋白質(zhì)的例子包括，但不限于，LHRH、LHRH類(lèi)似物如布舍瑞林、戈舍瑞林、戈那瑞林、鈉瑞林、芐氟噻、亮丙瑞林、GHRH、GHRF、胰島素、促胰島激素、肝素、降鈣素、善得定、內(nèi)啡肽、TRH、NT-36(化學(xué)名稱(chēng)N-[[(s)-4-氧代-2-氮雜環(huán)丁烷基]羰基]L-組氨基-L-脯氨酰胺)、1iprecin、垂體激素(例如，HGH、HMG、HCG、乙酸去氨加壓素)、卵泡類(lèi)黃體素、α-ANF、生長(zhǎng)因子釋放因子(GFRE)、β-MSH、促生長(zhǎng)素抑制素、緩激肽、生長(zhǎng)激素、血小板衍生的生長(zhǎng)因子、天冬酰胺酶、硫酸博萊霉素、木瓜凝乳蛋白酶、縮膽囊素、絨毛膜促性腺激素、促腎上腺皮質(zhì)素(ACTH)、紅細(xì)胞生成素、依前列醇(血小板凝聚抑制劑)、高血糖素、hirulog、透明質(zhì)酸酶、干擾素、白介素-2、月經(jīng)調(diào)理素(尿促卵泡素(FSH)和LH)、催產(chǎn)素、鏈球菌激酶、組織纖溶酶原激活物、尿激酶、后葉加壓素、去氨加壓素、ACTH類(lèi)似物、ANP、ANP清除抑制劑、血管緊張素Ⅱ拮抗藥、抗利尿激素促效藥、抗利尿激素拮抗藥、緩激肽拮抗藥、CD4、西利酶、CSF’S、腦啡肽、FAB片段、IgE肽抑制劑、IGF-1、神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)因子、集落刺激因子、甲狀旁腺素和促效藥、甲狀旁腺素拮抗藥、前列腺素拮抗藥、噴替替特、蛋白C、蛋白S、腎素抑制劑、胸腺素α-1、溶解血栓藥、TNF、疫苗、后葉加壓素拮抗藥類(lèi)似物、α-1抗胰蛋白酶(重組物)和TGF-β。
可以通過(guò)本發(fā)明的裝置和方法釋放的特別優(yōu)選的藥物為芬太尼和舒芬太尼，它們是具有快速止痛效果和短的作用時(shí)間的合成鴉片制劑。它們特別有效，并且估計(jì)效力分別為嗎啡的80和800倍。兩種藥都是胺化合物，因此為弱堿性，其在酸性含水介質(zhì)中為陽(yáng)離子形式。當(dāng)芬太尼或舒芬太尼作為從陽(yáng)極貯器給藥的藥物使用時(shí)，陰極貯器典型地實(shí)際上沒(méi)有藥物。透皮電轉(zhuǎn)運(yùn)芬太尼和舒芬太尼釋放裝置的例子公開(kāi)在WO96/39222、WO96/39223和WO96/39224中，將其公開(kāi)的內(nèi)容加入本文作為參考。
當(dāng)將芬太尼用于該裝置中時(shí)，典型地以酸加成鹽的形式使用，特別是氯化物鹽，以供體貯器中所含的芬太尼鹽的摩爾數(shù)計(jì)，而不是以芬太尼自由基的摩爾當(dāng)量數(shù)計(jì)，在陽(yáng)極貯器的含水介質(zhì)中的最初濃度(即將任意藥物給藥到患者之前)為約10-約50mg/ml，優(yōu)選約20-約55mg/ml。此外，該濃度基于液體溶劑的體積，而不是貯器的總體積。換句話說(shuō)，該濃度不包括貯器基質(zhì)(例如，水凝膠或其它基質(zhì)材料)所代表的貯器容積。
在本發(fā)明上下文中，芬太尼比舒芬太尼優(yōu)選。在陽(yáng)極貯器的基本上中性pH環(huán)境中以至少5.7mg/ml的濃度，芬太尼可以提供對(duì)如金黃色釀膿葡萄球菌、大腸桿菌、銅綠假單胞菌、短小芽胞桿菌孢子和白色念珠菌的微生物的抗菌性質(zhì)。在該濃度下，芬太尼還抑制如黑曲霉的其它微生物的生長(zhǎng)，并且在22.7mg/ml的濃度級(jí)時(shí)殺死該真菌。因此，當(dāng)芬太尼或具有相似抗菌性能的藥物用作從陽(yáng)極貯器給到患者的藥物時(shí)，陽(yáng)極貯器不必含有單獨(dú)的抗菌劑。
陰極電極和陽(yáng)極電極由例如金屬的電導(dǎo)材料組成。例如，這些電極可以由金屬箔、金屬篩、在沉積或涂漆在適宜襯墊上的金屬上、或者通過(guò)壓延、膜蒸發(fā)、或通過(guò)混合電導(dǎo)材料于聚合物粘合劑基質(zhì)中形成。適宜電導(dǎo)材料的例子包括碳、石墨、銀、鋅、鋁、鉑、不銹鋼、金和鈦。例如，如上所述，陽(yáng)極電極可以由還可經(jīng)電化學(xué)氧化的銀組成。陰極電極可以由碳和可經(jīng)電化學(xué)還原的氯化銀組成。由于銀對(duì)哺乳動(dòng)物的毒性相對(duì)低，因此銀比其它金屬優(yōu)選。由于在陰極處發(fā)生的電化學(xué)還原反應(yīng)()產(chǎn)生在大多數(shù)動(dòng)物中普遍且對(duì)大多數(shù)動(dòng)物無(wú)毒的氯離子，因此優(yōu)選氯化銀。
或者，電極可以由含有例如金屬粉末、粉末化石墨、碳纖維或其它已知的電導(dǎo)填料的導(dǎo)電填料的聚合物基質(zhì)形成。該聚合物基電極可以通過(guò)將導(dǎo)電填料混合于聚合物基質(zhì)，優(yōu)選親水或親油聚合物的混合物中制成。親油聚合物提供結(jié)構(gòu)完整性，同時(shí)親水聚合物可以提高離子運(yùn)輸。例如，鋅粉、銀粉、粉末化碳、碳纖維及其混合物可以在親油聚合物基質(zhì)中與約30-約90體積(vol)％的優(yōu)選量導(dǎo)電填料混合，剩余為聚合物基質(zhì)或其它惰性添加劑。
與陽(yáng)極和陰極電連接的電源可以任意變化。例如，如果反電極和供體電極為不相似的金屬或者具有不同的半電池反應(yīng)，那么該系統(tǒng)可以產(chǎn)生自己的電源。提供電偶的典型材料包括鋅供體電極和氯化銀反電極。這種組合將產(chǎn)生約1伏特的電勢(shì)。當(dāng)使用電偶時(shí)，供體電極和反電極為電源產(chǎn)生方法的完整部分。這種電偶產(chǎn)生系統(tǒng)，沒(méi)有一些控制裝置，當(dāng)身體組織和/或流體與該系統(tǒng)形成全路時(shí)自動(dòng)激活。有許多在本發(fā)明中潛在有用的電偶系統(tǒng)的其它例子。
有時(shí)可能必需增加通過(guò)電極電偶提供的能量。這可以通過(guò)使用單獨(dú)的電源來(lái)實(shí)現(xiàn)。這種電源典型地有一個(gè)電池或多個(gè)串聯(lián)或并聯(lián)連接的電池，并位于陰極電極和陽(yáng)極電極之間，以便一個(gè)電極與電源的一極相連，另一極與相反極相連。一般1或多至3伏鈕扣式電池對(duì)供給電轉(zhuǎn)運(yùn)裝置動(dòng)力是適宜的。優(yōu)選的電池為3伏鋰鈕扣式電池。
電源可以包括用于控制電轉(zhuǎn)運(yùn)裝置操作的電子電路。因此，電源可以包括經(jīng)設(shè)計(jì)允許或者人工開(kāi)或關(guān)該系統(tǒng)的電路，例如用所需的醫(yī)療方案，或者以所需的一定周期開(kāi)和關(guān)該系統(tǒng)，例如，與身體的天然或晝夜生理節(jié)奏輪廓匹配。此外，控制裝置可以限制可以給到患者的劑量。相對(duì)簡(jiǎn)單的控制器或微處理器能夠控制電流為時(shí)間的函數(shù)或者能夠產(chǎn)生復(fù)合電流波形如脈沖或正弦樣波?？刂齐娐愤€可以包括生物傳感器和監(jiān)測(cè)生物信號(hào)的一定類(lèi)型的反饋系統(tǒng)，它提供對(duì)治療的評(píng)價(jià)，并因此調(diào)整藥物釋放。典型例子是監(jiān)測(cè)血糖水平，從而控制胰島素給予。
陰極貯器中的含水介質(zhì)以及典型地在陽(yáng)極貯器中的含水介質(zhì)可以是適宜在其中吸收并保持足夠量液體的任意材料，以便由此通過(guò)電轉(zhuǎn)運(yùn)輸送試劑。例如，可以使用由棉花或其它吸收劑織物(天然和合成的)組成的紗布、襯墊或海綿。更優(yōu)選地，該含水介質(zhì)至少部分由一種或多種親水聚合物組成。由于水是優(yōu)選的離子輸送介質(zhì)，并且親水聚合物具有相對(duì)高的平衡水分，因此典型地優(yōu)選親水聚合物。最優(yōu)選，貯器中的含水介質(zhì)為至少部分由親水聚合物組成的聚合物基質(zhì)。從其結(jié)構(gòu)性能(例如吸水后膨脹小)來(lái)看，不溶性親水聚合物比可溶性親水聚合物優(yōu)選。
含水介質(zhì)可以為凝膠，其中該凝膠由不溶或可溶于水的親水聚合物形成。這些聚合物可以任意比與組分混合，但優(yōu)選從貯器重量的百分之幾到約50％。這些聚合物可以為線性或經(jīng)過(guò)交聯(lián)。適宜的親水聚合物包括共聚酯，如HYTREL(DuPont De Nemours&Co.,Wilmington,Del.)。
聚乙烯吡咯烷酮，聚乙烯醇，聚環(huán)氧乙烷如POLYOX(Union CarbideCorp.),CARBOPOL(BF Goodrich of Akron,Ohio)，聚氧乙烯或聚乙二醇與聚丙烯酸的混合物如混有CARBOPOL的POLYOX，聚丙烯酰胺，KLUCEL，交聯(lián)葡聚糖如SEPHADEX(Pharmacia Fine Chemicals,AB,Upppsala,Sweden)，為淀粉-接枝-聚(丙烯酸鈉-共-丙烯酰胺)聚合物的WATER LOCK(Grain Processing Corp.,Muscatine,Lowa)，纖維素衍生物如羥乙基纖維素，羥丙甲基纖維素，低取代羥丙基纖維素和交聯(lián)羧甲基纖維素鈉如Ac-Disol(FMC Corp.,Philadelphia,Pa)，水凝膠如聚羥乙基甲基丙烯酸酯(National Patent Development Corp.)，天然樹(shù)膠，脫乙酰殼多糖，淀粉，瓜耳膠，刺槐豆膠等，及它們的混合物。其中聚乙烯醇的量?jī)?yōu)選占貯庫(kù)含量的約5-約35％(重量)，優(yōu)選約19-約23％(重量)。這里所列的僅是適用于本發(fā)明的材料的例證，其它適宜的親水聚合物可見(jiàn)J.R Scott&W.J.Roff,Hand book of Common Polymers(CRC press,1971)，在此加入作為參考。
疏水聚合物可任意地存在以改進(jìn)結(jié)構(gòu)完整性。疏水聚合物優(yōu)選是熱易熔的以增強(qiáng)相鄰層的層化。適宜的疏水聚合物包括但不限于聚異丁烯，聚乙烯，聚丙烯，聚異丙烯和聚烯烴，橡膠，共聚物如KRATON，聚乙酸乙烯酯，聚乙烯乙酸乙酯共聚物，聚酰胺如尼龍，聚尿烷，聚乙烯氯，丙烯酸或甲基丙烯酸樹(shù)脂如丙烯酸或甲基丙烯酸與下面醇所成酯的聚合物正丁醇，1-甲基戊醇，2-甲基戊醇，3-甲基戊醇，2-乙基丁醇，異辛醇，正-癸醇，丙烯酸或甲基丙烯酸與下面含烯鍵不飽和單體共聚的聚合物丙烯酸，甲基丙烯酸，丙烯酰胺，甲基丙烯酰胺，N-烷氧基甲基丙烯酰胺，N-烷氧基甲基甲基丙烯酰胺，N-叔丁基丙烯酰胺，衣康酸、N-支化烷基馬來(lái)酸，其中烷基具有10-24個(gè)碳原子、二丙烯酸二醇酯及其混合物。大多數(shù)上述疏水聚合物是熱易熔的。但是，用于陰極貯器的材料應(yīng)經(jīng)選擇，以便它們可與十六烷基吡啶鎓鹽相容。
在陽(yáng)極和陰極貯器中的介質(zhì)可以將所需藥物、電解質(zhì)或其它組分與惰性聚合物通過(guò)例如熔融混合、溶劑澆鑄或擠出的方法形成。典型地，該陽(yáng)極貯器介質(zhì)含有待釋放的藥物，同時(shí)陰極貯器介質(zhì)含有電解質(zhì)，即典型地可生物相容的鹽如氯化鈉和十六烷基吡啶鎓鹽。十六烷基吡啶鎓鹽存在于陰極貯器中是有益的，這是由于它經(jīng)過(guò)離子化之后，在裝置中提供電流時(shí)十六烷基吡啶鎓鹽不通過(guò)電轉(zhuǎn)運(yùn)釋放到患者中。
除了藥物和電解質(zhì)之外，陽(yáng)極和陰極貯器還可以含有其它常規(guī)材料如惰性填料等。例如，陰極貯器可含有約0.01-約1.0wt％電解質(zhì)鹽如氯化鈉，約0.1-約1.0wt％的檸檬酸或可比較的材料以及約0.1-約1.0wt％檸檬酸三鈉二水合物或可比較的材料，其中檸檬酸和檸檬酸三鈉二水合物起緩沖液系統(tǒng)的作用。
除了陽(yáng)離子藥物、水和水凝膠之外，陽(yáng)極貯器可以含有US5023085中公開(kāi)的流動(dòng)增強(qiáng)劑、US5624415中公開(kāi)的緩沖液、W095/27530中公開(kāi)的鹵化物樹(shù)脂和其它已知的賦形劑。具體添加的組分包括約0.01-約1.0wt％的EDTA鈉或約0.1-約2.5wt％的L-組氨酸或L-組氨酸鹽酸。
而且，在供體貯器和體表之間可以放置一個(gè)或多個(gè)公開(kāi)于US5080646和5147296中的速率控制膜，以控制試劑釋放的速度或者當(dāng)電源為“關(guān)”模式時(shí)限制被動(dòng)試劑釋放的速度。
現(xiàn)在參照

圖1，它描述了按照本發(fā)明可以使用的例證電轉(zhuǎn)運(yùn)裝置。圖1顯示了電轉(zhuǎn)運(yùn)裝置10的部件分解透視圖，該裝置有一為按鈕開(kāi)關(guān)12形式的活動(dòng)開(kāi)關(guān)和發(fā)光二極管(LED)14形式的顯示器。裝置10包括上面腔16、電路板組件18、下面腔20、陽(yáng)極電極22、陰極電極24、陽(yáng)極貯器26、陰極貯器28和可與皮膚相容的粘合劑30。上面腔16有側(cè)翼15，它有助于將裝置10保留在患者皮膚上。上面腔16優(yōu)選由可注塑的彈性體(例如乙烯醋酸乙烯酯)組成。
印刷電路板組件18包括偶聯(lián)到離散電子元件40和電池32上的集成電路19。印刷電路板組件18通過(guò)經(jīng)開(kāi)孔13a和13b的桿(未顯示)與腔16相連，將桿的末端加熱/熔融以將電路板組件18熱焊至腔16上。下面腔20通過(guò)粘合劑30與上面腔16相連，粘合劑30的上表面34既粘合下面腔20又粘合包括翼15的下表面的上面腔16。
在印刷電路板組件18的下面顯示(部分地)了電池32，該電池優(yōu)選為鈕扣式電池，最優(yōu)選鋰電池。也可以使用其它類(lèi)型的電池供給裝置10能量。
電路板組件18的電路輸出(在圖1中未顯示)通過(guò)電導(dǎo)粘合帶42、42’經(jīng)下面腔中形成的凹窩25、25’中的開(kāi)孔23、23’與電極24和22電接觸。電極22和24依次與貯器26和28的上面44’、44直接機(jī)械接觸和電接觸。貯器26、28的下面46’、46經(jīng)粘合劑30中的開(kāi)孔29’、29接觸患者的皮膚。按下按鈕開(kāi)關(guān)12，電路板組件18上的電子電路將預(yù)定的直流電輸送到電極/貯器22、26和24、28，持續(xù)例如約10-24分鐘的預(yù)定長(zhǎng)度的輸送間隔。優(yōu)選地，該裝置通過(guò)LED14間隔發(fā)光和/或例如來(lái)自“報(bào)警器”的可聽(tīng)到的聲音信號(hào)將證實(shí)開(kāi)始釋放藥物或大丸劑的視覺(jué)和/或聽(tīng)覺(jué)信號(hào)輸送到用戶。然后將止痛藥物如芬太尼或舒芬太尼通過(guò)患者皮膚，例如在臂上，以預(yù)定釋放間隔釋放。實(shí)際上，用戶按照視覺(jué)(LED14發(fā)光)和/或視覺(jué)信號(hào)(來(lái)自“報(bào)警器”的警報(bào))接收反饋。
陽(yáng)極電極22優(yōu)選由銀組成，陰極電極24優(yōu)選由加載于如聚異丁烯的聚合物基質(zhì)材料中的碳和氯化銀組成。貯器26和28都優(yōu)選由本文所述的聚合物水凝膠材料組成。電極22、24和貯器26、28由下面腔20把持。就芬太尼和舒芬太尼鹽而言，陽(yáng)極貯器26為含有該藥物的“供體”貯器，陰極貯器28含有可生物相容的電解質(zhì)和十六烷基吡啶鎓鹽。如果電極材料由可以吸收十六烷基吡啶鎓鹽的材料組成，那么離子交換膜可以位于電極24和貯器28之間。因此，例如，如SYBRON或RAIPORE陰離子交換膜的陰離子交換膜(圖1中未顯示)可以位于陰極電極24和陰極貯器28之間，以便十六烷基吡啶鎓陽(yáng)離子不透過(guò)這種膜，因此不與陰極電極接觸。
按鈕開(kāi)關(guān)12、在電路板組件18上的電子電路和電池32粘合地“密封”在上面腔16和下面腔20之間。上面腔16優(yōu)選由橡膠或其它彈性體材料組成。下面腔20由可以容易地模塑形成凹窩25、25’并切割形成開(kāi)孔23、23’的聚合薄片材料組成。下面腔，特別是含有陽(yáng)極貯器26和陰極貯器28的部分，由聚合物組成。該聚合物可與十六烷基吡啶鎓鹽相容，以便十六烷基吡啶鎓鹽實(shí)際上不吸收在該聚合物中。適宜的聚合物包括聚對(duì)苯二甲酸乙二酯、使聚合物更無(wú)定形的用環(huán)己二甲醇改性的聚對(duì)苯二甲酸乙二酯(稱(chēng)之為聚對(duì)苯二甲酸乙二醇酯或PETG)、聚丙烯及其混合物。優(yōu)選的聚合物為都可商購(gòu)獲得的聚對(duì)苯二甲酸乙二酯和PETG，并且最優(yōu)選PETG。適宜的PETG可從Easan Chemical Products，Inc.以名稱(chēng)KODARPETG共聚物6763獲得。
組裝的裝置10優(yōu)選耐水(即防飛濺)且最優(yōu)選防水。該系統(tǒng)具有易符合身體的低位置，從而在戴的位置或周?chē)勺杂梢苿?dòng)。陽(yáng)極藥物貯器26和陰極貯器28位于裝置10的皮膚接觸面上并被足夠分開(kāi)，從而防止了正常操作和使用過(guò)程中意外的短路。
裝置10透過(guò)具有上面34和身體接觸面36的外周粘合劑30粘附在患者的體表(例如皮膚)。粘合劑面36具有粘性，它確保裝置10在用戶正常活動(dòng)過(guò)程中保留在身體上，并且在預(yù)定穿戴時(shí)間(例如24小時(shí))之后還允許合理除去。粘合劑上面34粘附到下面腔20上，并將電極和藥物貯器保留在腔凹窩25、25’內(nèi)以及使得下面腔20與上面腔16粘附著。該裝置還經(jīng)常配備有釋放襯墊(未顯示)，它最初附著在粘合劑30的身體接觸面36上并在粘附到患者上之前除去。所述釋放襯墊典型地為硅化聚乙烯對(duì)苯二甲酸乙二酯，以便十六烷基吡啶鎓鹽也可與該材料相容。
按鈕開(kāi)關(guān)12位于裝置10的上面，并易于透過(guò)衣服啟動(dòng)。優(yōu)選在短時(shí)間，例如3秒內(nèi)雙重按按鈕開(kāi)關(guān)12，用于啟動(dòng)裝置10以釋放藥物，由此使裝置10非故意啟動(dòng)的可能性最小化。
開(kāi)關(guān)啟動(dòng)之后，一個(gè)可聽(tīng)見(jiàn)的警報(bào)示意開(kāi)始釋放藥物，此時(shí)電路以預(yù)定(例如10分鐘)釋放間隔將預(yù)定量的直流電供應(yīng)到電極/貯器。在整個(gè)釋放間隔，LED 14保持“開(kāi)”，示意裝置10處于主動(dòng)藥物釋放模式。電池優(yōu)選具有足夠的能量，以便在整個(gè)(例如24小時(shí))穿戴過(guò)程中以預(yù)定量的直流電向裝置10供給能量?？梢栽O(shè)計(jì)集成電路19，使得在預(yù)定時(shí)間內(nèi)將預(yù)定量的藥物釋放到患者，然后停止操作，直到再啟動(dòng)開(kāi)關(guān)，并且在給予預(yù)定劑量之后，盡管在供體貯器中還存在其它藥物，但是也不能釋放。
陰極貯器的材料經(jīng)選擇，以便其與十六烷基吡啶鎓鹽相容，使得甚至在延長(zhǎng)期，例如在透皮電轉(zhuǎn)運(yùn)藥物釋放裝置使用之前在運(yùn)輸和貯藏患者貯藏、運(yùn)輸和貯藏期間可能遇到的，可以保持貯器內(nèi)十六烷基吡啶鎓鹽的抗菌效果。這意味著，含有陰極貯器的含水介質(zhì)的材料，如圖1所示的裝置的下面腔，經(jīng)選擇，使得其不大量吸收降低陰極貯器中的抗菌效果的十六烷基吡啶鎓鹽。這種材料還可用于典型地放置在周?chē)澈蟿?0的身體接觸表面36上的釋放襯墊(未顯示)。如本發(fā)明正文中所用的，術(shù)語(yǔ)“可相容的”意思是在貯藏時(shí)該材料不從含水介質(zhì)中吸收大量十六烷基吡啶鎓鹽。為了測(cè)定聚合物是否與十六烷基吡啶鎓鹽相容，人們可以制備濃度為0.1mg/ml的十六烷基吡啶鎓鹽水溶液，將該聚合物樣品在25℃下浸泡4周并透過(guò)HPLC測(cè)定聚合物吸收的十六烷基吡啶鎓鹽的量。如果吸收的十六烷基吡啶鎓鹽的量低于0.25mg/g聚合物，優(yōu)選低于0.10mg/g聚合物，最優(yōu)選低于0.025mg/g聚合物，可以認(rèn)為該聚合物可與十六烷基吡啶鎓鹽相容。
如上所述，可用于形成陰極貯器的適宜聚合物包括聚對(duì)苯二甲酸乙二酯、用環(huán)己二甲醇改性的聚對(duì)苯二甲酸乙二酯、聚丙烯及其混合物。優(yōu)選地，所述材料為聚對(duì)苯二甲酸乙二酯或用環(huán)己二甲醇改性的聚對(duì)苯二甲酸乙二酯。所述聚合物可以通過(guò)熱模塑或任意其它適宜技術(shù)形成所需形狀(例如，下面腔的形狀)。
可以根據(jù)常規(guī)技術(shù)制備在陽(yáng)極貯器中所含的含水介質(zhì)。例如，當(dāng)含水介質(zhì)為水凝膠制劑時(shí)，其包括約10-約30wt％的聚乙烯醇、約0.1-約0.4wt％緩沖液以及所需量的藥物如芬太尼或舒芬太尼鹽，特別是其鹽酸鹽。剩余物為水和其它常規(guī)成分。通過(guò)在約90-約95℃的高溫下在單一容器中將包括芬太尼或舒芬太尼鹽的所有成分混合至少約0.5小時(shí)制備該水凝膠制品。然后將該熱混合物倒入泡沫模中并在約-35℃的冷凍溫度下貯藏足夠交聯(lián)聚乙烯醇的時(shí)間(例如過(guò)夜)。加熱到室溫之后，獲得適宜放在透皮電轉(zhuǎn)運(yùn)釋放裝置的陽(yáng)極貯器中的堅(jiān)韌的彈性凝膠。
在陰極貯器中所含的含水介質(zhì)還可以根據(jù)任意常規(guī)技術(shù)制備。例如，當(dāng)含水介質(zhì)為水凝膠制品時(shí)，可以由約10-約30wt％的聚乙烯醇、以及例如前面所述量的氯化鈉、檸檬酸三鈉、檸檬酸和十六烷基吡啶鎓鹽的成分，和余量水組成?？梢岳糜糜谥苽潢?yáng)極貯器中所用的水凝膠制品的步驟并通過(guò)混合所有成分制備該水凝膠制品。
可以由以下實(shí)施例和對(duì)比實(shí)施例理解本發(fā)明的各個(gè)方面。然而，應(yīng)理解為本發(fā)明并不限于實(shí)施例中所示的代表性實(shí)施方式。
所用微生物如下細(xì)菌金黃色釀膿葡萄球菌ATCC 6538大腸桿菌ATCC 8739綠膿假單胞菌ATCC 9027酵母白假絲酵母ATCC 10231霉菌黑曲霉ATCC 16404環(huán)境分離株枝孢屬種(環(huán)境分離株)測(cè)定中所用的配方如下
配方1的水凝膠制品樣品的制備如下將80.28g USP純凈水、0.10g氯化鈉USP、0.37g檸檬酸三鈉、0.24g檸檬酸和0.01g氯化十六烷基吡啶鎓加入250mL蒸汽夾層玻璃燒杯中。用玻璃攪拌棒將所得混合物攪拌5-10分鐘并將這些鹽完全溶解。向該燒杯中加入19.00g洗滌過(guò)的聚(乙烯醇)，將配備熱電偶溫度計(jì)和帶Delrin槳的玻璃攪拌棒的橡膠塞子插入燒杯中。在攪拌下將該混合物加熱到90-95℃，并在該溫度下保持約60分鐘。將該熱聚(乙烯醇)溶液冷卻至約60℃并轉(zhuǎn)移至60mL聚丙烯注射器中。將該聚丙烯注射器和內(nèi)含物放在預(yù)先加熱到60℃的鋁塊加熱器，并將其分散于含氯化銀/聚異丁烯/炭黑電極和電導(dǎo)膠帶如由聚異丁烯和炭黑組成的壓敏膠帶的2.0cm2PETG陰極腔中。填充的PETG腔用聚對(duì)苯二甲酸乙二酯(PET)釋放襯墊覆蓋并將這些樣品放在35℃下的冷凍器中約24小時(shí)。將冷凍的水凝膠加熱到室溫，使陰極水凝膠含有氯化十六烷基吡啶鎓作為抗菌添加劑。陰極水凝膠的pH為4.5。
使用相同技術(shù)制備配方2和3的水凝膠制品樣品，只是每種組分的百分比如上表。
在這些測(cè)定中使用以下培養(yǎng)基●胰蛋白酶大豆瓊脂(TSA)W/卵磷脂和多乙氧基醚，Difco編號(hào)0553-17-2，或等價(jià)物●薩布羅氏葡糖瓊脂(SDA),Difco編號(hào)0305-17-3，或等價(jià)物●胰蛋白酶大豆瓊脂(TSA),BBL 11043,或等價(jià)物●磷酸鹽緩沖液，BBL號(hào)11544或等價(jià)物+0.1％多乙氧基醚，BBL號(hào)11925或等價(jià)物標(biāo)準(zhǔn)接種物的制備按照標(biāo)準(zhǔn)步驟針對(duì)六個(gè)攻擊生物體每個(gè)制備接種物懸液，僅使用低于5個(gè)接種的培養(yǎng)物。根據(jù)標(biāo)準(zhǔn)步驟，將這些懸液調(diào)整至約1.0×108菌落形成單位(CFU)/ml。就在接種前，通過(guò)傾注平皿法確定接種物的濃度(參見(jiàn)美國(guó)藥典1995和出版物《微生物生物學(xué)》第3版，1979中提供的說(shuō)明，將其內(nèi)容加入本文作為參考)。
針對(duì)細(xì)菌而言，傾注平皿法使用胰蛋白酶大豆瓊脂(TSA)，針對(duì)酵母和霉菌而言，傾注平皿法使用薩布羅氏葡糖瓊脂(sDA)。在30-35℃下將TSA平皿培養(yǎng)48-72小時(shí)。將接種有黑曲霉的SDA平皿在20-25℃下培養(yǎng)3天。將接種有白假絲酵母和枝孢菌種的SDA平皿在20-25℃下培養(yǎng)5-7天。培養(yǎng)之后，將菌落計(jì)數(shù)。在一式三份平皿之間計(jì)數(shù)的平均菌落與稀釋系數(shù)相乘，得到單位系統(tǒng)中生物體的數(shù)量。樣品測(cè)定步驟為了測(cè)定這些樣品，在無(wú)菌條件下將保護(hù)性釋放襯墊從貯器腔除去。將每個(gè)水凝膠制品用6升微生物懸液(約6.0×105CFU/腔)接種。接種之后即刻替換釋放襯墊，并將接種過(guò)的腔返回到最初包裝，用熱封器將其密封。含有接種過(guò)的腔的再密封包裝在20-25℃下培養(yǎng)。在0小時(shí)和接種之后2、7、14、21和28天分析三個(gè)復(fù)制的接種腔。對(duì)測(cè)定的6個(gè)微生物每個(gè)重復(fù)該步驟。為了評(píng)價(jià)這些樣品，分析每個(gè)水凝膠首先將水凝膠從包裝和腔中除去，將其放入含5.4mL磷酸鹽緩沖液和0.1％多乙氧基醚的螺旋蓋覆蓋的管中。將每只管渦旋2分鐘。使用傾注平皿法，針對(duì)所有細(xì)菌使用卵磷脂和多乙氧基醚將浸出物的連續(xù)稀釋液平板接種在TSA上，針對(duì)酵母和霉菌接種在SDA上。然后將這些板培養(yǎng)并以上面討論的方式計(jì)數(shù)。
測(cè)定結(jié)果列在表1-3中，它說(shuō)明含有0.01％、0.02％和0.03％氯化十六烷基吡啶鎓的陰極水凝膠制品滿足美國(guó)藥典23微生物測(cè)定<51>“抗菌防腐效果”中所述的抗菌防腐效果的要求1)在14天之后活菌濃度降低最小3個(gè)對(duì)數(shù)級(jí)，并且之后不增加，和2)在整個(gè)28天研究中活酵母和霉菌的濃度保持在最初濃度或之下。
在所有三個(gè)濃度的氯化十六烷基吡啶鎓中，在研究的第2天，所有攻擊細(xì)菌和酵母的活微生物計(jì)數(shù)都降至低于測(cè)定的最低可檢測(cè)水平(為10CFU/腔)。在濃度為0.03％CPC時(shí)，在研究的第2天活霉菌計(jì)數(shù)也降至低于10CFU/腔。在濃度為0.02％CPC時(shí)，在研究的第2天黑曲霉降至低于其0.1％；并且枝孢菌種降至低于10CFU/腔。在濃度為0.01％CPC時(shí)，在研究的第14天黑曲霉降至低于10CFU/腔；并且枝孢菌種降至低于其0.1％。
試驗(yàn)結(jié)果的進(jìn)一步分析顯示，含0.01％、0.02％和0.03％氯化十六烷基吡啶鎓的陰極水凝膠制品也滿足英國(guó)藥典中所述用于局部制品的抗菌防腐要求1)在48小時(shí)時(shí)活菌計(jì)數(shù)降低最小3個(gè)對(duì)數(shù)級(jí)，并且在第7天或之后沒(méi)有發(fā)現(xiàn)測(cè)定細(xì)菌，和2)在14天時(shí)活真菌計(jì)數(shù)降低最小2個(gè)對(duì)數(shù)級(jí)，并且在第28天測(cè)定真菌沒(méi)有增加。
此外，含0.01％、0.02％和0.03％氯化十六烷基吡啶鎓的陰極水凝膠制品也滿足歐洲藥典標(biāo)準(zhǔn)A中所述用于局部制品的抗菌防腐要求1)在第2天和第7天活菌計(jì)數(shù)分別降低至少2個(gè)和3個(gè)對(duì)數(shù)級(jí)，并且之后細(xì)菌沒(méi)有增加，2)在14天時(shí)活真菌計(jì)數(shù)降低最小2個(gè)對(duì)數(shù)級(jí)，并且在第28天測(cè)定真菌沒(méi)有增加。
表1
配方USP純凈水(80.28％)、洗滌過(guò)的聚乙烯醇(19.00％)、氯化鈉，USP(0.10％)、檸檬酸三鈉(0.37％)、檸檬酸，USP(0.24％)、氯化十六烷基吡啶鎓(0.01％)b開(kāi)始樣品濃度測(cè)定不同時(shí)間點(diǎn)時(shí)生物體濃度的所有后面變化的基線值cCFU菌落形成單位d0小時(shí)接種后即刻的平板計(jì)數(shù)。由于抗菌作用可能立即開(kāi)始，因此該數(shù)不代表接種濃度。
e環(huán)境分離株在沒(méi)有抗菌作用下從陰極水凝膠中分離的fN/A不適用表2
配方USP純凈水(80.27％)、洗滌過(guò)的聚乙烯醇(19.00％)、氯化鈉，USP(0.10％)、檸檬酸三鈉(0.37％)、檸檬酸，USP(0.24％)、氯化十六烷基吡啶鎓(0.02％)b開(kāi)始樣品濃度測(cè)定不同時(shí)間點(diǎn)時(shí)生物體濃度的所有后面變化的基線值cCFU菌落形成單位d0小時(shí)接種后即刻的平板計(jì)數(shù)。由于抗菌作用可能立即開(kāi)始，因此該數(shù)不代表接種濃度。e環(huán)境分離株在沒(méi)有抗菌作用下從陰極水凝膠中分離的fN/A不適用表3
配方USP純凈水(80.26％)、洗滌過(guò)的聚乙烯醇(19.00％)、氯化鈉，USP(0.10％)、檸檬酸三鈉(0.37％)、檸檬酸，USP(0.24％)、氯化十六烷基吡啶鎓(0.03％)b開(kāi)始樣品濃度測(cè)定不同時(shí)間點(diǎn)時(shí)生物體濃度的所有后面變化的基線值cCFU菌落形成單位d0小時(shí)接種后即刻的平板計(jì)數(shù)。由于抗菌作用可能立即開(kāi)始，因此該數(shù)不代表接種濃度。
e環(huán)境分離株在沒(méi)有抗菌作用下從陰極水凝膠中分離的fN/A不適用所用微生物如下細(xì)菌 金黃色釀膿葡萄球菌ATCC 6538大腸桿菌ATCC 8739綠膿假單胞菌ATCC 9027酵母 白假絲酵母ATCC 10231霉菌 黑曲霉ATCC 16404環(huán)境分離株青霉菌種(環(huán)境分離株)枝孢菌種(環(huán)境分離株)曲霉種(環(huán)境分離株)隱球菌種(環(huán)境分離株)測(cè)定中所用制品如下制品4純凈水，USP(84.21％)、洗滌過(guò)的聚乙烯醇(15.00％)、檸檬酸，USP(0.24％)、檸檬酸三鈉二水合物(0.37％)、氯化鈉，USP(0.10％)、氯化十六烷基吡啶鎓(0.08％),pH4.5以與上面實(shí)施例1中所述的相似步驟制備該制品樣品。
在這些測(cè)定中使用了以下培養(yǎng)基·胰蛋白酶大豆瓊脂(TSA)與卵磷脂和聚多乙氧基醚，BBL編號(hào)4311764，或等價(jià)物·薩布羅氏葡糖瓊脂(SDA),BBL編號(hào)4311584，或等價(jià)物·胰蛋白酶大豆瓊脂(TSB),BBL編號(hào)4311768，或等價(jià)物·流體A(USP):0.1％細(xì)菌-肽胺，Difco編號(hào)0905-01，或等價(jià)物·流體D(USP):0.1％細(xì)菌-肽胺，Difco編號(hào)0905-01，或等價(jià)物·0.1％多乙氧基醚，Difco編號(hào)x257-07，或等價(jià)物標(biāo)準(zhǔn)攻擊接種物如美國(guó)、英國(guó)和歐洲藥典中所述制備微生物培養(yǎng)物。具體地說(shuō)，將細(xì)菌培養(yǎng)物在TSB中傳代培養(yǎng)，并在30-35℃下培養(yǎng)18-24小時(shí)。將酵母培養(yǎng)物(白假絲酵母和白色隱球菌)在TSB中傳代培養(yǎng)，并在20-25℃和搖動(dòng)下培養(yǎng)48小時(shí)(充氣獲得更高濃度的生物體)。培養(yǎng)之后，在10000rpm和4℃下將每種懸液離心洗滌10分鐘。用無(wú)菌蒸餾水將培養(yǎng)物洗滌兩次，并將顆粒狀物再懸浮于無(wú)菌水中。通過(guò)濁度計(jì)讀出530nm波長(zhǎng)下的吸光度值，從而確定制得的懸液濃度。調(diào)整懸液濃度，以獲得約108菌落形成單位(CFU)/ml，之后立即使用。
如美國(guó)藥典中所述使真菌(霉菌)孢子生長(zhǎng)。具體地說(shuō)，將黑曲霉、枝孢菌種、曲霉種和青霉菌種的培養(yǎng)物在SDA平皿表面上在20-25℃下生長(zhǎng)1周，或者直到獲得濃孢子形成。培養(yǎng)之后，在含有0.05％多乙氧基醚的無(wú)菌鹽水TS中收獲每種真菌培養(yǎng)物。在SDA中通過(guò)傾注平皿法測(cè)定單位ml懸液中的CFU數(shù)。將孢子數(shù)調(diào)整至約108CFU/ml。
測(cè)定步驟為了接種這些樣品，對(duì)所有微生物進(jìn)行以下步驟。使用保護(hù)環(huán)境下的無(wú)菌技術(shù)，將30個(gè)水凝膠制品樣品放入45mm直徑培替氏培養(yǎng)皿中(一個(gè)培養(yǎng)皿一種凝膠)。從這些凝膠除去保護(hù)性釋放襯墊并將其無(wú)菌貯藏在培替氏培養(yǎng)皿中。每個(gè)腔用3個(gè)3μL等分試樣微生物懸液(約106CFU/腔)接種。使用傾注平皿法測(cè)定接種過(guò)程開(kāi)始、中間和結(jié)束時(shí)的接種濃度。接種之后立即將含有接種腔的培替氏培養(yǎng)皿放入它們最初的箔襯袋中，從而防止樣品受光照和失水。輕輕壓箔帶兩邊除去箔袋內(nèi)多余的空氣，同時(shí)確保袋不接觸水凝膠表面上的接種物。使用熱封器將袋密封。24小時(shí)后，將每個(gè)箔袋割開(kāi)，替換每個(gè)樣品的接種表面上的釋放襯墊(以模擬產(chǎn)品的貯藏條件)，然后用熱封器將袋再次密封。含有接種腔的再密封袋在20-25℃下貯藏28天。在接種后的第2、7、14、21和28天每種生物體回收5個(gè)接種腔。
為了分析這些腔，將適當(dāng)帶有釋放襯墊的5個(gè)接種腔每個(gè)從其袋中移出，將它們放入5個(gè)含有20mL流體D(USP)的螺旋蓋覆蓋的管中。將裝有樣品和釋放襯墊的管放在水平震動(dòng)器上，其內(nèi)容物在約200RPM下攪拌30分鐘。將這些管從震動(dòng)器移下并在高速下渦旋1分鐘。對(duì)每只管制備連續(xù)10倍的稀釋液，使用傾注平皿法將等分試樣用20-30mL營(yíng)養(yǎng)培養(yǎng)基培養(yǎng)細(xì)菌用TSA與卵磷脂和聚山梨酯80，真菌用SDA。將細(xì)菌培養(yǎng)物在30-35℃下培養(yǎng)48小時(shí)，將真菌培養(yǎng)物在20-25℃下培養(yǎng)3-5天。
結(jié)果匯于表4中。從表4可以得出，接觸2天后(降低超過(guò)4個(gè)對(duì)數(shù)級(jí))，接種樣品表面上的金黃色釀膿葡萄球菌、大腸桿菌和綠膿假單胞菌的活菌數(shù)以及白假絲酵母和白色隱球菌(環(huán)境分離株)的活酵母數(shù)降至低于10CFU/腔(它為測(cè)定方法的最大靈敏度)。接種樣品上的黑曲霉和環(huán)境分離株(枝孢菌種、青霉種和曲霉種)的活霉菌數(shù)到第2天降至大于3個(gè)對(duì)數(shù)級(jí)，并且到第28天沒(méi)有增加。這些測(cè)定結(jié)果說(shuō)明，含有0.08％氯化十六烷基吡啶鎓的陰極水凝膠制品滿足上面討論的美國(guó)、英國(guó)和歐洲藥典中的抗菌防腐效果要求。對(duì)比實(shí)施例為了對(duì)比，表5和6提供了沒(méi)有氯化十六烷基吡啶鎓的水凝膠樣品在12個(gè)月內(nèi)的測(cè)定結(jié)果(制品如下面每個(gè)表所述)，在這些表中所示的這些制品中觀察到真菌生長(zhǎng)。
表4
配方USP純凈水(84.21％)、洗滌過(guò)的聚乙烯醇(15.00％)、檸檬酸，USP(0.24％)、檸檬酸三鈉(0.37％)、氯化鈉，USP(0.10％)、氯化十六烷基吡啶鎓(0.08％)b生物體濃度菌落形成單位(CFU)/系統(tǒng)c環(huán)境分離株d測(cè)定方法的最大靈敏度表5
配方USP純凈水(87.29％)、洗滌過(guò)的聚乙烯醇(12.00％)、檸檬酸，USP(0.24％)、檸檬酸三鈉(0.37％)、氯化鈉，USP(0.10％)PH4.0b真菌濃度菌落形成單位(CFU)/系統(tǒng)c測(cè)定方法的最大靈敏度d從用黑曲霉ATCC 16404接種的4個(gè)單位之一檢測(cè)出104CFU水平下的青霉種e從4個(gè)單位中兩個(gè)檢測(cè)出105CFU水平下的青霉種，并從用黑曲霉ATCC16404接種的另外兩個(gè)單位檢測(cè)出104CFU水平下的曲霉種(從再次測(cè)定的樣品中未檢測(cè)出污染物)f從用白假絲酵母ATCC 10231接種的4個(gè)單位之一檢測(cè)出106CFU水平下的曲霉種(與上面的曲霉種相同)g從用白假絲酵母ATCC 10231接種的4個(gè)單位中三個(gè)檢測(cè)出104CFU水平下的青霉種和一102CFU水平下的曲霉種(與上面的曲霉種相同)以及103CFU水平下的粉紅色酵母從用黑曲霉ATCC 16404接種的3個(gè)單位中兩個(gè)檢測(cè)出104和105CFU水平下的青霉種h從用黑曲霉ATCC 16404接種的3個(gè)單位之一檢測(cè)出105CFU水平下的青霉種表6
配方USP純凈水(87.29％)、洗滌過(guò)的聚乙烯醇(12.00％)、檸檬酸，USP(0.24％)、檸檬酸三鈉(0.37％)、氯化鈉，USP(0.10％)PH4.0b酵母和枝孢菌種是從加工環(huán)境中分離的。青霉種是在前面試驗(yàn)中用黑曲霉ATCC 16404接種的凝膠中分離的真菌濃度菌落形成單位(CFU)/系統(tǒng)；n=3，除第6個(gè)月時(shí)間點(diǎn)(n=6)c從用技孢菌種接種的系統(tǒng)之一檢測(cè)出103CFU水平下的藍(lán)色霉菌(看上去象青霉種)d測(cè)定方法的最大靈敏度e在用分子孢子菌種接種的水凝膠單位的表面上觀察到真菌菌落(與枝孢菌種相同)fTBD待做表7
將84.2g純凈水，USP、0.24g檸檬酸、0.37g檸檬酸三鈉二水合物、0.10g氯化鈉和15.0g洗滌過(guò)的聚(乙烯醇)加入250mL夾套玻璃燒瓶中制備水凝膠制品。將配備有氮?dú)馊胫小⒎勰┘尤肼┒?、熱電偶溫度?jì)和帶Delrin槳的不銹鋼攪拌軸的橡膠塞子插入燒瓶口。將混合物攪拌(箭頭850，速度設(shè)置=1-2)，同時(shí)加熱到90-95℃，在該溫度下保持70分鐘。在50℃下將聚(乙烯醇)的檸檬酸緩沖液冷卻，將0.075g氯化十六烷基吡啶鎓加入燒杯中。將混合物攪拌15分鐘，并將該氯化十六烷基吡啶鎓完全溶解。將該聚合物溶液轉(zhuǎn)移到預(yù)先用鋁塊加熱器加熱到55℃的60mL聚丙烯注射器，并用多核心焊接粘貼分散器將其分散到PETG材料的熱成型下面腔(含有由29wt％聚異丁烯、2.5wt％碳和68wt％氯化銀組成并具有約0.35mg/cm2的面密度的復(fù)合陰極)中。用硅化聚對(duì)苯二甲酸乙二酯釋放襯墊覆蓋該填充的陰極水凝膠成型樣品，并將這些填充的系統(tǒng)在-20℃下貯藏18小時(shí)，在臺(tái)上將其加熱到室溫。將這些交聯(lián)的水凝膠成型樣品、聚合物腔和聚對(duì)苯二甲酸乙二酯釋放襯墊稱(chēng)重，并分別包裝在密封的Surlyn襯箔袋中。
在4℃、25℃和40℃下貯藏1、4、8、12、24和48周之后將這些陰極水凝膠成型樣品從箔袋中移出。這些陰極水凝膠成型樣品用由60％水/40％乙腈組成的移動(dòng)相萃取，通過(guò)HPLC分析測(cè)定氯化十六烷基吡啶鎓(CPC)含量。測(cè)定結(jié)果列于下表8中。
表8
為了更充分地理解上述結(jié)果，應(yīng)說(shuō)明的是，陰極水凝膠的重量為0.64g。因此，氯化十六烷基吡啶鎓(以水凝膠中0.075wt％CPC計(jì))的含量為0.48gCPC/水凝膠(相當(dāng)于0.75mgCPC/g水凝膠)。在4℃、25℃和40℃下48周之后，CPC在陰極水凝膠中的濃度分別降至0.055wt％、0.053wt％和0.043wt％。在4℃、25℃和40℃下48周之后，CPC在陰極水凝膠成型樣品中的濃度分別為0.55、0.53和0.43mg CPC/g水凝膠。在4℃、25℃和40℃下48周之后，CPC損失到復(fù)合陰極的量分別為0.20、0.22和0.32mgCPC/g水凝膠。AgCl/PIB復(fù)合陰極的面積為2.33cm2。在4℃、25℃和40℃下48周之后，以與1.0cm2AgCl/PIB復(fù)合物接觸計(jì)的CPC的損失量經(jīng)計(jì)算分別為0.086、0.094和0.137mg CPC/g水凝膠/cm2復(fù)合物。
接下來(lái)的萃取試驗(yàn)說(shuō)明，氯化十六烷基吡啶鎓最初損失到復(fù)合陰極中。如上所述，對(duì)這種情況的一種潛在解決方法是在電極和貯器內(nèi)含物之間提供陰離子交換膜如SYBRON或RAIPORE陰離子交換膜，以便十六烷基吡啶鎓陽(yáng)離子不透過(guò)這種膜，因此不與陰極電極接觸。吸收數(shù)據(jù)為了說(shuō)明加其它聚合物對(duì)氯化十六烷基吡啶鎓和芐基氯的吸收，制備了兩組溶液。一組樣品溶液由0.01％氯化鈉、0.24％檸檬酸、0.37％檸檬酸鈉、0.03％苯甲酸(BA)和76％水組成。這樣獲得397μg BA/ml的濃度，該濃度是BA試驗(yàn)方法中的測(cè)定范圍的上端，但是為水凝膠制品中常用的1/10。
另一組溶液含有以58.1μg/ml的濃度溶于水中的CPC，該濃度為接近CPC測(cè)定范圍的中間。
測(cè)定以下聚合物EXX-216填充有TiO2的聚丙烯(從Exxon Chemical Co.獲得)EXX-210聚丙烯(厚0.1mm)ACLAR 由0.13mm聚氯乙烯(PVC)/0.05m聚乙烯/0.15mmACLAR組成的Techniplex獲得的層壓物(氟鹵烴膜)為了這些測(cè)定，將150cm2測(cè)定物切割成小片并浸泡在50m1測(cè)定液中。將每種材料制備的一個(gè)樣品在100ml萃取玻璃瓶中于25℃下貯藏，另一樣品在40℃下貯藏。由于三層測(cè)定材料的PVC和ACLAR面被期望呈現(xiàn)不同性能，因此用兩片ACLAR層壓到一片電導(dǎo)膠帶上制備第二組樣品，以便僅ACLAR面暴露于測(cè)定液中。
由于電導(dǎo)膠帶還可以吸收抗菌劑，因此透過(guò)將膠帶夾在玻璃載片之間制備對(duì)照。另一對(duì)照為單一玻璃載片。相對(duì)測(cè)定液的體積，所有樣品暴露相同比例的測(cè)定表面積。使用電導(dǎo)膠帶的所有樣品在每ml溶液中暴露的膠帶面積幾乎相同。
將這些制備的樣品瓶稱(chēng)重并在25℃和40℃下貯藏8周。在t=第1天、第1周、2周、4周、8周時(shí)，將樣品平衡到室溫并稱(chēng)重。在前面貯藏階段失去0.1g以上的所有樣品在抽樣之前加入水使其回到適當(dāng)重量。樣品保持少量，以使在剩余時(shí)間的影響最小化。每次在使樣品回到這些室中之前記錄新的重量。在研究結(jié)束時(shí)，將樣品片從溶液中移出，用肉眼觀察。
測(cè)定結(jié)果于表9中。在該表中，“ACLAR(澄清)”意思是ACLAR樣品片完全浸沒(méi)于溶液中。“ACLAR(層壓)”意思是ACLAR與電導(dǎo)膠帶層壓，以便僅暴露ACLAR面。對(duì)玻璃載片樣品使用相同命名法。此外，應(yīng)說(shuō)明的是，由于在4周后在任意溫度下檢測(cè)不出任意樣品的濃度變化，因此在4周后停止這些苯甲酸測(cè)定。
表9CPC溶液58.08μg/ml# 材料 溫度 T=0 1天 1周 2周 4周 8周1 對(duì)照℃4 58.0856.8756.1354.3355.5855.682 對(duì)照25℃ 2558.0856.9457.2555.2956.2055.293 對(duì)照40℃ 4058.0856.9457.3256.5056.8057.404 EXX-210(澄清)25℃ 2558.0854.0056.6154.8056.2854.2800 EXX-210(澄清)40℃ 4058.0853.1751.8054.6853.1454.926 EXX-216(白色)25℃ 2558.0854.3256.8254.5356.2856.917 EXX-216(白色)40℃ 4058.0855.1056.0856.2655.4352.648 ACLAR(澄清)25℃ 2558.0863.6255.6556.7767.1756.509 ACLAR(澄清)40℃ 4058.0854.2257.9054.8356.2553.8910 ACLAR(層壓)25℃ 2558.0857.4057.1757.0256.6055.8611 ACLAR(層壓)40℃ 4058.0857.1757.6858.5352.7950.9912 玻璃滑片40℃ 4058.0852.3649.9649.6751.5748.6113 玻璃滑片(層壓)40℃4058.0852.6452.5150.7549.3248.88苯甲酸溶液397.25μg/ml# 材料 溫度 T=0 1天 1周 2周 4周1 對(duì)照℃4 397.25 396.96 399.35 397.62 399.012 對(duì)照25℃ 25397.25 397.26 398.32 398.65 401.433 對(duì)照40℃ 40397.25 396.37 398.17 398.95 400.144 EXX-210(澄清)25℃ 25397.25 396.22 397.15 394.97 395.295 EXX-210(澄清)40℃ 40397.25 397.26 394.50 395.56 397.556 EXX-216(白色)25℃ 25397.25 395.48 396.12 396.59 396.587 EXX-216(白色)40℃ 40397.25 396.22 396.26 397.33 396.918 ACLAR(澄清)25℃ 25397.25 397.70 398.32 397.92 397.719 ACLAR(澄清)40℃ 40397.25 398.30 397.59 397.77 400.7910 ACLAR(層壓)25℃ 25397.25 398.30 397.00 398.65 396.7411 ACLAR(層壓)40℃ 40397.25 397.55 396.70 397.92 396.4212 玻璃滑片4040397.25 400.97 398.91 399.83 399.1713 玻璃滑片(層壓)40℃40397.25 400.52 397.73 398.65 398.85
從測(cè)定結(jié)果和肉眼觀察注意到，與對(duì)照相比所有CPC測(cè)定材料顯示CPC有一定損失。最大損失是含有玻璃載片的對(duì)照樣品。對(duì)有或沒(méi)有電導(dǎo)膠帶的玻璃而言，結(jié)果相似。
使用含有氯化十六烷基吡啶鎓(CPC)的陰極溶液獲得填充滑石粉的聚丙烯、PETG和硅化PET釋放襯墊的其它吸收數(shù)據(jù)。
溶液和樣品描述如下制備陰極溶液-1.0mg/ml CPC向1000mL的容積燒瓶中加入1.379g檸檬酸、6.321g檸檬酸三鈉二水合物、1.149g氯化鈉和1.0g氯化十六烷基吡啶鎓。然后用微孔水將燒杯填充至標(biāo)記，攪拌約15分鐘，直到所有鹽完全溶解。制備陰極溶液-1.0mg/ml CPC經(jīng)50mL移液管向500mL的容積燒瓶中加入50mL 1.0mg/ml的CPC溶液。然后用微孔水將燒杯填充至標(biāo)記，攪拌內(nèi)容物直到均勻。制備CPC/填充有滑石粉的聚丙烯樣品將填充有滑石粉的聚丙烯薄片原料(可以名稱(chēng)Proprint獲得)模切成2cm2片。向每個(gè)玻璃小瓶中放入24片。24片的重量約為1.0g。經(jīng)重復(fù)移液管向每個(gè)小瓶中稱(chēng)取2mL適宜溶液。每種溶液制備18個(gè)樣品。記錄t=0時(shí)的所有小瓶的重量。將這些樣品貯藏在25度下的環(huán)境室中。制備CPC/PETG樣品向每個(gè)125mL的培養(yǎng)基玻璃瓶中加入約9.5g藍(lán)色三層下面腔。這些腔被切割成小片，從而使它們能填充通過(guò)瓶頸。然后向每個(gè)瓶中稱(chēng)取16.6mL適宜CPC溶液。每種溶液濃度制備3個(gè)樣品。在t=0時(shí)記錄放在每個(gè)樣品中的PETG的重量。然后將這些樣品放在室溫下的震動(dòng)器上。制備CPC/PET樣品向每個(gè)125mL的培養(yǎng)基玻璃瓶中加入約8.2g硅化PET釋放襯墊。將這些釋放襯墊切割成較小片，以確保它們能通過(guò)瓶頸。然后向每個(gè)瓶中稱(chēng)取16.6mL適宜CPC溶液。每種溶液濃度制備3個(gè)樣品。在t=0時(shí)記錄放在每個(gè)樣品中的PET的重量。然后將這些樣品放在室溫下的震動(dòng)器上。制備對(duì)照溶液使用這些相容性研究中制備的最初CPC溶液作為對(duì)照溶液。將它們貯藏在室溫下的玻璃容積燒瓶中。
在24小時(shí)、1、2、4、8和16周之后，將這些CPC對(duì)照溶液和測(cè)定樣品從環(huán)境室和震動(dòng)器中移出。將這些Proprint樣品稱(chēng)重并確定是否發(fā)生任意蒸發(fā)失水。如果這種情況發(fā)生，那么向該小瓶中加入水，使重量與前面時(shí)間時(shí)的相等。將這些PET和PETG樣品再次密封，并在分析之后回到震動(dòng)器，同時(shí)在每次之后扔掉這些Proprint樣品。對(duì)測(cè)定溶液抽樣并通過(guò)HPLC分析來(lái)分析CPC含量。
這些結(jié)果列于表10和11中，并代表每g底物實(shí)際吸收的CPC的量。這些值是通過(guò)計(jì)算mg CPC損失/mL溶液來(lái)確定的。然后該值除以樣品中底物的總重量，從而獲得mg CPC損失/g底物。
表10吸收的CPC的mg/g Proprint
表11
*未檢測(cè)出產(chǎn)品**負(fù)值是由于CPC濃度高于t=0時(shí)的濃度。
在第1、4、8、12、32和56周，將這些水凝膠從下面腔移出，并用由60％水/40％乙腈組成的移動(dòng)相萃取，通過(guò)HPLC分析(AAM 1.443)測(cè)定氯化十六烷基吡啶鎓濃度。分別萃取下面腔中的組分，從而測(cè)定分散其中的氯化十六烷基吡啶鎓的量，結(jié)果列于下表12中。
表12
盡管根據(jù)一些優(yōu)選實(shí)施方式描述了本發(fā)明，但是顯而易見(jiàn)，本領(lǐng)域技術(shù)人員在不背離下面權(quán)利要求書(shū)定義的本發(fā)明范圍的情況下可以對(duì)其進(jìn)行改進(jìn)和改變。
權(quán)利要求
1．一種透皮電轉(zhuǎn)運(yùn)藥物釋放裝置，它包括陽(yáng)極、陰極以及與陽(yáng)極和陽(yáng)極電連接的電源，所述陰極包括陰極電極以及由聚合物組成的腔和與該腔接觸的含水介質(zhì)組成的陰極貯器，所述含水介質(zhì)包括ⅰ)藥物或其電解質(zhì)鹽或其混合物，以及ⅱ)足夠量抑制含水介質(zhì)中的微生物生長(zhǎng)的十六烷基吡啶鎓鹽，其中所述聚合物可與十六烷基吡啶鎓鹽相容。
2．如權(quán)利要求1的透皮電轉(zhuǎn)運(yùn)藥物釋放裝置，其中含水介質(zhì)的pH為約3-約7.5。
3．如權(quán)利要求2的透皮電轉(zhuǎn)運(yùn)藥物釋放裝置，其中含水介質(zhì)的pH為約3.5-約6.5。
4．如權(quán)利要求1的透皮電轉(zhuǎn)運(yùn)藥物釋放裝置，其中含水介質(zhì)包括緩沖液。
5．如權(quán)利要求1的透皮電轉(zhuǎn)運(yùn)藥物釋放裝置，其中聚合物選自聚對(duì)苯二甲酸乙二酯、用環(huán)己二甲醇改性的聚對(duì)苯二甲酸乙二酯、聚丙烯及其混合物。
6．如權(quán)利要求1的透皮電轉(zhuǎn)運(yùn)藥物釋放裝置，其中陰極貯器含有電解質(zhì)鹽的含水介質(zhì)并且基本上沒(méi)有藥物。
7．如權(quán)利要求6的透皮電轉(zhuǎn)運(yùn)藥物釋放裝置，其中陽(yáng)極包括陽(yáng)極電極以及含有藥物的陽(yáng)極貯器。
8．如權(quán)利要求7的透皮電轉(zhuǎn)運(yùn)藥物釋放裝置，其中陽(yáng)極貯器含有當(dāng)電流流過(guò)電源時(shí)可以釋放的形式的芬太尼。
9．如權(quán)利要求1的透皮電轉(zhuǎn)運(yùn)藥物釋放裝置，其中十六烷基吡啶鎓鹽為鹵化鹽。
10．如權(quán)利要求9的透皮電轉(zhuǎn)運(yùn)藥物釋放裝置，其中十六烷基吡啶鎓鹽為氯化十六烷基吡啶鎓。
11．如權(quán)利要求1的透皮電轉(zhuǎn)運(yùn)藥物釋放裝置，其中含水介質(zhì)含有至少約0.005wt％的十六烷基吡啶鎓鹽。
12．如權(quán)利要求11的透皮電轉(zhuǎn)運(yùn)藥物釋放裝置，其中含水介質(zhì)含有約0.005wt％-約2wt％的十六烷基吡啶鎓鹽。
13．如權(quán)利要求12的透皮電轉(zhuǎn)運(yùn)藥物釋放裝置，其中含水介質(zhì)含有約0.01wt％-約1wt％的十六烷基吡啶鎓鹽。
14．如權(quán)利要求1的透皮電轉(zhuǎn)運(yùn)藥物釋放裝置，在陰極電極和陰極貯器之間包括陰離子交換膜。
15．一種通過(guò)電轉(zhuǎn)運(yùn)從由陽(yáng)極、陰極以及與陽(yáng)極和陰極電連接的電源組成的藥物釋放裝置向患者透皮釋放藥物的方法，所述陽(yáng)極包括陽(yáng)極電極和含有藥物的陽(yáng)極貯器，所述陰極包括陰極電極和由聚合物組成并含有含水介質(zhì)的陰極貯器，所述含水介質(zhì)包括ⅰ)電解質(zhì)鹽，以及ⅱ)量足夠抑制含水介質(zhì)中的微生物生長(zhǎng)的十六烷基吡啶鎓鹽，所述聚合物可與十六烷基吡啶鎓鹽相容，所述方法包括從電源提供電流，以便通過(guò)電轉(zhuǎn)運(yùn)將藥物從陽(yáng)極貯器透皮釋放給患者，并且使得通過(guò)電轉(zhuǎn)運(yùn)從陰極貯器不能將十六烷基吡啶鎓鹽透皮釋放到患者內(nèi)。
16．如權(quán)利要求15的方法，其中藥物為當(dāng)電流流過(guò)電源時(shí)可以釋放的形式的芬太尼。
17．如權(quán)利要求15的方法，其中含水介質(zhì)為含有至少約0.005wt％的十六烷基吡啶鎓鹽的水凝膠。
18．如權(quán)利要求17的方法，其中水凝膠含有約0.005wt％-約2wt％的十六烷基吡啶鎓鹽。
19．如權(quán)利要求18的方法，其中水凝膠合有約0.01wt％-約1wt％的十六烷基吡啶鎓鹽。
20．如權(quán)利要求15的方法，其中十六烷基吡啶鎓鹽為氯化十六烷基吡啶鎓。
21．如權(quán)利要求15的方法，當(dāng)電流從電源流過(guò)時(shí)基本上不從陰極貯器釋放藥物。
22．如權(quán)利要求15的方法，其中藥物包括芬太尼。
23．一種透皮電轉(zhuǎn)運(yùn)藥物釋放裝置的制備方法，包括制備由以下組成的含水介質(zhì)ⅰ)藥物或其電解質(zhì)鹽或其混合物，以及ⅱ)足夠量抑制含水介質(zhì)中的微生物生長(zhǎng)的十六烷基吡啶鎓鹽；將含水介質(zhì)放入由陽(yáng)極、陰極以及與陽(yáng)極和陰極電連接的電源組成的裝置的陰極貯器中，所述陰極包括陰極電極和由聚合物組成的腔組成的陰極貯器，由此含水介質(zhì)與陰極貯器的腔接觸，其中所述聚合物經(jīng)選擇，以便它能與十六烷基吡啶鎓鹽相容。
24．如權(quán)利要求23的方法，其中聚合物選自聚對(duì)苯二甲酸乙二酯、用環(huán)己二甲醇改性的聚對(duì)苯二甲酸乙二酯、聚丙烯及其混合物。
25．如權(quán)利要求23的方法，其中含水介質(zhì)基本上沒(méi)有藥物。
26．如權(quán)利要求23的方法，其中十六烷基吡啶鎓鹽為鹵化鹽。
全文摘要
一種透皮電轉(zhuǎn)運(yùn)藥物釋放裝置(10),有陽(yáng)極、陰極以及與陽(yáng)極和陽(yáng)極電連接的電源。所述陰極包括陰極電極(24)以及由聚合物組成的腔和與該腔接觸的含水介質(zhì)組成的陰極貯器(28)。所述含水介質(zhì)包括:ⅰ)藥物或電解質(zhì)鹽或其混合物,以及ⅱ)量足夠抑制含水介質(zhì)中的微生物生長(zhǎng)的十六烷基吡啶鎓鹽。所述聚合物可與十六烷基吡啶鎓鹽相容。本發(fā)明還提供了一種方法,當(dāng)電流流過(guò)電源時(shí),藥物通過(guò)電轉(zhuǎn)運(yùn)從陽(yáng)極貯器透皮釋放到患者,所述十六烷基吡啶鎓鹽不通過(guò)電轉(zhuǎn)運(yùn)從陰極貯器透皮釋放到患者。
文檔編號(hào)A61N1/30GK1324259SQ99812734
公開(kāi)日2001年11月28日 申請(qǐng)日期1999年10月29日 優(yōu)先權(quán)日1998年11月2日
發(fā)明者I·W·秦, T·O·默多克, M·J·N·科米爾 申請(qǐng)人:阿爾薩公司