專利名稱：用于吸入給藥的干粉的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及對吸入干粉制劑防潮性的改進(jìn)，以及新的干粉制劑。
吸入用的干粉制劑必須滿足一些要求，這些要求彼此之間有些相互矛盾，具體地講要考慮下列因素活性化合物必須是可吸入的。為了能通過肺，其粒度必須為約1至10μm。例如，通過微粉化、從適當(dāng)?shù)娜軇┲锌刂瞥恋?，或，如果處理?xiàng)l件得到適宜的選擇、控制和執(zhí)行，則通過噴霧干燥，可以獲得這樣的微粒。但是，微粒具有非常不利的即較大的面積與體積或質(zhì)量之比，因此，具有較大的表面能。這表現(xiàn)為強(qiáng)的粘附力和粘附傾向，其結(jié)果導(dǎo)致流動性差和粉末附聚。于是此類微粉難以處理并受到靜電、加工、空氣濕度等的很大影響。
為了保證該制劑的連續(xù)生產(chǎn)、粉末吸入器的機(jī)械填裝、給劑量的準(zhǔn)確和粉末從吸入器的釋放，該粉末必須是自由流動的。良好的流動性必定要求足夠大的顆粒，這些顆粒盡可能圓，且具有低的表面能和較小的接觸面積。
對于存在貯庫的粉末吸入器，配制完成的藥物制劑被裝進(jìn)粉末床形式的貯庫中。籍適當(dāng)設(shè)計(jì)的給藥裝置抽出一個劑量。抽出是按照容量進(jìn)行的。對于大多數(shù)活性化合物來說，該制劑的準(zhǔn)確的容量劑量需要用藥用非活性賦形劑對其進(jìn)行稀釋，這是為了得到符合劑量準(zhǔn)確性要求的可給藥的單位用量。
對于從預(yù)定劑量單位、如膠囊或凸泡板中釋放藥物的粉末吸入器，同樣的限制也適用于這些單位劑量的填裝機(jī)器的無摩擦操作。
對于多劑量干粉吸入器，其中含有粉末貯庫，由此貯庫籍給藥機(jī)械的抽出單劑量，一般來說粉狀藥物接觸周圍環(huán)境并因此可能受到空氣濕度的影響。但是，在預(yù)定的保存期內(nèi)及使用前，藥物和吸入系統(tǒng)的質(zhì)量必須不受外部因素的顯著負(fù)面影響。
為了滿足這些要求，可吸入的、即以微粒形式存在的組分(活性化合物)與無藥物活性的物質(zhì)混合，以得到可流動的粉末。在這里要選擇稀釋度，以便從粉末吸入器中施用的量準(zhǔn)確地含有需要的劑量。此處無藥物活性的賦形劑占主要比例，其粒度有意地為不能吸入的。其目的不僅在于稀釋，還為了建立粉末混合物的可接受的(如果可能有好至非常好)流動性。對于這些“相互影響的或有規(guī)則的混合物”，活性化合物微粒通過粘附力與該載體物質(zhì)結(jié)合，以便獲得或維持適宜的混合物，即混合物的均勻性。通過混合方法，也可以改變載體的粒度，以便其某部分是可吸入的。在這種情況下，所用載體的粒度一般根據(jù)粉末吸入器要施用的制劑的要求和規(guī)格而定。在所有的規(guī)定加工、運(yùn)輸、儲存和給藥期間，確實(shí)要求這些混合物必須不發(fā)生分層，即活性化合物顆粒必須不脫離它們的載體顆粒。但是，在此吸入器中由患者的呼吸氣流引起的分散期間，活性化合物顆粒必須盡可能脫離，即最大量地脫離，以便吸入。大多數(shù)情況下所述載體是乳糖，但也可以是甘露醇、海藻糖或其它適宜的載體物質(zhì)。在市售的一些吸入器中，葡萄糖為載體物質(zhì)。
眾所周知，有規(guī)則的混合物的流動性主要依賴于載體的理化性質(zhì)，所混合的載體一般是過量的。還已知，通過剪切力釋放活性化合物的可吸入主要顆粒的有效性，除理化性質(zhì)外，也特別依賴于載體的性質(zhì)、活性化合物的物質(zhì)特異性及粉末吸入器的物理性質(zhì)，特別是空氣動力學(xué)性質(zhì)。為此，如不同藥典中描述的，相應(yīng)于在體外在所謂的級聯(lián)沖擊器或液體沖擊霧化器中釋放的活性化合物的總量，作為分析參數(shù)，確定在可吸入微粒(微粒劑量，此后也稱為FPD)或微粒部分(此后也稱為FPF)中微粒化活性化合物的量。
最近研究表明，F(xiàn)PF越高，混合的乳糖的粒度越小[M.J.Clarke，U.J.Potter，P.Lucas，M.J.Tobyn和J.N.Staniforth氣霧劑協(xié)會的“肺部給藥第八屆會議”的簡報(bào)(Poster presentation tothe conference“Drug Delivery to the Lungs VIII”of theAerosol Society)，London，12，15-16，1997；和P.Lucas，M.J.Clarke，K.Anderson，M.J.Tobyn和J.N.Staniforth(1988)第六屆呼吸系統(tǒng)給藥會議簡報(bào)(Presentation to the conference“Respiratory Drug Delivery VI”)，Hilton Head Island，5，3-7，1998，出版于R.N.Dalby，P.R.Byron和S.J.Farr(編者)呼吸系統(tǒng)給藥VI(Respiratory Drug Delivery VI)，InterpharmPress，1998，243-]。但是，此方法遇到了天然障礙，因?yàn)檩^小顆粒的流動性很快變得不適合。
比較相同粒度范圍的不同質(zhì)量的乳糖，同樣表明，重結(jié)晶的乳糖獲得了較高的FPF[N.M.Kassam and D.GrandertonJ.Pharm.Pharmacol.42(1990)，11往下頁(增補(bǔ))和EP-B-0464171]。此作用基于如下事實(shí)活性化合物顆粒優(yōu)先粘附缺損的、裂縫的和破碎的載體顆粒，即優(yōu)先粘附載體顆粒的特別活化的中心(“活性位點(diǎn)”或“熱點(diǎn)”)。在這些被活化的中心上粘附力最大，因此在吸入過程中脫離的可能性也最小。通過電子顯微照片還表明，重結(jié)晶的乳糖比商購的更加規(guī)則。
還已知，結(jié)晶α-乳糖一水合物也含有小部分的無定形乳糖，其干擾規(guī)則結(jié)晶結(jié)構(gòu)，并因此在結(jié)晶表面提供了活性位點(diǎn)[G.Buckton andP.DarcyInt.J.Pharm.123(1995)，265-；E.M.PhillipsInt.J.Pharm.149(1997)，267-]。在空氣濕度增加的情況下，水可能優(yōu)先進(jìn)入到這些無定形中心，作為增塑劑引起向熱力學(xué)更穩(wěn)定的形式轉(zhuǎn)變[B.C.Hancock and G.ZografiJ.Pharm.Sci.86(1997)，1-]。于是，導(dǎo)致在增加的空氣濕度下此類粉末制劑的儲存穩(wěn)定性受到限制。
在WO-A-95/11666中，建議通過加入微粒乳糖以飽和活性中心，目的在于在最終混合物的制備中在乳糖上只提供少數(shù)的富集能量的結(jié)合此活性化合物的位點(diǎn)。因?yàn)槲脒^程中脫離需要較小的能量，顯而易見FPF應(yīng)顯著增加。同樣的方法參見WO-A-93/11746。
在J.Pharm.Pharmacol.34141-145(1982)中進(jìn)一步發(fā)現(xiàn)，向水楊酸(1％)和蔗糖預(yù)先形成的規(guī)則混合物中加入第三種粉末，作為電荷相互作用的結(jié)果，可以以不同方式影響此三元混合物的物理穩(wěn)定性。加入0.5-4.0％的硬脂酸鎂對水楊酸顆粒與蔗糖載體的粘附力產(chǎn)生了不利影響，隨著硬脂酸鎂濃度的增加，結(jié)合較弱的活性化合物顆粒的比例升高。此發(fā)現(xiàn)歸因于硬脂酸鎂的正靜電荷和水楊酸和蔗糖的負(fù)電荷造成的蔗糖載體表面電荷相互作用的變化。加入第三組分(其優(yōu)選加入到該載體顆粒中)的此作用和該事實(shí)，可以將活性化合物顆粒從其粘附位點(diǎn)中置換出，這一點(diǎn)在J.Pharm.Pharmacol.31800(1979)中業(yè)已指出。相反，通過加入2％的玉米淀粉，活性化合物顆粒的粘附力增強(qiáng)，粘附于蔗糖上的活性化合物顆粒的量增加，而通過加入2％的滑石，顆粒之間的粘附力一般都增加。N.M.Kassem也發(fā)現(xiàn)了類似的作用[Thesis DX187842，University of Lodon，1990]，并同樣通過組分的靜電性質(zhì)作出了解釋。
另一方面，在WO-A-87/05213中，建議用一種或多種水溶性稀釋劑團(tuán)塊的微粒和潤滑劑組成的載體來制備吸入粉末，其中稀釋劑如乳糖、木糖醇、甘露醇、阿拉伯糖或葡聚糖，潤滑劑如硬脂酸鎂、苯甲酸鈉、硅膠、氫化油或脂肪物質(zhì)。這些微粒優(yōu)選粒度為30-150μm，并通過如下方法制備將潤滑劑加入到部分固體稀釋劑的水溶液中，將剩余的稀釋劑與此混合物一起研磨并將所得顆粒過篩。這些載體的使用特別是使改善流動性和改善自身潤滑性成為可能。
但是現(xiàn)已表明，粉末混合物、特別是相互作用的粉末混合物，對環(huán)境空氣中的潮氣敏感。因此，它們僅僅是有限地適用于含粉末貯庫的多劑量干粉吸入器，因?yàn)榫蛯λ魵獾臍饷苄远裕b一般是不夠緊密的。這通常表現(xiàn)在釋放藥物中可吸入比例的急劇下降，其以指標(biāo)FPD或FPF在體外檢測。此下降是基于微粒化活性化合物顆粒與載體顆粒的較強(qiáng)的粘附，是由于相對空氣濕度約60％以上時水蒸氣的冷凝造成的，其中“液體橋”導(dǎo)致中間空間，其帶來較強(qiáng)的結(jié)合能。此過程的可視跡象是硬皮或團(tuán)塊的形成，但并不需要在所有情況下都觀察到。此過程是不可逆的，因?yàn)殡S著液體橋的干燥形成了“固體橋”。特別是，在空氣溫度高的條件下儲存時，有關(guān)物質(zhì)的吸水性或吸附水的能力對粉末性質(zhì)的損傷程度也是至關(guān)重要的。
因此，本發(fā)明的目的是降低粉末混合物對潮氣的敏感性。按照本發(fā)明，通過使用硬脂酸鎂達(dá)到此目的。實(shí)際上，令人驚奇地發(fā)現(xiàn)，硬脂酸鎂能減小吸入粉末儲存期間透過的潮氣對FPD和FPF的影響，即防止或至少減慢潮氣對FPD和FPF的副作用，并使干粉制劑穩(wěn)定。因此，即使在溫度和濕度的極端條件下保存時，藥物制劑的原始質(zhì)量比常規(guī)制劑保持得要好。這種改進(jìn)通常表現(xiàn)在潮氣對質(zhì)量平均空氣動力直徑(以后也稱為MMAD)和對釋放劑量的準(zhǔn)確性和重復(fù)性的影響可以得以阻止或大大減慢。這些作用是特別顯著的，特別是對潮氣敏感的活性化合物，因?yàn)榛钚曰衔锟赡艿奈鼭裥杂欣谒奈詹⒁虼诵纬梢后w橋。此外，硬脂酸鎂的使用一般導(dǎo)致FPD和FPF的總體改善?？梢岳斫?，除了總的防潮作用外，硬脂酸鎂也通過抑制或減慢不需要的形態(tài)結(jié)構(gòu)變遷來穩(wěn)定載體物質(zhì)和活性化合物。
因此，本發(fā)明涉及硬脂酸鎂改善吸入干粉制劑防潮性的用途，即降低對空氣濕度敏感性的用途。故此硬脂酸鎂的使用導(dǎo)致保存穩(wěn)定性的改善，并特別降低了透過潮氣對FPF(和FPD)的影響，這樣即使在較極端的溫度和濕度條件下也能維持高的FPD和FPF。
于是，本發(fā)明獲得的干粉制劑含有粒度不可吸入的無藥學(xué)活性的載體、粒度可吸入的藥學(xué)活性化合物微粒(即平均顆粒直徑優(yōu)選最大10μm，特別是最大不超過5μm)以及用來改善防潮性的硬脂酸鎂，且它們優(yōu)選以“相互作用(或有規(guī)則的或粘著的)混合物”的形式存在。如果需要，該干粉制劑還可以含有一定比例的粒度可吸入的載體物質(zhì)。
術(shù)語“相互作用混合物”或“有規(guī)則的混合物”或“粘著混合物”是本領(lǐng)域技術(shù)人員所熟悉的，且在本發(fā)明的文本中包括其中無藥學(xué)活性的載體以不可吸入或大部分不可吸入的粒度存在、且其中活性化合物微粒通過粘附(即不是含于載體中，例如以顆粒的形式)結(jié)合到載體顆粒上的干粉制劑。
現(xiàn)已發(fā)現(xiàn)，硬脂酸鎂適于改善幾乎任何干粉制劑的防潮性，不論活性化合物和載體的本質(zhì)如何。但是，對于不加入硬脂酸鎂就會使活性化合物和載體的混合物對空氣濕度的影響高度敏感并表現(xiàn)出例如在40℃和相對濕度75％開放保存情況下10天內(nèi)FPF降低至少50％的干粉制劑，這種改善是特別顯著的。如果活性化合物以鹽或酯和/或吸濕性較強(qiáng)或親水的形式存在，常觀察到FPF或FPD對空氣濕度的高敏感性。
如果在干燥空氣中水蒸氣壓＞0條件下，即接觸潮氣量＞相對濕度0％的空氣，其從不會徹底干燥，而總是含一定量的吸附結(jié)合的水，就此而言，活性化合物是吸濕性的[H.Sucker，P.Fuchs and P.SpeiserPharmazeutische Technologie(藥學(xué)技術(shù))，GeorgThieme Verlag，Stuttgart，New York，第二版，1991，85頁]。如果活性化合物是相對吸濕性的，并例如在相對濕度50％的干燥空氣中保存時吸收或保持的吸附性結(jié)合水的重量至少約0.5％，本發(fā)明的硬脂酸鎂的用途是特別有利的。
如果可以被水容易弄濕，活性化合物是親水的，本發(fā)明文本中親水性活性化合物粉末特別理解為，例如，濕潤角小于90°[Martin，Swarbrick and CammarataPhysikalische Pharmazie(物理藥學(xué))，Wissenschaftliche Verlagsgesellschaft mbH，Stuttgart，第三版，1987，534頁]。本發(fā)明的硬脂酸鎂的用途在濕潤角小于70°的活性化合物粉末是特別有利的。
因此，硬脂酸鎂改善干粉制劑防潮性的用途在含如下形式的活性化合物的情況下是特別有利的鹽或酯和/或在相對濕度50％的干燥空氣中保存時吸收或保持吸附結(jié)合水至少約0.5％重量和/或濕潤角小于90°、特別是小于70°的形式。
本發(fā)明的硬脂酸鎂的用途還特別有利于用于含粉末貯庫的多劑量干粉吸入器中，從該貯庫中通過給藥機(jī)械抽出單劑量。但是，硬脂酸鎂的使用還適于改善預(yù)定劑量單元的防潮性，例如，其可以以膠囊的形式存在。
本發(fā)明制劑中的活性化合物可以是可以通過吸入給藥的、干粉形式的任何所需的藥學(xué)活性化合物。為了使該活性化合物可吸入，即可以進(jìn)入肺中，其必須以具有平均顆粒直徑(以MMAD檢測)最大約10μm的粒度形式存在，例如，約1至10μm，優(yōu)選約1至6μm?？梢园凑毡绢I(lǐng)域技術(shù)人員已知的方式得到這種微粒，例如，通過微粉化、從適宜的溶劑(例如，甚至從超臨界二氧化碳)中控制沉淀或通過噴霧干燥，如果處理?xiàng)l件適宜地選擇、控制和進(jìn)行的話。
作為活性化合物，本發(fā)明的制劑可優(yōu)選含β受體模擬藥，如左丁特羅(levalbuterol)、特布他林、瑞普特羅、沙丁胺醇、沙美特羅、福莫特羅、非諾特羅、克侖特羅、班布特羅、妥洛特羅、溴沙特羅、腎上腺素、異丙腎上腺素或海索那林，抗膽堿藥，如噻托銨(tiotropium)、異丙托銨(iproatropium)、氧托銨(oxitropium)或格隆銨(glycopyrronium)，皮質(zhì)類固醇，如布托昔卡(butoxicart)、羅非奈德(rofleponide)、布地奈德、環(huán)索奈德、莫米松、氟替卡松、倍氯米松、氯替潑諾或曲安西龍，白三烯拮抗劑，如安多司特、伊拉司特、普侖司特、曲米司特、賽曲司特、齊留通、扎夫司特(zafirlukast)或孟魯司特(montelukast)，或磷酸二酯酶抑制劑，如非那司特(filaminast)或匹拉司特(piclamilast)，PAF抑制劑，如阿帕泛、福阿帕泛(forapafant)或伊拉帕泛(israpafant)，鉀離子通道開啟劑，如阿米洛利或呋塞米，止痛劑，如嗎啡、芬太尼、噴他佐辛、丁丙諾啡、哌替啶、替利定、美沙酮或海洛因，性藥，如西地那非、前列地爾或酚妥拉明，肽或蛋白質(zhì)，如胰島素、血紅蛋白、促性腺素或加壓素，或這些化合物的藥用衍生物或鹽。對于手性活性化合物，其可以以光學(xué)異構(gòu)體、外消旋體的非對映異構(gòu)混合物的形式存在。如果需要，本發(fā)明制劑可以含有兩種或多種藥物活性化合物。
因?yàn)閷Τ睗衩舾谐Ｊ且粋€嚴(yán)重的問題，特別是在活性化合物是鹽或酯的情況下，故硬脂酸鎂的使用是有利的，特別是在干粉制劑含至少一種藥學(xué)活性化合物的藥用鹽或酯的形式的情況下，例如，鹽酸鹽、氫溴酸鹽、氫碘酸鹽、硝酸鹽、碳酸鹽、硫酸鹽、甲硫酸鹽、乙酸鹽、苯甲酸鹽、苯磺酸鹽、富馬酸鹽、丙二酸鹽、酒石酸鹽、琥珀酸鹽、枸櫞酸鹽、乳酸鹽、葡糖酸鹽、谷氨酸鹽、依地酸鹽、甲磺酸鹽、棕櫚酸鹽、泛酸鹽或羥基萘甲酸鹽，藥學(xué)活性化合物的藥用酯形式如乙酸酯、丙酸酯、磷酸酯、琥珀酸酯或etabonate。
在含β受體模擬藥和/或抗膽堿藥和/或皮質(zhì)類固醇的干粉制劑中硬脂酸鎂的使用是特別優(yōu)選的，特別是在含藥用鹽或酯形式的β受體模擬藥和/或抗膽堿和/或皮質(zhì)類固醇的干粉制劑中，例如，鹽形式的β受體模擬藥，如左丁特羅硫酸鹽、福莫特羅富馬酸鹽、福莫特羅酒石酸鹽、沙丁胺醇硫酸鹽或沙美特羅羥基萘酸鹽(1-羥基-2-萘甲酸鹽，xinafoate)，或鹽形式的抗膽堿藥如氧托溴銨、格隆溴銨、噻托溴銨、異丙托溴銨，或酯形式的皮質(zhì)類固醇，如倍氯米松二丙酸酯、氟替卡松丙酸酯、曲安西龍-16，21-二乙酸酯、曲安奈德-21-乙酸酯、曲安奈德-21-二鈉磷酸鹽、曲安奈德-21-半琥珀酸酯、莫米松糠酸酯或氯替潑諾etabonate，或其混合形式，如異丙托溴銨和沙丁胺醇的混合形式。
按照另一個優(yōu)選的方面，本發(fā)明的制劑可以還特別含有皮質(zhì)類固醇如環(huán)索奈德、羅非奈德、氟替卡松丙酸酯、莫米松糠酸酯或氯替潑諾-etabonate，其與β受體模擬藥混合，如福莫特羅富馬酸鹽、福莫特羅酒石酸鹽、左丁特羅磷酸鹽或沙美特羅羥基萘甲酸鹽。
在本發(fā)明制劑中，活性化合物的量可以在很寬的范圍內(nèi)變化，并最大程度上依賴于相應(yīng)的活性化合物并在某種程度上也依賴于使用的粉末吸入器。一般來說，基于總制劑，活性化合物的濃度可以是約0.1至10％重量，特別是約0.1至5％重量。偶爾，較高或較低濃度也是可以的，但是，低于0.001％重量或低于0.01％重量的活性化合物濃度極其少見。
對于大多數(shù)化合物或制劑的準(zhǔn)確測定了體積的劑量，需要用無藥學(xué)活性的賦形劑對該活性化合物進(jìn)行稀釋，以便得到符合給藥準(zhǔn)確性要求的給藥單元劑量。為此，微粉化的可吸入活性化合物顆粒與無藥學(xué)活性的物質(zhì)(載體)混合。選擇稀釋度，以便從粉末吸入器中施用的量準(zhǔn)確地含所需劑量。無藥學(xué)活性賦形劑優(yōu)選不僅用來稀釋，還用來將粉末混合物的流動性調(diào)整得盡可能好，且在“相互作用的或有規(guī)則的混合物”的情況下，優(yōu)選使用的載體物質(zhì)是活性化合物微粒與其通過粘附力結(jié)合的，以便因此得到或維持適宜混合的物質(zhì)，即混合物的均勻性。
在本發(fā)明的制劑中，載體優(yōu)選以不可吸入的粒度存在。但是，另一方面，載體顆粒不應(yīng)太大，因?yàn)檫@樣可對FPF帶來不利作用。一般來說，在此情況下使用的載體的最佳粒度視用于該制劑給藥的粉末吸入器的要求和規(guī)格而定。本發(fā)明的文本中，可以使用常規(guī)粒度的載體，本領(lǐng)域技術(shù)人員根據(jù)具體情況可以容易地確定最佳粒度。總之，載體顆粒的評價顆粒直徑(MMAD)可以是約10至500μm，并優(yōu)選50至200μm。
活性化合物顆粒與載體顆粒的粘附力應(yīng)是足夠的，以便在加工、轉(zhuǎn)運(yùn)、保存和給藥期間不會分層，但是另一方面不會高到通過患者呼吸氣流引起的吸入器分散藥物期間不能保證盡可能定量的活性化合物顆粒從中分離。除了活性化合物的理化性質(zhì)和粉末吸入器的空氣動力學(xué)性質(zhì)外，對活性化合物顆粒釋放的作用，特別依賴于載體的性質(zhì)，特別是載體及其表面的本性、平均粒度和粒度分布。
在本發(fā)明文本中，基本上常規(guī)用于干粉制劑的所有載體物質(zhì)是適宜的，例如，單糖或雙糖，如葡萄糖、乳糖、乳糖一水合物、蔗糖或海藻糖，糖醇如甘露醇或木糖醇，聚乳酸或環(huán)糊精，葡萄糖、海藻糖、特別是乳糖一水合物一般來說是優(yōu)選的。如果需要，這些制劑還可以含有兩種或多種載體物質(zhì)。如果需要，除不可吸入載體顆粒外，該制劑還可以含有一定比例的可吸入載體顆粒；例如，除了相對較粗的乳糖一水合物載體顆粒外，其可以含有一定比例的，如0.1至10％重量的微粉化乳糖一水合物，例如，其中至少50％的顆?？梢跃哂蓄w粒直徑最大為10μm，優(yōu)選最大5μm。
根據(jù)需要的稀釋度或特定活性化合物的需要以及用于改善防潮性的硬脂酸鎂的量，本發(fā)明制劑中載體物質(zhì)的比例可以在很寬的范圍內(nèi)變化。載體物質(zhì)占總制劑的比例，例如，可以是約80至99.9％，但是，根據(jù)不同活性化合物，較高或較低的比例可能也是有利的。
硬脂酸鎂的濃度也可以在較寬的范圍內(nèi)變化，并可以是，例如，占總制劑的約0.001至10％重量，特別是約0.01至5％重量，一般來說約0.1至2％重量的濃度是優(yōu)選的。但從毒理學(xué)無害角度來看，硬脂酸鎂的濃度不常超過約1％重量，但是另一方面常常至少約0.25％重量，以便確保高效率，約0.4至0.8％重量、優(yōu)選約0.5至0.75％重量的濃度范圍已被證明對大多數(shù)情況是特別適宜的。優(yōu)選硬脂酸鎂以粉末形式使用；其粒度不是特別嚴(yán)格的。
如果需要，本發(fā)明制劑還可以含有其它組分。但是，它們優(yōu)選由一種或多種無藥學(xué)活性的載體、一種或多種藥物活性化合物和硬脂酸鎂組成。
按照本發(fā)明，將不可吸入粒度的無藥學(xué)活性的載體(其中，如果需要，可以含有一定比例的可吸入的粒度)、可吸入粒度的藥物活性化合物微粒，例如平均顆粒直徑最大10μm(優(yōu)選最大5μm)、以及硬脂酸鎂一起混合，可以獲得所述干粉制劑。原則上，這些組分可以以任何需要的順序混合，但此混合應(yīng)以如下方式進(jìn)行方視為得當(dāng)——除了載體顆粒的粘附力外，組分的顆粒基本上保持原樣，即沒有被如制粒等過程破壞。然而，按照本發(fā)明優(yōu)選的變化形式，可以先制備硬脂酸鎂與載體的預(yù)混物，然后可以混合活性化合物顆粒。按照另一個優(yōu)選的變化形式，可以先制備活性化合物與載體的預(yù)混物，然后可以混合硬脂酸鎂。可以以本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的方式進(jìn)行混合，例如，在旋轉(zhuǎn)混合器中。在此方法中，可以優(yōu)選加入平均粒度約1至100μm，特別是約5至20μm的粉末狀硬脂酸鎂。
所述干粉制劑可以用于所有的常規(guī)干粉吸入器中。它們特別有利于用于含粉末貯庫的多劑量干粉吸入器中，特別是如WO-A-97/20589描述的多劑量干粉吸入器中。
本發(fā)明同樣涉及防潮性得以改進(jìn)的吸入用干粉制劑，該制劑中含有不可吸入粒度的無藥學(xué)活性的載體、可吸入粒度的(優(yōu)選平均顆粒直徑最大10μm，特別是最大5μm)藥用鹽或酯形式的藥物活性化合物微粒、以及占總制劑0.25至1％重量的硬脂酸鎂。優(yōu)選的干粉制劑是以相互作用的混合物形式存在的。優(yōu)選的活性化合物鹽和酯、載體物質(zhì)、含量、方法等如上所述。
本發(fā)明通過下列實(shí)施例進(jìn)一步舉例說明。在實(shí)施例中，r.h.表示相對濕度；符號n.d.指相關(guān)數(shù)值未測。在所有情況下，用WO-A-97/20589所述的SkyePharma mDPI型干粉吸入器(SkyePharma AG，瑞士)進(jìn)行實(shí)驗(yàn)。如果沒有另行說明，所有情況下用成對的沖擊霧化器測定FPD和FPF。如果沒有另行說明，在所有情況下用孔徑180μm的篩進(jìn)行過篩。為了檢測潮氣敏感性，除實(shí)施例7外，在所有情況下干粉保存在沒有防潮保護(hù)的開放環(huán)境中。
實(shí)施例1將粒度100％小于200μm、50％小于125μm、且10％小于75μm(篩析)的乳糖一水合物198.46g過篩，并用旋轉(zhuǎn)混合器與1g過篩后的硬脂酸鎂混合。此后，將0.54g的福莫特羅富馬酸鹽二水合物和預(yù)混物過篩并混合。將所得混合物裝入適當(dāng)計(jì)量的干粉吸入器中。為了準(zhǔn)確分析測定粒度分布，特別是FPD和/或FPF，釋放適當(dāng)次數(shù)的劑量，并在沖擊霧化器中或歐洲藥典或其它國家藥典所述的沖擊器中收集，例如，“成對沖擊霧化器”或“多級液體沖擊霧化器”，其中也描述了操作方法。收集到并沉積的活性化合物顆粒用分析標(biāo)準(zhǔn)方法處理，以得到樣本溶液，并測定在每種尺寸等級中沉積化合物的量。為了檢測對潮濕的穩(wěn)定性，在幾天至幾周的時間內(nèi)，將吸入干粉的樣本保存在40℃/相對濕度75％的開放環(huán)境中，或其它適宜的條件下，然后如上所述在此粉末吸入器中檢測。
用所制備的三組分混合物(制劑1-A)和用常規(guī)混合物(制劑1-B和1-C)在歐洲藥典所述的5級液體沖擊霧化器中得到的結(jié)果及這些混合物的組成(％重量)列于表1。與常規(guī)相互作用的混合物相比，本發(fā)明的含硬脂酸鎂的三組分混合物表現(xiàn)出FPD和FPF增加的優(yōu)點(diǎn)及在40℃/相對濕度75％條件下保存時FPD和FPF穩(wěn)定性顯著改進(jìn)。制劑1-C的結(jié)果顯示出，通過加入微粉化的乳糖確實(shí)可以在常規(guī)制劑中達(dá)到FPD和FPF的初步增加，但是對升高的溫度和濕度所造成的影響無保護(hù)性。從剛剛制備的或在40℃/相對濕度75％條件下保護(hù)干粉7或13天后檢測制劑1-A和1-C的MMAD值，同樣可以證明此結(jié)論對于制劑1-A，制備后為1.8μm，7天后為1.9μm而13天后為1.9μm；對于制劑1-C，制備后為2.2μm，7天后為4.5μm而13天后為5.5μm。與常規(guī)制劑相反，本發(fā)明制劑的MMAD保持為常數(shù)，這證實(shí)了FPD和FPF的研究結(jié)果。
表1
實(shí)施例2將粒度100％小于200μm、50％小于125μm、且10％小于75μm(篩析)的乳糖一水合物97.23g過篩并與2.5g過篩后的乳糖一水合物(粒度＜5μm的占50％)在旋轉(zhuǎn)混合器中混合。此后，將0.27g的福莫特羅富馬酸鹽二水合物和預(yù)混物過篩并混合。將所得混合物與0.125g過篩后的硬脂酸鎂混合并裝入適當(dāng)計(jì)量的干粉吸入器中。為了分析測定FPD或FPF，釋放適當(dāng)次數(shù)的劑量，并在成對沖擊霧化器或多級液體沖擊霧化器中收集。收集到并沉積的活性化合物顆粒用分析標(biāo)準(zhǔn)方法處理，以得到樣本溶液，并測定在每種尺寸等級中沉積化合物的量。為了檢測對潮濕的穩(wěn)定性，在幾天內(nèi)，將吸入干粉的樣本保存在40℃/相對濕度75％的開放環(huán)境中，然后如上所述在此粉末吸入器中檢測。
用所制備的混合物(制劑2)和用常規(guī)混合物(制劑1-C)在歐洲藥典所述的5級液體沖擊霧化器中得到的結(jié)果及這些混合物的組成(％重量)列于表2。與常規(guī)相互作用的混合物相比，本發(fā)明的含硬脂酸鎂的混合物表現(xiàn)出FPD和FPF增加的優(yōu)點(diǎn)及在40℃/相對濕度75％條件下保存時FPD和FPF穩(wěn)定性顯著改進(jìn)。
表2
實(shí)施例3將粒度90％小于110μm、50％小于70μm、且10％小于40μm(篩析)的乳糖一水合物97g過篩并與0.5g過篩后的硬脂酸鎂在旋轉(zhuǎn)混合器中混合。此后，將2.5g的沙丁胺醇硫酸鹽和預(yù)混物過篩并混合。將所得混合物裝入適當(dāng)計(jì)量的干粉吸入器中。為了分析測定FPD或FPF，釋放適當(dāng)次數(shù)的劑量，并在成對沖擊霧化器中收集。收集到并沉積的活性化合物顆粒用分析標(biāo)準(zhǔn)方法處理，以得到樣本溶液，測定在每種尺寸等級中沉積化合物的量。為了檢測對潮濕的穩(wěn)定性，在7天內(nèi)，將吸入干粉的樣本保存在40℃/相對濕度75％的開放環(huán)境中，然后如上所述在此粉末吸入器中檢測。
用所制備的三組分混合物(制劑3-A)和用常規(guī)混合物(制劑3-B)在歐洲藥典所述的成對沖擊霧化器中得到的結(jié)果及這些混合物的組成(％重量)列于表3。含硬脂酸鎂的三組分混合物得到了較高的FPD或FPF，且在40℃/相對濕度75％條件下保存時顯著地更加穩(wěn)定。
表3
實(shí)施例4將粒度100％小于315μm、55-90％小于150μm、且最多10％小于63μm(篩析)的乳糖一水合物1196g過篩，并在旋轉(zhuǎn)混合器(旋轉(zhuǎn)混合器TB)中與3g過篩后的硬脂酸鎂混合。此后，將1.44g的福莫特羅富馬酸鹽二水合物和預(yù)混物過篩并混合。類似地，對批量、處理參數(shù)和硬脂酸鎂及福莫特羅富馬酸鹽的量進(jìn)行改變，制備其它一些制劑以便研究它們對FPD穩(wěn)定性的影響。在制備后或在隨后在升高的溫度和濕度下將此混合物開放保存后，將所得混合物裝入適當(dāng)計(jì)量的干粉吸入器中。用多級液體霧化沖擊器檢測適當(dāng)次數(shù)給藥的體外粒度分布和FPD或FPF。
結(jié)果表明，用旋轉(zhuǎn)混合器制備粉末混合物時，實(shí)際上只是硬脂酸鎂的濃度與FPD相關(guān)穩(wěn)定性有關(guān)，而在濕度增加的條件下，就穩(wěn)定性而言，研究范圍內(nèi)的其它參數(shù)基本上沒有顯著變化。在表4中，給出了一些代表性混合物的批量、硬脂酸鎂(MS)和福莫特羅富馬酸鹽二水合物(FF)的濃度以及在歐洲藥典規(guī)定的5級液體沖擊霧化器中檢測的FPF值，在制備后立即進(jìn)行檢測或在40℃/75％r.h.保存7天后進(jìn)行檢測。這些給出的數(shù)值是三次檢測的平均值。結(jié)果表明，如果硬脂酸鎂的濃度合適，則升高的溫度和濕度FPF幾乎不再有不利的影響。在40℃/75％r.h.條件下保存3周后，制劑1-A的FPF為32.3％，這似乎還表明即使硬脂酸鎂的濃度是次最優(yōu)的，也獲得了對抗升高的溫度和濕度影響的長期保護(hù)。
表4
實(shí)施例5將粒度100％小于200μm、50％小于125μm、且10％小于75μm(篩析)的乳糖一水合物49.5g過篩并在旋轉(zhuǎn)混合器中與0.25g過篩后的硬脂酸鎂混合。此后，將0.25g的沙丁胺醇硫酸鹽和預(yù)混物過篩并混合。類似地，對硬脂酸鎂(MS)及沙丁胺醇硫酸鹽(SS)的濃度進(jìn)行改變，按照表5制備其它一些制劑。在制備后立即或在40℃/75％r.h.保存5或21天后，將所得混合物裝入適當(dāng)計(jì)量的干粉吸入器中。為了檢測FPD或FPF，在歐洲藥典所述的成對沖擊霧化器中釋放適當(dāng)次數(shù)的劑量，收集并分析檢測各部分的活性化合物含量。
表5中給出的FPF值(兩次檢測的平均值)表明，即使對于易吸潮的沙丁胺醇硫酸鹽，硬脂酸鎂也帶來了對抗升高的溫度和濕度的保護(hù)作用，但是與福莫特羅富馬酸鹽制劑相比，只有較高硬脂酸鎂濃度才達(dá)到了穩(wěn)定FPF的作用。
表5
實(shí)施例6將粒度100％小于315μm、55-90％小于150μm、且最多10％小于63μm(篩析)的乳糖一水合物99.2g過篩并與0.5g過篩后的硬脂酸鎂在旋轉(zhuǎn)混合器中混合。此后，將0.34g的噻托溴胺和預(yù)混物過篩并混合。在制備后或在40℃/75％r.h.保存7天后，將所得混合物裝入適當(dāng)計(jì)量的干粉吸入器中。為了分析測定FPD或FPF，釋放適當(dāng)次數(shù)的劑量并在歐洲藥典所述的多級沖擊霧化器中收集，并分析檢測各部分的活性化合物含量。制備后立即分裝的樣本的FPD為8.0μg，F(xiàn)PF為48.4％(兩次檢測的平均值)；對于潮濕條件下保存7天的樣本，F(xiàn)PD為6.9μg而FPF為43.0％(4次檢測的平均值)，即用0.5％硬脂酸鎂帶來的穩(wěn)定性足以產(chǎn)生均一的FPD或FPF，即使是對于易吸潮的噻托溴胺。
實(shí)施例7為了在接近實(shí)際條件下研究升高的濕度和溫度對本發(fā)明制劑的影響，按照WO-A-97/20589所述填充SkyePharma mDPI型干粉吸入器(SkyePharma AG，瑞士)，每個裝入按照實(shí)施例1新制備的干粉2g，其中含99.23％重量的乳糖一水合物、0.50％重量的硬脂酸鎂和0.27％重量的微粉化福莫特羅富馬酸鹽二水合物(制劑1-A)。填充后立即檢測并在不同溫度和濕度條件下、在無防潮措施的未包裝吸入器中保存3、6和12個月后檢測體外數(shù)據(jù)。從每組三個吸入器中通過按壓2-4、149-152和298-300次，來檢測釋放的劑量和噴出的物質(zhì)，按照Collins在肺轉(zhuǎn)運(yùn)藥物會議VIII，倫敦，1998年12月描述的方法(會議報(bào)告116-119頁)釋放到布氏漏斗中。籍歐洲藥典描述的5級液體沖擊霧化器，從每組三個吸入器中通過按壓第6-15和287-296次，以60升/分鐘檢測FPD或FPF。表6中的平均值和相對標(biāo)準(zhǔn)誤差表明，本發(fā)明的制劑即使在較極端的溫度和濕度條件下長期保存也幾乎沒有受到不利的影響。
表6
實(shí)施例8類似于實(shí)施例4，制備由0.2％重量福莫特羅富馬酸鹽二水合物、0.5％重量格隆銨、0.5％重量硬脂酸鎂和98.8％重量乳糖一水合物的干粉。
權(quán)利要求
1.硬脂酸鎂在吸入用干粉制劑中改善防潮性的用途。
2.硬脂酸鎂在吸入用干粉制劑中降低透過的潮氣對細(xì)顆粒部分(FPF)所造成影響的用途。
3.權(quán)利要求1或2的用途，其中所述干粉制劑含有不可吸入粒度的無藥學(xué)活性的載體、可吸入粒度的藥物活性化合物微粒和硬脂酸鎂，并以相互作用的混合物的形式存在。
4.權(quán)利要求1至3任一項(xiàng)的用途，其特征在于，使用的硬脂酸鎂的濃度占制劑總量的0.1至2％重量。
5.權(quán)利要求1至4任一項(xiàng)的用途，其特征在于，使用的硬脂酸鎂的濃度占制劑總量的0.25至1％重量，優(yōu)選0.4至0.8％重量。
6.權(quán)利要求1至5任一項(xiàng)的用途，其特征在于，活性化合物和載體的混合物對空氣濕度的影響具有高度敏感性。
7.權(quán)利要求1至6任一項(xiàng)的用途，其特征在于，作為藥物活性化合物，所述干粉制劑中含有β受體模擬藥、抗膽堿藥、皮質(zhì)類固醇、白三烯拮抗劑、磷酸二酯酶抑制劑、PAF抑制劑、鉀離子通道開啟劑、止痛劑、性藥、肽或蛋白質(zhì)，優(yōu)選β受體模擬藥和/或抗膽堿藥和/或皮質(zhì)類固醇。
8.權(quán)利要求1至7任一項(xiàng)的用途，其特征在于，作為藥物活性化合物，所述干粉制劑中含選自左丁特羅、特布他林、瑞普特羅、沙丁胺醇、沙美特羅、福莫特羅、非諾特羅、克侖特羅、班布特羅、妥洛特羅、溴沙特羅、腎上腺素、異丙腎上腺素或海索那林的β受體模擬藥，選自噻托銨、異丙托銨、氧托銨或格隆銨的抗膽堿藥，選自布托昔卡、羅非奈德、布地奈德、環(huán)索奈德、莫米松、氟替卡松、倍氯米松、氯替潑諾或曲安西龍的皮質(zhì)類固醇，選自安多司特、伊拉司特、普侖司特、曲米司特、賽曲司特、齊留通、扎夫司特或孟魯司特的白三烯拮抗劑，選自非那司特或匹拉司特的磷酸二酯酶抑制劑，選自阿帕泛、福阿帕泛或伊拉帕泛的PAF抑制劑，選自阿米洛利或呋塞米的鉀離子通道開啟劑，選自嗎啡、芬太尼、噴他佐辛、丁丙諾啡、哌替啶、替利定、美沙酮或海洛因止痛劑，選自西地那非、前列地爾或酚妥拉明的性藥，選自胰島素、血紅蛋白、促性腺素或加壓素的肽或蛋白質(zhì)，或這些化合物的藥用衍生物或鹽。
9.權(quán)利要求1至8任一項(xiàng)的用途，其特征在于，干粉制劑含有，作為藥物活性化合物，選自左丁特羅、沙丁胺醇、沙美特羅、福莫特羅、非諾特羅、克侖特羅、班布特羅、妥洛特羅、溴沙特羅、腎上腺素、異丙腎上腺素或海索那林的β受體模擬藥，選自噻托銨、異丙托銨、氧托銨或格隆銨的抗膽堿藥，選自布地奈德、環(huán)索奈德、莫米松、氟替卡松、倍氯米松、氯替潑諾或曲安西龍的皮質(zhì)類固醇，選自齊留通、扎夫司特或孟魯司特的白三烯拮抗劑，選自非那司特或匹拉司特的磷酸二酯酶抑制劑，選自阿帕泛、福阿帕泛或伊拉帕泛的PAF抑制劑，選自阿米洛利或呋塞米的鉀離子通道開啟劑，選自嗎啡、芬太尼、噴他佐辛、丁丙諾啡、哌替啶、替利定、美沙酮或海洛因止痛劑，選自西地那非、前列地爾或酚妥拉明的性藥，選自胰島素、血紅蛋白、促性腺素或加壓素的肽或蛋白質(zhì)，或這些化合物的藥用衍生物或鹽。
10.權(quán)利要求1至9任一項(xiàng)的用途，其特征在于，干粉制劑含以藥用鹽或酯形式存在的藥物活性化合物。
11.權(quán)利要求1至10任一項(xiàng)的用途，其特征在于，作為藥物活性化合物，所述干粉制劑中含有β受體模擬藥和/或抗膽堿藥和/或皮質(zhì)類固醇，其以藥用鹽或酯的形式存在。
12.權(quán)利要求1至11任一項(xiàng)的用途，其特征在于，作為藥物活性化合物，所述干粉制劑中含有選自左丁特羅硫酸鹽、福莫特羅富馬酸鹽、福莫特羅酒石酸鹽、沙丁胺醇硫酸鹽或沙美特羅羥基萘酸鹽的β受體模擬藥和/或選自氧托溴銨、格隆溴銨、噻托溴銨、異丙托溴銨的抗膽堿藥。
13.權(quán)利要求1至12任一項(xiàng)的用途，其特征在于，作為藥物活性化合物，所述干粉制劑中含有福莫特羅或其藥用鹽。
14.權(quán)利要求1至13任一項(xiàng)的用途，其特征在于，作為藥物活性化合物，所述干粉制劑中含有選自倍氯米松二丙酸酯、氟替卡松丙酸酯、曲安西龍-16，21-二乙酸酯、曲安奈德-21-乙酸酯、曲安奈德-21-二鈉磷酸鹽、曲安奈德-21-半琥珀酸酯、莫米松糠酸酯或氯替潑諾-etabonate的皮質(zhì)類固醇。
15.權(quán)利要求1至14任一項(xiàng)的用途，其特征在于，作為藥物活性化合物，所述干粉制劑含有皮質(zhì)類固醇與β受體模擬藥的混合形式，優(yōu)選選自環(huán)索奈德、羅非奈德、氟替卡松丙酸酯、莫米松糠酸酯和氯替潑諾-etabonate的皮質(zhì)類固醇與選自福莫特羅富馬酸鹽、福莫特羅酒石酸鹽、左丁特羅硫酸鹽和沙美特羅羥基萘甲酸鹽的β受體模擬藥混合。
16.權(quán)利要求1至15任一項(xiàng)的用途，其特征在于，作為載體，所述干粉制劑中含有單糖或雙糖、糖醇、聚乳酸或環(huán)糊精。
17.權(quán)利要求1至16任一項(xiàng)的用途，其特征在于，作為載體，所述干粉制劑中含有葡萄糖、乳糖一水合物或海藻糖。
18.權(quán)利要求1至17任一項(xiàng)的用途，其特征在于，不可吸入粒度的無藥學(xué)活性的載體、可吸入粒度的藥物化學(xué)活性的微粒和硬脂酸鎂彼此混合。
19.權(quán)利要求18的用途，其特征在于，先制備硬脂酸鎂和載體的預(yù)混物，然后摻混所述活性化合物。
20.權(quán)利要求18的用途，其特征在于，先制備所述活性化合物與載體的預(yù)混物，然后摻混硬脂酸鎂。
21.權(quán)利要求1至20任一項(xiàng)的用途，其特征在于，是用于干粉吸入器，優(yōu)選多劑量干粉吸入器，其中含有粉末貯庫。
22.改善了防潮性的吸入用干粉制劑，其特征在于，含有不可吸入粒度的無藥學(xué)活性的載體、可吸入粒度的藥用鹽或酯形式的藥物活性化合物微粒和占制劑0.25至1％重量的硬脂酸鎂。
23.權(quán)利要求22的干粉制劑，其特征在于，硬脂酸鎂以占制劑0.4至0.8％重量，優(yōu)選0.5至0.75％的量存在。
24.權(quán)利要求22或23的干粉制劑，其特征在于，作為藥物活性化合物，含有β受體模擬藥、抗膽堿藥、皮質(zhì)類固醇、白三烯拮抗劑、磷酸二酯酶抑制劑、PAF抑制劑、鉀離子通道開啟劑、止痛劑、性藥、肽或蛋白質(zhì)，優(yōu)選β受體模擬藥和/或抗膽堿藥和/或皮質(zhì)類固醇。
25.權(quán)利要求22至24任一項(xiàng)的干粉制劑，其特征在于，作為藥物活性化合物含選自左丁特羅硫酸鹽、福莫特羅富馬酸鹽、福莫特羅酒石酸鹽、沙丁胺醇硫酸鹽或沙美特羅羥基萘酸鹽的β受體模擬藥和/或選自氧托溴銨、格隆溴銨、異丙托溴銨和噻托溴銨的抗膽堿藥。
26.權(quán)利要求22至25任一項(xiàng)的干粉制劑，其特征在于，作為藥物活性化合物含有福莫特羅藥用鹽。
27.權(quán)利要求22至26任一項(xiàng)的干粉制劑，其特征在于，作為藥物活性化合物，含有選自倍氯米松二丙酸酯、氟替卡松丙酸酯、曲安西龍-16,21-二乙酸酯、曲安奈德-21-乙酸酯、曲安奈德-21-二鈉磷酸鹽、曲安奈德-21-半琥珀酸酯、莫米松糠酸酯或氯替潑諾-etabonate的皮質(zhì)類固醇。
28.權(quán)利要求22至27任一項(xiàng)的干粉制劑，其特征在于，作為藥物活性化合物，含有皮質(zhì)類固醇與β受體模擬藥的混合形式，優(yōu)選選自環(huán)索奈德、羅非奈德、氟替卡松丙酸酯、莫米松糠酸酯和氯替潑諾-etabonate的皮質(zhì)類固醇與選自福莫特羅富馬酸鹽、福莫特羅酒石酸鹽、左丁特羅硫酸鹽和沙美特羅羥基萘甲酸鹽的β受體模擬藥混合。
29.權(quán)利要求22至28任一項(xiàng)的干粉制劑，其特征在于，作為載體含有單糖或雙糖、糖醇、聚乳酸或環(huán)糊精。
30.權(quán)利要求22至29任一項(xiàng)的干粉制劑，其特征在于，作為載體含有葡萄糖、乳糖一水合物或海藻糖。
全文摘要
本發(fā)明的目的是改進(jìn)吸入用干粉制劑的防潮性,該制劑中含有不可吸入粒度的無藥學(xué)活性的載體和可吸入粒度的藥物微粒,還改進(jìn)所述制劑的保存穩(wěn)定性。為此,硬脂酸鎂用于所述制劑中。本發(fā)明干粉的特征之一是,在較極端的溫度和濕度條件下也可以維持非常細(xì)的顆粒藥物或細(xì)的顆粒部分。
文檔編號A61K31/15GK1326341SQ99813167
公開日2001年12月12日 申請日期1999年11月10日 優(yōu)先權(quán)日1998年11月13日
發(fā)明者M·凱勒, R·穆勒－瓦爾茲 申請人:杰格研究股份公司