專利名稱：生產(chǎn)固態(tài)劑型的方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及一種生產(chǎn)固態(tài)劑型的方法，該方法包括制備由至少1種聚合物粘合劑、至少1種活性成分以及適當(dāng)?shù)脑?，傳統(tǒng)添加劑組成的塑性混合物，以及采用模具將該塑性混合物成形為固態(tài)劑型。
一種通過含活性成分的熔體的擠出以及隨后的壓延以生產(chǎn)固態(tài)劑型的方法公開在，例如DE-A-1766546和US-A-4,880,585中。該方法基于將活性成分鑲嵌在載體，例如脂肪類物質(zhì)或水溶性、熱塑性聚合物的熔體中這一原理。由活性成分、聚合物以及適當(dāng)?shù)脑?，其他助劑組成的混合物，在例如擠塑機(jī)中熔融而形成熔體，然后該熔體在隨后的成形壓延機(jī)中成形為片劑，片劑冷卻而變硬。
固態(tài)劑型一般不僅包含載體物質(zhì)，而且包含1種或多種助劑。另一方面，這些助劑對(duì)于控制活性成分的釋放，防止活性成分因光照和/或氧化而分解，掩蓋活性成分的不愉快味道，使劑型著色以易于辨認(rèn)等，常常是不可缺少的。另一方面，助劑對(duì)于保證生產(chǎn)期間、隨后的加工步驟等期間劑型的滿意工業(yè)加工性能，通常也是必要的。
所要求的助劑通常被結(jié)合到片劑組合物，即，最終劑型中時(shí)，它們是均勻地分散在劑型的整個(gè)體積內(nèi)的。然而，大多數(shù)使用的助劑只有在劑型的表面才發(fā)揮作用。這就是說，僅有位于最外表面層及其以下幾微米的那部分助劑對(duì)所要求的效應(yīng)做出貢獻(xiàn)。因此，為了在表面具有充足的濃度，就需要在片劑組合物中結(jié)合進(jìn)較高濃度的這些助劑。片劑體積內(nèi)大多數(shù)助劑依然未起作用，這使得片劑的生產(chǎn)成本不必要地增加。助劑與活性成分或者與構(gòu)成基質(zhì)的物質(zhì)之間還可能發(fā)生不希望的相互作用。另外，片劑組合物的配方自由度(選擇余地)也將由于只能使用彼此相容的活性成分和助劑而受到限制。
另一方面，在制造的最后一步中在片劑上涂布一個(gè)薄層，例如水溶性聚合物的技術(shù)是已知的。被膜(包衣)片劑就是這樣生產(chǎn)的。倘若需要在通過熔體壓延生產(chǎn)的片劑外表面加上涂層，則必須在片劑冷卻后的單獨(dú)步驟中施加該涂層。按傳統(tǒng)方式，這是通過噴涂到轉(zhuǎn)鼓中，通過浸涂或者在流化床之類的設(shè)備中實(shí)施的。為施加涂層的傳統(tǒng)方法都需要比較大的能量輸入，因?yàn)閲娡咳芤褐惺褂玫娜軇?，在噴涂到片劑上去以后必須迅速地再移出。另外，涂布過程通常耗時(shí)達(dá)數(shù)小時(shí)，因?yàn)閲娡克俾薀o法設(shè)定得如所要求的那樣高。
WO96/19963描述了一種通過熔體壓延生產(chǎn)包衣片劑的方法，其中含活性成分的熔體被引入到2個(gè)片狀涂層材料之間并一起進(jìn)入壓延模塑輥。然而，該方法僅適合容易制成片材形式的助劑。
DE-A-4446467描述了一種通過熔體壓延生產(chǎn)透鏡狀片劑的方法。該公開物指出，可使用備有脫模劑的模塑輥。適宜脫模劑的例子是有機(jī)硅樹脂漆。這意味著，模塑輥僅以脫模劑作為襯里涂布一次，而該脫模劑本身則不從模塑輥向(待)壓片混合物轉(zhuǎn)移。
本發(fā)明的目的是提供通過熔體擠出生產(chǎn)固態(tài)劑型的方法，其中固態(tài)劑型的表面性質(zhì)可通過簡(jiǎn)單、省錢、省料的方式加以改善。
我們發(fā)現(xiàn)，這一目的可通過在成形期間將一種改變表面性質(zhì)的精細(xì)分散形式的試劑施涂到塑性混合物表面來實(shí)現(xiàn)。由固態(tài)劑型的成形過程所創(chuàng)造的塑性混合物外表面，這樣一來便帶上一種改變表面性質(zhì)的試劑。
因此，本發(fā)明涉及一種生產(chǎn)固態(tài)劑型的方法，該方法包括制備由至少1種聚合物粘合劑、至少1種活性成分以及適當(dāng)?shù)脑挘瑐鹘y(tǒng)添加劑組成的塑性混合物，以及采用模具將該塑性混合物成形為固態(tài)劑型，其中一種改變表面性質(zhì)的試劑在成形期間以精細(xì)分散的形式被施涂到塑性混合物表面上。本發(fā)明方法優(yōu)選按連續(xù)方式實(shí)施。對(duì)本發(fā)明方法來說重要的是，要保證改變表面性質(zhì)的試劑的連續(xù)供應(yīng)。重要的還在于，改變表面性質(zhì)的試劑在塑性混合物尚未完全固化的時(shí)刻就施涂上去。
術(shù)語“成形”可涵蓋預(yù)成形和最終成形等步驟?！邦A(yù)成形”是指任何在進(jìn)行期間塑性混合物的表面面積對(duì)體積的比值基本上近似于最終劑型的比值的加工程序。預(yù)成形的塑性混合物在最終成形期間優(yōu)選受到忽略不計(jì)的剪切力，這樣，表面的要素將不會(huì)混入到內(nèi)部。
預(yù)成形例如可看作是塑性混合物擠出形成帶材或片材。因此，以下的操作方式也可認(rèn)為屬于本發(fā)明范圍之內(nèi)，即將改變表面性質(zhì)的試劑施加到預(yù)成形塑性混合物的表面，例如帶材或片材表面，然后它們?cè)龠M(jìn)行最終成形。
本發(fā)明方法能夠節(jié)省相當(dāng)多的助劑卻仍無損于其效力，因?yàn)榘幢景l(fā)明制取的劑型所包含的助劑，絕大部分或者完全呆在它們的表面，與此同時(shí)，沿著劑型的體積分布的助劑濃度便可大大減少，或者用于壓片的組合物可保持不含助劑。
改變表面性質(zhì)的試劑是以精細(xì)分散的形式施涂的。這就是說，該試劑是處于粉末狀態(tài)或液體形式的，而不是緊密形式，例如片材。改變表面性質(zhì)的試劑可以粉末、溶液、懸浮體、乳液或分散體的形式進(jìn)行施涂。當(dāng)需要液態(tài)載體來生產(chǎn)溶液、懸浮體、乳液或分散體時(shí)，可選擇它們?yōu)閾]發(fā)性的或者不揮發(fā)的。
改變表面性質(zhì)的試劑，就本發(fā)明目的而言是指所有適合藥用的助劑，只要它能改變完全或部分地由表面效應(yīng)所致劑型的物理和/或化學(xué)性質(zhì)，例如顏色、傾倒性、分離特性、表面滑動(dòng)、篩分性、透汽和/或透氣性、透明度、親脂性/親水性、氧化還原電勢(shì)、表面張力等。該術(shù)語涵蓋通常被加入到片劑組合物中的助劑以及由于本發(fā)明而首次使用的助劑。
依用以改變表面性質(zhì)的試劑本性而定，該試劑可以鑲嵌在或者部分地溶解在塑性混合物表面中。在每種情況下，其目的都是令改變表面性質(zhì)的試劑永久性地附著到形成的劑型上。
在本發(fā)明優(yōu)選實(shí)施方案中，改變表面性質(zhì)的試劑是表面活性劑，優(yōu)選其HLB(親水/親油平衡值)大于10。表面活性劑能增加劑型的可濕性，從而改善溶解性。另外，表面活性劑還可改善劑型的脫模特性?？膳e出的合適表面活性劑是聚羥基乙烯脫水山梨醇的脂肪酸單酯，例如聚乙二醇20脫水山梨醇的單月桂酸酯(HLB 16.7)、聚乙二醇20脫水山梨醇的單硬脂酸酯(HLB 14.9)、聚乙二醇20脫水山梨醇單油酸酯(HLB 15.0)、聚羥基乙烯脂肪醇醚或脂肪酸酯，例如聚羥基乙烯鯨蠟基十八烷基醚(CemophorO，HLB 16.1)、聚羥基乙烯23月桂基醚(HLB 16.9)、聚羥基乙烯8硬脂酸酯(HLB 11.1)、聚羥基乙烯40硬脂酸酯(HLB 16.8)、聚羥基乙烯100硬脂酸酯(HLB 18.8)、環(huán)氧乙烷環(huán)氧丙烷嵌段共聚物(Pluronic)、乙氧基化甘油三酯，例如聚乙氧基化蓖麻油40(CremophorEL；HLB 12～14)。聚乙氧基化氫化蓖麻油40(CremophorRH；HLB 14～16)。
在本發(fā)明另一種優(yōu)選的實(shí)施方案中，改變表面性質(zhì)的試劑是親脂化合物，優(yōu)選地選自甘油酯、蠟、脂肪酸、脂肪醇、烷屬烴、硅氧烷和磷脂。用于本發(fā)明目的的親脂化合物的使用使得劑型的表面變?yōu)橛H脂的。這樣一來，例如就可以延緩活性成分的釋放并因此延緩藥物產(chǎn)品開始作用的時(shí)間。另外，還可降低劑型作為散料貯存期間的粘連。水或水蒸汽或者空氣中其他成分向劑型內(nèi)部的滲透也可減少或受到抑制，這將有利于劑型的貯存穩(wěn)定性。適合本發(fā)明目的的親脂化合物例子，尤其是烴類，例如液體或固體石蠟、凡士林；脂肪醇，例如鯨蠟醇、十八烷醇、鯨蠟-十八烷混合醇(LanetteO)、2-辛基十二烷醇(EutanolG)；脂肪酸，例如硬脂酸；脂肪酸鹽，例如硬脂酸鎂、硬脂酸鈣；甘油酯，例如花生油、橄欖油、麻油、氫化花生油、氫化棉籽油、氫化蓖麻油、半合成及合成甘油酯；蠟，例如蜂蠟、棕櫚蠟、棕櫚酸鯨蠟酯、羊毛蠟(Lanolin)、肉豆寇酸異丙酯、硬脂酸異丙酯、CetiolV、油酸乙酯；磷脂，例如蛋卵磷脂和大豆卵磷脂。
在本發(fā)明另一種優(yōu)選實(shí)施方案中，改變表面性質(zhì)的試劑是抗氧化劑，優(yōu)選地選自抗壞血酸、棕櫚酸抗壞血酸酯、丁基化羥基甲苯、丁基化羥基茴香醚、沒食子酸丙酯和生育酚類。蠟狀抗氧化劑，特別是熔點(diǎn)低于100℃的，是優(yōu)選的?？寡趸瘎┑氖褂每煞乐官A存期間劑型的氧化敏感成分因大氣氧的進(jìn)入被氧化。
在本發(fā)明另一種優(yōu)選實(shí)施方案中，改變表面性質(zhì)的試劑是著色劑，例如可溶性染料或無機(jī)或有機(jī)顏料?？膳e出的合適著色劑是氧化鐵、滑石粉、碳酸鈣、二氧化鈦，例如以氧化鋁色淀的有機(jī)染料，如赤蘚紅、橙黃S、酒石黃、靛藍(lán)、Ponceau 4R、喹啉黃、專利藍(lán)V；偶氮染料等。還想到，諸如氧化鐵之類不溶解彩色顏料的使用關(guān)系到脫模性能的改善。
在本發(fā)明另一種優(yōu)選實(shí)施方案中，改變表面性質(zhì)的試劑是一種具有抗靜電效應(yīng)和/或潤(rùn)滑劑效應(yīng)的試劑?？轨o電劑可改善劑型的傾倒性、分離特性、表面滑動(dòng)以及篩分性。合適的抗靜電劑，例如尤其可舉出乙二醇、甘油、Aerosil、聚乙二醇酯、聚乙二醇、磷酸二鈣和乳糖?？捎脻?rùn)滑劑來改善劑型的脫模?？膳e出的合適潤(rùn)滑劑，特別是硬脂酸鎂、二十二烷酸鈣、富馬酸十八烷基酯鈉、聚乙二醇、磷脂酰膽堿衍生物、硬脂酸、滑石粉、Aerosil、硬脂酸鈣、甘油酯、氫化棉籽油、氫化蓖麻油和稻米淀粉。
不言自明，某一種改變表面性質(zhì)的試劑可同時(shí)地被一個(gè)以上上述優(yōu)選實(shí)施方案所包容。另一方面，來自2或更多個(gè)上述實(shí)施方案的改變表面性質(zhì)的試劑可以組合起來并同時(shí)地或順序地用于施涂。
通常優(yōu)選的是，改變表面性質(zhì)的試劑或者改變表面性質(zhì)的試劑混合物占到制成的固態(tài)劑型總重量的約0.01～1.0wt％，優(yōu)選約0.01～0.5wt％，尤其優(yōu)選約0.01～約0.3wt％。
劑型在本發(fā)明的情況下是指所有適合用于下列目的的劑型用作藥物產(chǎn)品、農(nóng)作物處理產(chǎn)品、動(dòng)物飼料產(chǎn)品和人用食品以及用于供應(yīng)香料和香水的形式。這些例如包括任何形狀的片劑、切片、丸粒，還有較大的形式，例如方塊、磚塊或圓柱形等形式，后者尤其可用作動(dòng)物飼料或人用食品。
塑性混合物一般包含a)0.1～90wt％，尤其是0.1～60wt％(以劑型總重量為基準(zhǔn))活性成分，b)10～99.9wt％，尤其是40～99.9wt％聚合物粘合劑，以及c)合適的話，添加劑。
粘合劑應(yīng)優(yōu)選在生理環(huán)境中溶解或可溶脹。適當(dāng)粘合劑的例子是聚乙烯基吡咯烷酮(PVP)、N-乙烯基吡咯烷酮(NVP)與乙烯基酯，特別是與醋酸乙烯的共聚物，醋酸乙烯與巴豆酸的共聚物，部分水解的聚醋酸乙烯、聚乙烯醇、聚(丙烯酸羥烷基酯)、聚(甲基丙烯酸羥烷基酯)、聚丙烯酸酯和聚甲基丙烯酸酯(Eudragit型)、甲基丙烯酸甲酯與丙烯酸的共聚物、纖維素酯、纖維素醚，特別是甲基纖維素和乙基纖維素、羥烷基纖維素，特別是羥丙基纖維素，羥烷基烷基纖維素，特別是羥丙基乙基纖維素，鄰苯二甲酸纖維素，特別是乙酸鄰苯二甲酸纖維素和鄰苯二甲酸羥丙基甲基纖維素、淀粉、淀粉衍生物，例如麥芽糖糊精，糖醇，例如甘露醇或palatinose和甘露聚糖，特別是半乳甘露聚糖。聚合物的K值(H.Fikentscher的方法《纖維素化學(xué)》13,1932,58～64和71～74)介于10～100，優(yōu)選12～70，尤其是12～35；對(duì)于PVP(聚乙烯基吡咯烷酮)來說，優(yōu)選12～35，尤其是12～17。
聚合物粘合劑必須在50～180，優(yōu)選60～130℃的全部成分的整個(gè)混合物中軟化或熔融，以便使組合物可以擠出。因此，混合物的玻璃化轉(zhuǎn)變溫度必須低于180℃，優(yōu)選低于130℃。需要的話，它可利用傳統(tǒng)藥理學(xué)可接受增塑用助劑予以降低，例如長(zhǎng)鏈醇、乙二醇、丙二醇、甘油、三羥甲基丙烷、三甘醇、糖醇，例如丁二醇類、戊醇類和季戊四醇或己醇類，聚乙二醇類、聚丙二醇類、聚乙二醇/丙二醇、硅氧烷、芳族羧酸酯(例如，鄰苯二甲酸二烷基酯、偏苯三酸酯、苯甲酸酯、對(duì)苯二甲酸酯)或脂族二羧酸酯(例如，己二酸二烷基酯、癸二酸酯、壬二酸酯、檸檬酸酯和酒石酸酯)、脂肪酸酯，例如甘油單-、甘油二-或甘油三-乙酯或磺基琥珀酸二乙酯鈉鹽。增塑劑的濃度，以組合物總重量為基準(zhǔn)一般介于0.5～15wt％，優(yōu)選0.5～5wt％。該混合物優(yōu)選不含增塑劑。用于本發(fā)明目的的藥物活性成分是指所有具有藥物作用且副作用極小的物質(zhì)，只要它們?cè)诩庸l件下不分解。每劑量單位活性成分的數(shù)量和濃度可在寬范圍內(nèi)變化，具體視活性和釋放速率而定。唯一的條件是，它們能夠達(dá)到所要求的作用。因此，活性成分的濃度可為0.1～95，優(yōu)選20～80，尤其是30～70wt％。還可以使用活性成分的組合，例如布洛芬/咖啡因。用于本發(fā)明目的的活性成分還有維生素和礦物質(zhì)以及農(nóng)作物處理劑和殺蟲劑。維生素包括維生素A種、B種，即不僅是B1、B2、B6和B12和煙酸和煙酰胺，而且包括具有維生素B性質(zhì)的化合物，例如腺嘌呤、膽堿、泛酸、維生素H、腺嘌呤核苷酸(adenylic acid)、葉酸、乳清酸、潘氨酸、肉毒堿、對(duì)氨基苯甲酸、肌醇和硫辛酸(lipoic acid)，以及維生素C、D種、E種、F種、H種、I種和J種、K種和P種維生素。用于本發(fā)明目的的活性成分還包括治療用肽。
活性成分是指，就本發(fā)明目的而言，所有具有生理作用的物質(zhì)，只要它們?cè)诩庸l件下不分解。它們尤其是，藥物活性成分(用于人和畜)、農(nóng)作物處理用活性成分、殺蟲劑、動(dòng)物血和人血液制品的活性成分、香料和香水。每劑量單位的活性成分?jǐn)?shù)量和濃度可在寬范圍內(nèi)變化，具體視活性和釋放速率而定。唯一的條件是，它們能達(dá)到所要求的作用。因此，活性成分的濃度可為0.1～95，優(yōu)選20～80，尤其是30～70wt％。還可以使用活性成分的組合。用于本發(fā)明目的的活性成分還有維生素和礦物質(zhì)。維生素包括維生素A種、B種，即不僅是B1、B2、B6和B12和煙酸和煙酰胺，而且包括具有維生素B性質(zhì)的化合物，例如腺嘌呤(adenine)、膽堿、泛酸、維生素H、腺嘌呤核苷酸(adenylic acid)、葉酸、乳清酸、潘氨酸、肉毒堿、對(duì)氨基苯甲酸、肌醇和硫辛酸(lipoic acid)，以及維生素C、D種、E種、F種、H種、I種和J種、K種和P種維生素。用于本發(fā)明目的的活性成分還包括治療用肽。農(nóng)作物處理劑包括，例如vinclozolin、epoxiconazole和quinmerac。
本發(fā)明方法適合，例如用于處理下列活性成分醋丁洛爾(acebutolol)、易咳凈(acetylcysteine)、乙酰水楊酸、阿昔洛韋(acyclovir)、阿普唑侖(alprazolam)、alfacalcidol、尿囊素(allantoin)、別嘌醇(allopurinol)、氨溴索(ambroxol)、氯丁卡霉素(amilkacin)、阿米洛利(amiloride)、氨基乙酸、胺碘達(dá)隆(amiodarone)、阿米替林(amitriptyline)、氨氯地平(amlodipine)、阿莫西林(amoxicillin)、氨芐西林(ampicillin)、抗壞血酸、阿斯巴特(aspartame)、阿司咪唑(astemizole)、阿替洛爾(atenolol)、倍氯米松(beclomethasone)、芐絲肼(benserazide)、苯扎氯銨、苯佐卡因、苯甲酸、倍他米松(betamethasone)、苯扎貝特(bezafibrate)、維生素H、比哌立登(biperiden)、比索洛爾(bisoprolol)、溴基安定(bromazepam)、溴芐環(huán)己胺(bromhexine)、溴麥角環(huán)肽(bromocriptine)、布地縮松(budesonide)、丁苯羥酸(bufexamac)、丁咯地爾(buflomedil)、丁螺環(huán)酮(buspirone)、咖啡因、樟腦、甲巰丙脯酸(captopril)、卡馬西平、卡比多巴、卡鉑、頭孢克洛(cefachlor)、頭孢氨芐、頭孢羥氨芐、頭孢唑林、頭孢克肟、頭孢噻肟、頭孢他啶、頭孢曲松、頭孢呋辛、司來吉蘭、氯霉素、氯己定、司來吉蘭、氯噻酮、膽堿、環(huán)孢菌素、西司他丁、西咪替丁、環(huán)丙氟哌酸、西沙必利、順鉑、克紅霉素、克拉維酸、氯米帕明、氯硝西泮、可樂定、克霉唑、可待因、考來烯胺、色甘酸、維生素B12、環(huán)丙孕酮、去氯孕烯、地塞米松、右泛醇、右美沙芬、右丙氧芬、地西泮、雙氯芬酸、地高辛、雙氫可待因、雙氫麥角胺、二氫春角堿、地爾硫、苯海拉明、雙嘧達(dá)莫、安乃近、丙比胺、多潘立酮、多巴胺、多西環(huán)素、依那普利、麻黃堿、腎上腺素、維生素D2、麥角胺、紅霉素、雌二醇、炔雌醇、依托波甙、桉葉球劑(globulus)、法莫替丁、非洛地平、非諾貝特、非諾特羅、芬太尼、黃素單核苷酸、單核苷酸、氟康唑、氟桂利嗪、氟尿嘧啶、氟西汀、氟比洛芬、呋塞米、加洛帕米、吉非貝齊、慶大霉素、銀杏biloba、格列本脲、格列吡嗪、氯氮平、甘草glabra、灰黃霉素、愈創(chuàng)甘油醚、氟哌啶醇、肝素、玻璃糖醛酸、氫氯噻嗪、氫可酮、氫化可的松、氫嗎啡酮、異丙托氫氧化銨、布洛芬、亞胺培南、吲哚美辛、碘海醇、碘帕醇、硝酸異山梨酯、單硝酸異山梨酯、異維A酸、酮替芬、酮康唑、酮洛芬、酮咯酸、拉貝洛爾、乳果糖、卵磷脂、左卡尼汀、左旋多巴、左谷酰胺、左炔諾朵酮、左甲狀腺素、利多卡因、脂肪酶、米帕明、賴諾普利、洛哌丁胺、勞拉西泮、洛伐他丁、甲羥孕酮、薄荷腦、甲胺蝶呤、甲基多巴、甲潑尼龍、甲氧氯普胺、美托洛爾、咪康唑、咪達(dá)唑侖、米諾環(huán)素、米諾地爾、米索前列醇、嗎啡、多種維生素混合物及其組合以及無機(jī)鹽、N-甲麻黃堿、萘呋胺、萘普生、新霉素、尼卡地平、尼麥角林、煙酰胺、煙堿、煙酸、硝苯地平、尼莫地平、硝西泮、尼群地平、尼唑替丁、炔諾酮、諾氟沙星、炔諾孕酮、去甲替林、利霉菌素、氧氟沙星、奧美拉唑、奧丹亞龍、胰酶、泛醇、泛酸、對(duì)乙酰氨基酚、青霉素G、青霉素V、苯巴比妥、己酮可可堿、青霉素V、苯福林、苯丙醇胺、苯妥英、吡羅昔康、多粘菌素B、聚維酮碘、普伐他汀、普拉西米、哌唑嗪、潑尼松龍、潑尼松、溴隱亭、普羅帕酮、普萘洛爾、丙羥茶堿、偽麻黃堿、維生素B6、奎尼丁、雷米普利、雷尼替丁、利血平、維生素A、維生素B2、利福平、蘆丁、糖精、沙丁胺醇、salcatonin、水楊酸、西伐他停、生長(zhǎng)激素、甲磺胺心定、螺內(nèi)酯、硫糖鋁、舒巴坦、磺胺甲基異噁唑、柳氮磺胺吡啶、舒必利、他莫昔芬、替加氟、替普瑞酮、特拉唑嗪、特布他林、特非那定、四環(huán)素、茶堿、維生素B1、噻氯匹定、噻嗎洛爾、氨甲環(huán)酸、維A酸、曲安奈德、氨苯蝶定、甲氧芐定、曲克蘆丁、尿嘧啶、丙戊酸、萬古霉素、verapamil、維生素E、亞葉酸、齊多夫定。
優(yōu)選的活性成分是布洛芬(作為外消旋物、對(duì)映異構(gòu)體或富集的對(duì)映異構(gòu)體)、酮洛芬、氟比洛芬、乙酰水楊酸、verapamil、對(duì)乙酰氨基酚、硝苯地平或卡托普利。
除了必須存在的改變表面性質(zhì)的試劑之外，按本發(fā)明制取的劑型還可在其基質(zhì)中包含傳統(tǒng)藥物助劑，其總量以聚合物粘合劑為基準(zhǔn)最高為100wt％。傳統(tǒng)藥物助劑例如是增量劑和填充劑，例如氧化鎂、氧化鋁、二氧化鈦、硬脂酸或其鹽，例如鎂或鈣鹽、甲基纖維素、羧甲基纖維素鈉、滑石粉、蔗糖、乳糖、谷物或玉米淀粉、土豆粉、聚乙烯醇，具體地說，濃度介于0.02～50，優(yōu)選0.20～20wt％，以混合物總重量為基準(zhǔn)。
潤(rùn)滑劑，例如硬脂酸鋁和鈣、滑石粉和硅氧烷，使用濃度介于0.1～5，優(yōu)選0.1～3wt％，以混合物總重量為基準(zhǔn)。
流動(dòng)調(diào)節(jié)劑，例如動(dòng)物或植物脂肪，特別是氫化形式的，以及室溫下呈固體的那些。這些脂肪優(yōu)選具有50℃或更高的熔點(diǎn)。C12、C14、C16和C18脂肪酸的甘油三酯是優(yōu)選的。還可以使用蠟，例如巴西棕櫚蠟。這些脂肪和蠟可有利地單獨(dú)摻混，或者與單-和/或甘油二酯或磷脂，特別是卵磷脂一起摻混。單-和甘油二酯優(yōu)選由上面提到的脂肪酸類型衍生而來。脂肪、蠟、甘油單-、甘油二酯和/或卵磷脂的總量，以特定層的組合物總重量為基準(zhǔn)介于0.1～30，優(yōu)選0.1～5wt％；染料，例如偶氮染料、有機(jī)或無機(jī)顏料或者天然來源染料，優(yōu)選無機(jī)顏料，其使用濃度介于0.001～10，優(yōu)選0.5～3wt％，以混合物總重量為基準(zhǔn)；穩(wěn)定劑，例如抗氧化劑、光穩(wěn)定劑、氫過氧化物分解劑、自由基清除劑、抗微生物侵蝕穩(wěn)定劑。
還可添加潤(rùn)溫劑、防腐劑、崩解劑、吸附劑、脫模劑和發(fā)泡劑(例如參見，H.Sucker等人，《制藥技術(shù)》，Thieme出版社，斯圖加特1978)。
用于本發(fā)明目的的助劑也指為生產(chǎn)活性成分的固溶體所需要的物質(zhì)。這類助劑的例子是季戊四醇和季戊四醇的四乙酸酯；聚合物，例如聚環(huán)氧乙烷類和聚環(huán)氧丙烷類及其嵌段共聚物(poloxamers)；磷脂，例如卵磷脂；乙烯基吡咯烷酮的均-和共聚物，表面活性劑，如聚氧乙烯40硬脂酸酯和檸檬酸以及琥珀酸，膽汁酸、膽甾醇等，例如可參見《J.L.Ford，Pharm.Acta Helv.》61,69～88(1986)。
助劑也涵蓋那些被加入用來控制活性成分溶解度的堿和酸(例如參見，K.Thoma等人《制藥工業(yè)》51,98～101(1989))。
決定助劑是否適用的唯一前提條件是足夠的熱穩(wěn)定性。
為制備固態(tài)劑型，諸成分的塑性混合物(熔體)制備好以后進(jìn)行成形步驟。諸成分的混合以及熔體的制備可采取各種不同的方式進(jìn)行?；旌峡稍谌垠w制備之前、期間和/或之后進(jìn)行。例如，諸成分可首先混合，然后熔融，或者混合與熔融同時(shí)進(jìn)行。然后，塑性混合物通常要進(jìn)行均化，以便使活性成分充分地分散。
然而，已證明較好的是，尤其當(dāng)采用敏感活性成分時(shí)，首先將聚合物粘合劑熔融并且，適當(dāng)?shù)脑?，制備與傳統(tǒng)藥物添加劑的預(yù)混物，然后再在強(qiáng)力混合機(jī)中采用非常短的停留時(shí)間，將敏感的活性成分混入到塑性相中(均化)。活性成分，為此目的可以固體形式或者以溶液或分散體形式使用。
諸成分可一般直接用在生產(chǎn)過程中。然而，它們也可以液體形式，即，溶液、懸浮體或分散體等形式使用。
成分的液體形式的適宜溶劑主要是水或水混溶性有機(jī)溶劑或者它們與水的混合物。然而，也可使用與水不混溶的或混溶的有機(jī)溶劑。合適的水混溶性溶劑，特別是丙酮、C1～C4-鏈烷醇，例如乙醇、異丙醇或正丙醇、多元醇，例如乙二醇、甘油和聚乙二醇類。合適的水-不混溶溶劑是鏈烷烴，例如戊烷或己烷，酯，例如乙酸乙酯或乙酸丁酯、氯化烴，例如二氯甲烷，以及芳烴，例如甲苯和二甲苯。另一種可使用的溶劑是液態(tài)二氧化碳。
各個(gè)具體情況中使用的溶劑取決于要分散的成分及其性質(zhì)。例如，藥物活性成分通常以鹽的形式使用，一般為水溶性鹽。因此，水溶性活性成分可采取水溶液的形式使用，或者優(yōu)選溶解在粘合劑的水溶液或分散體中。這同樣也適用于可溶于1種或多種上述溶劑之一地活性成分，假如所用成分地液體形式是基于有機(jī)溶劑的話。
合適的話，代替熔融，也可采用溶解、懸浮或分散在上述溶劑中，要求和/或需要的話再加入適當(dāng)助劑，例如乳化劑。隨后，通常在適當(dāng)設(shè)備中，例如在擠出機(jī)中移出溶劑，從而形成熔體。這種情況也將涵蓋在下面的術(shù)語“混合”之中。
熔融和/或混合在為此目的慣用的設(shè)備中進(jìn)行。特別合適的設(shè)備是擠塑機(jī)或者一種需要的話可加熱并具有攪拌器的容器，例如捏合機(jī)(如同下面將要提到的那種類型)。
特別合適的混合設(shè)備是在塑料技術(shù)中用于混合的設(shè)備。合適的設(shè)備，例如描述在《塑料的制造和加工中的混合》，H.Pahl,VDI-出版社，1986。特別合適的混合設(shè)備是擠塑機(jī)和動(dòng)態(tài)及靜態(tài)混合機(jī)、以及攪拌容器、帶有清料機(jī)構(gòu)的單軸攪拌器，尤其是膏體混合機(jī)、多軸攪拌器，尤其是PDSM混合機(jī)、固體混合機(jī)，優(yōu)選混合機(jī)/捏合機(jī)反應(yīng)器(例如，ORP、CRP、AP、DTB，由List供應(yīng)，或者Reactotherm，由Krauss-Maffei供應(yīng)，或者Ko-Kneader,Buss供應(yīng))、槽式混合機(jī)和密煉機(jī)或者轉(zhuǎn)子/定子系統(tǒng)(例如，Dispax，由IKA供應(yīng))。
在敏感活性成分的情況下，優(yōu)選的是，首先將聚合物粘合劑放在擠塑機(jī)中熔融，然后在混合機(jī)/捏合機(jī)反應(yīng)器中混入活性成分。另一方面，對(duì)于敏感程度較小的活性成分，可采用轉(zhuǎn)子/定子系統(tǒng)以達(dá)到對(duì)活性成分的激烈分散。
混合設(shè)備的進(jìn)料可照傳統(tǒng)方式連續(xù)或者間歇進(jìn)行，取決于設(shè)備設(shè)計(jì)。粉末狀成分可按自由進(jìn)料方式引入，例如通過一臺(tái)稱重加料器。塑性組合物可由擠出機(jī)直接供料或者經(jīng)過一臺(tái)齒輪泵，這在高粘度和高壓的情況下尤其有利。液態(tài)介質(zhì)可經(jīng)由適當(dāng)泵單元計(jì)量加入。
由粘合劑、活性成分以及適當(dāng)?shù)脑挘?種或多種添加劑經(jīng)混合和/或熔融獲得的混合物可呈從膏體到粘液(塑性)或者流體狀態(tài)，因此為可擠出的。混合物的玻璃化轉(zhuǎn)變溫度低于混合物中所有成分的分解溫度。粘合劑優(yōu)選應(yīng)可溶于或可溶脹于生理介質(zhì)中。
該方法中的混合及熔融步驟可在同一設(shè)備中或者在2或更多臺(tái)單獨(dú)操作的設(shè)備中進(jìn)行。預(yù)混物的制備可在上面所描述的常規(guī)混合設(shè)備之一中進(jìn)行。然后，此種類型的預(yù)混物可直接地喂入到，例如擠塑機(jī)中，隨后擠出，適當(dāng)?shù)脑捚溟g還可加入其他成分。
在本發(fā)明方法中，作為擠塑機(jī)，可使用單螺桿機(jī)器、嚙合螺桿機(jī)器或者多螺桿擠塑機(jī)，特別是雙螺桿擠塑機(jī)，同向或反向旋轉(zhuǎn)的，需要的話備有捏合圓盤。需要的話，在擠塑過程中蒸發(fā)出溶劑，此時(shí)該擠塑機(jī)一般應(yīng)備有蒸發(fā)段。尤其優(yōu)選的擠塑機(jī)是Werner&Pfleiderer供應(yīng)的ZSK系列擠塑機(jī)。
得到的混合物優(yōu)選不含溶劑，就是說，它既不含水也不含有機(jī)溶劑。塑性混合物的可熱成形擠出物利用模具進(jìn)行最終成形，從而制成固態(tài)劑型。按此方法還可生產(chǎn)多種多樣的形狀，具體取決于模具和成形方式。例如，可以采用擠塑機(jī)使擠出物在一條(輸送)帶與一個(gè)輥之間、在2條皮帶之間或者在2個(gè)輥之間實(shí)現(xiàn)成形，正如描述在EP-A-358105中那樣。特別優(yōu)選采用由2個(gè)反向旋轉(zhuǎn)的模塑輥組成的模具，其中至少1個(gè)帶有凹陷，以接受和成形該塑性混合物。此種類型的成形通常被稱之為壓延，例如描述在EP-A-240904中。另一些形狀可由擠塑以及隨后對(duì)擠出物進(jìn)行熱或冷切割獲得，例如小顆粒并且形狀均一的丸粒。熱切割造粒通常產(chǎn)生透鏡狀劑型(片劑)，其直徑介于1～10mm；而冷切割造粒則通常產(chǎn)生圓柱體產(chǎn)品，其直徑比介于1～10mm，直徑在0.5～10mm范圍。按此方式還可生產(chǎn)，例如橢圓片劑、包衣片劑、錠劑和小藥丸。
改變表面性質(zhì)的試劑向塑性混合物表面的施涂可按照多種多樣的方式實(shí)施。譬如，擠出的塑性混合物可穿過改變表面性質(zhì)的試劑浴或床。改變表面性質(zhì)的試劑可噴霧、噴涂、刷涂和吹到預(yù)成形塑性混合物上，例如采用單組分或多組分噴嘴系統(tǒng)。還可采用轉(zhuǎn)移輥。
尤其優(yōu)選的方法是，改變表面性質(zhì)的試劑首先以精細(xì)分散的形式施涂到模具表面，隨后該表面再與塑性混合物相接觸。塑性混合物每次接觸模具表面以后，就重新施涂改變表面性質(zhì)的試劑。因此，當(dāng)采用具有2個(gè)反向旋轉(zhuǎn)的輥的模具作為準(zhǔn)備施涂改變表面性質(zhì)的試劑的模塑輥時(shí)，二者至少1個(gè)(模塑輥)具有凹陷，用以接受并成形塑性混合物模塑壓延機(jī)。一旦塑性混合物加入到凹陷中，塑性混合物的柔軟，有時(shí)甚至發(fā)粘的表面便立刻粘上改變表面性質(zhì)的試劑，二者之間就產(chǎn)生永久性附著。改變表面性質(zhì)的試劑向模塑輥上的施涂，例如可通過令輥的底側(cè)穿過浴，或者將試劑噴涂上去，或者采用刷子，例如采用帶連接管的圓形刷刷涂進(jìn)行。
特別好的結(jié)果，已采用下列改變表面性質(zhì)的試劑、在下述濃度條件下(wt％，以劑量單位為基準(zhǔn))獲得硬脂酸鎂(0.01～0.3％)、硬脂酸鈣(0.01～0.3％)、二十二烷酸鈣(0.01～0.3％)、富馬酸十八烷基酯鈉(0.01～1.0％)、卵磷脂(例如，蛋/大豆)(0.01～0.5％)、聚乙二醇(0.01～1.0％)、硬脂酸(0.01～1.0％)、氫化棉籽油(0.01～0.3％)、氫化蓖麻油(0.01～0.3％)、滑石粉(0.01～2.0％)、稻米淀粉(0.01～2.0％)、碳酸鈣(0.01～1.0％)、二氧化鈦(0.01～2.0％)、高度分散的二氧化硅(0.01～0.1％)、色淀的染料(0.01～0.5％)、氧化鐵染料(0.01～0.5％)、硅氧烷(0.01～0.5％)、烷屬烴(0.01～0.5％)、巴西棕櫚蠟(0.01～0.5％)、蜂蠟(0.01～0.5％)、油酸乙酯(0.01～0.3％)、十八烷醇(0.01～1.0％)、表面活性劑，例如Cremophor EL(0.01～0.3％)。
改變表面性質(zhì)的液態(tài)試劑，例如聚乙二醇類、硅氧烷、烷屬烴、油酸乙酯，可直接施涂上去，例如通過預(yù)成形塑性混合物或模具表面的浸漬或者刷涂或噴涂上去。可溶解在溶劑中的物質(zhì)，例如可溶于水和醇中的卵磷脂，聚乙二醇(分子量不超過1000的)在水中，表面活性劑在水中或者，例如醇，可按如上所述配成溶液施涂上去。在溶劑中不能溶解或者溶解度不夠的物質(zhì)，例如硬脂酸鎂、滑石粉或蠟，則可以它們?cè)谌軇┲械膽腋◇w或分散體形式進(jìn)行施涂，合適的話，還可與上面所描述的改變表面性質(zhì)的液體或溶解的試劑組合使用。另外，在溶劑中不能溶解或者溶解度不夠的物質(zhì)，當(dāng)處于非常細(xì)的粉末形式(粒度小于約50μm)時(shí)，可借助空氣噴霧裝置(雙組分噴嘴)噴涂上去。此類物質(zhì)例如包括硬脂酸鎂、碳酸鈣、富馬酸十八烷基酯鈉、二氧化鈦以及色淀染料。視所要求的噴涂速率而定，噴涂可采取干態(tài)(不加進(jìn)一步的助劑)或者懸浮在諸如水和聚乙二醇之類的載體中或者在一種迅速蒸發(fā)的溶劑中，例如丙酮中。所描述的方法優(yōu)選地適用于將改變表面性質(zhì)的試劑施涂到即將進(jìn)行壓延的擠出產(chǎn)品上或者與塑性混合物接觸的模具表面上。
本發(fā)明方法具有下列優(yōu)點(diǎn)按本發(fā)明制取的固態(tài)劑型僅在其表面包含改變表面性質(zhì)的試劑，而不是沿著整個(gè)組合物。這樣就可以大大減少改變表面性質(zhì)的試劑的用量。而這又使得用同樣數(shù)量活性成分可制成小得多的劑型，進(jìn)而導(dǎo)致每批產(chǎn)量的提高，使得該生產(chǎn)方法有更好的成本效益。本發(fā)明方法所使用的改變表面性質(zhì)的試劑也可以是與片劑組合物中的1種或多種成分不相容的介質(zhì)，因?yàn)楦淖儽砻嫘再|(zhì)的試劑在空間上基本上處于與劑型的基質(zhì)彼此分開?？梢陨a(chǎn)一種藥物混合物原料批料，然后可根據(jù)要求給它提供不同的改變表面性質(zhì)的試劑。特別是，在在使用改變表面性質(zhì)并具有潤(rùn)滑作用的試劑時(shí)，與塑性混合物的發(fā)粘相聯(lián)系的種種問題便可減少。該成形的劑型不需要完全冷卻就可離開模具，因此制造速度得以提高而不出問題。
實(shí)例制備了組成如下的維生素B復(fù)體擠出片劑
制成重250.0mg的透鏡片劑。
在制備中，維生素B復(fù)體、Klucel EF和isomalt在容器混合機(jī)中混合約20min，然后擠出。試驗(yàn)T1～T3中有關(guān)擠出和壓延機(jī)溫度的全套參數(shù)載于下表中
結(jié)果，無法將片劑從模塑輥上揭下，因?yàn)檎掣降煤芙Y(jié)實(shí)。在另一個(gè)試驗(yàn)中(T4)，仍采用試驗(yàn)T3的程序，但在2個(gè)壓延輥每一個(gè)的下面放置裝有油酸乙酯的盤子。輥在液體中的浸沒深度調(diào)整到使輥?zhàn)畹忘c(diǎn)上的全部凹陷均被潤(rùn)濕(最低浸沒深度)。上面所描述的片劑組合物已可以從經(jīng)如此潤(rùn)濕的模塑輥上取下，實(shí)際上沒有粘附。
在這種情況下，由于油酸乙酯的加入所致片劑重量的增加經(jīng)稱重測(cè)定，為約0.1％。
在另一些試驗(yàn)中，采用了多種改變表面性質(zhì)的試劑的組合，例如一種由2％硬脂酸鎂在10％聚乙二醇600與水的混合物中的懸浮體。在該情況下，約0.15％聚乙二醇和約0.03％硬脂酸鎂留在了擠出片劑上。
權(quán)利要求
1．一種生產(chǎn)固態(tài)劑型的方法，該方法包括制備由至少1種聚合物粘合劑、至少1種活性成分以及適當(dāng)?shù)脑挘瑐鹘y(tǒng)添加劑組成的塑性混合物，以及采用模具將該塑性混合物成形為固態(tài)劑型，其中一種改變表面性質(zhì)的試劑在成形期間以精細(xì)分散的形式被施涂到塑性混合物表面上。
2．權(quán)利要求1的方法，其中改變表面性質(zhì)的試劑最初以精細(xì)分散的形式施涂到將要與待成形塑性混合物相接觸的模具表面上。
3．權(quán)利要求1或2的方法，其中模具包含2個(gè)反向旋轉(zhuǎn)的模塑輥，其中至少1個(gè)具有接受和成形塑性混合物的凹陷。
4．以上權(quán)利要求中任何一項(xiàng)的方法，其中改變表面性質(zhì)的試劑是表面活性劑。
5．權(quán)利要求1～3中任何一項(xiàng)的方法，其中改變表面性質(zhì)的試劑是親脂化合物，選自甘油酯、蠟、脂肪酸、脂肪醇、烷屬烴、硅氧烷和磷脂。
6．權(quán)利要求1～3中任何一項(xiàng)的方法，其中改變表面性質(zhì)的試劑是抗氧化劑。
7．權(quán)利要求1～3中任何一項(xiàng)的方法，其中改變表面性質(zhì)的試劑是著色劑。
8．權(quán)利要求1～3中任何一項(xiàng)的方法，其中改變表面性質(zhì)的試劑是具有抗靜電效應(yīng)和/或潤(rùn)滑效應(yīng)的試劑。
9．以上權(quán)利要求中任何一項(xiàng)的方法，其中改變表面性質(zhì)的試劑占到所獲固態(tài)劑型總重量的約0.01～約1.0wt％。
10．一種固態(tài)劑型，它可按權(quán)利要求1～9中任何一項(xiàng)的方法制取。
全文摘要
本發(fā)明涉及一種生產(chǎn)固態(tài)劑型的方法,該方法包括制備一種由至少1種聚合物粘合劑、至少1種活性成分以及任選的普通添加劑組成的塑性混合物,以及采用成型模具將該塑性混合物成形為固態(tài)劑型。成形期間,將一種改變表面性質(zhì)的試劑以精細(xì)分散的方式沉積到該塑性混合物的表面上。所述改變表面性質(zhì)的試劑優(yōu)選是表面活性劑、親脂化合物、抗氧化劑、著色劑或具有抗靜電作用和/或潤(rùn)滑作用的試劑。
文檔編號(hào)A61K47/24GK1325298SQ99812787
公開日2001年12月5日 申請(qǐng)日期1999年8月27日 優(yōu)先權(quán)日1998年8月28日
發(fā)明者R·斯彭格勒, J·羅森貝格 申請(qǐng)人:克諾爾有限公司