專(zhuān)利名稱(chēng)：作為nos抑制劑的氟代3,4－二氫喹啉衍生物的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及氟代3，4—二氫喹啉衍生物、以及它們的制備方法和在藥物中的應(yīng)用。
在人細(xì)胞中存在至少3種形式的一氧化氮合成酶，該酶可將精氨酸轉(zhuǎn)化為一氧化氮(NO)和瓜氨酸。已鑒別出兩種組成型NO合成酶(NOS)，它們是存在于腦(ncNOS或者NOS1)和內(nèi)皮(ecNOS或者NOS3)中的Ca/鈣調(diào)蛋白依賴(lài)性的酶。另一種同工酶是可誘導(dǎo)的NOS(iNOS或者NOS2)，其實(shí)際上是非Ca++依賴(lài)性的酶，并可通過(guò)用內(nèi)毒素或其他物質(zhì)活化不同的細(xì)胞來(lái)誘導(dǎo)。
因此，NOS抑制劑、特別是NOS1、NOS2或NOS3的特異性抑制劑適合于治療被細(xì)胞中病理濃度的NO誘發(fā)或加重的不同疾病。
許多綜述文章都提供了有關(guān)NO合成酶的作用以及抑制劑的信息。例如可參見(jiàn)Drugs1998，1，321或者Current Pharmac.Design 1997，3，447。
已知有不同的化合物可作為NOS抑制劑。例如，已有人描述了精氨酸衍生物、氨基吡啶、環(huán)脒衍生物、苯基咪唑類(lèi)化合物等。
現(xiàn)在發(fā)現(xiàn)，與已知的化合物相比，根據(jù)本發(fā)明取代的雜環(huán)可特別有利地用作藥物。
本發(fā)明涉及式I的化合物、及其互變體和異構(gòu)體或鹽 其中R1和R2相互獨(dú)立地代表a)氫，b)C1-6烷基，c)OR8，d)NR8R9，e)CN，f)酰基，g)CO2R10，h)CONR8R9，i)CSNR8R9，R3代表飽和或不飽和的C1-5亞烷基，其可在1—4個(gè)位置處被OR8、NR11R12或C1-4烷基取代，而且1或2個(gè)CH2基團(tuán)可被O、S(O)n、NR11、＝N—或羰基置換，且可通過(guò)亞甲基、亞乙基或亞丙基橋接，R4、R5、R6和R7相互獨(dú)立地代表
a)氫，b)鹵素，c)S(O)nR8，d)OR8，e)COOR8，f)COR8，g)CONR8R13，h)CSNR8R13，i)C(NR8)NR9R13，j)NR14R15，k)C1-6烷基，其任選地被鹵素、OR8、SR8、NR14R15、苯基、帶有1—4個(gè)N、S或O原子的5—6元雜環(huán)或C3-7環(huán)烷基取代，l)C3-7環(huán)烷基，m)C2-6鏈烯基，其任選地被苯基或鹵素取代，n)C2-6鏈炔基，其任選地被苯基或鹵素取代，o)C6-10芳基，其任選地被鹵素、CN、C1-4烷基、SR8或OR8取代，p)帶有1—4個(gè)N、O或S原子的5—6元雜環(huán)，其包含略微稠合的苯環(huán)，并可被鹵素、NO2、氰基、—OR8、SR8、C1-4烷基、CF3或NR8R13取代，q)CN，r)NO2，s)CF3，
t)OCF3，R4和R5、R5和R6、或者R6和R7可與相鄰的2個(gè)碳原子形成5或6元碳環(huán)，該碳環(huán)可被NR14R15取代，R8、R9和R10相互獨(dú)立地代表a)氫，b)C1-6烷基，c)C6-10芳基，其任選地被鹵素或C1-4烷基取代，R11和R12相互獨(dú)立地代表a)氫，b)C1-6烷基，c)COR16，d)CO2R10，e)CONR8R9，f)CSNR8R9，R13代表a)氫，b)C1-6烷基，其任選地被鹵素、氨基、羥基或巰基取代，c)C6-10芳基，R14和R15相互獨(dú)立地代表a)氫，b)CO2R10，c)C1-6烷基，其任選地被以下基團(tuán)取代鹵素、羥基、C1-4烷氧基、硝基、氨基、C1-6烷基、三氟甲基、羧基、氰基、羧酰胺基、C3-7環(huán)烷基、茚滿(mǎn)基、1，2，3，4—四氫萘基、C6-10芳基、帶有1—4個(gè)氮、氧或硫原子的5或6元雜芳基，其中芳基和雜芳基可被鹵素、羥基、C1-4烷氧基、C1-4烷基、CF3、NO2、NH2、N(C1-4烷基)2或羧基取代，或者R14和R15與氮原子一起形成5—7元飽和雜環(huán)，該飽和雜環(huán)可包含其他的氧、氮或硫原子，而且可被C1-4烷基、苯基、芐基或苯甲?；〈?，或者形成5元不飽和雜環(huán)，該不飽和雜環(huán)可包含1—3個(gè)氮原子，而且可被苯基、C1-4烷基、鹵素或CH2—OH取代，而且R16代表a)C1-6烷基，b)C6-10芳基，其任選地被鹵素或C1-4烷基取代，n代表0、1或2。
上述通式的化合物可以互變異構(gòu)體、立體異構(gòu)體或幾何異構(gòu)體的形式存在。本發(fā)明還包括所有可能的異構(gòu)體，如E—和Z—異構(gòu)體、S—和R—對(duì)映異構(gòu)體、cis—和trans—非對(duì)映異構(gòu)體、外消旋體以及它們的混合物，包括式Ia和Ib(R2＝氫)的互變化合物 生理學(xué)上可接受的鹽可用無(wú)機(jī)和有機(jī)酸來(lái)形成，例如草酸、乳酸、檸檬酸、富馬酸、乙酸、馬來(lái)酸、酒石酸、磷酸、鹽酸、氫溴酸、硫酸、對(duì)甲苯磺酸、甲磺酸等。
對(duì)于形成酸基的鹽，無(wú)機(jī)或有機(jī)堿也是合適的，它們可以是形成生理學(xué)上可接受的鹽中的已知者，例如堿金屬氫氧化物如氫氧化鈉和氫氧化鉀，堿土金屬氫氧化物如氫氧化鈣，氨，胺如乙醇胺、二乙醇胺、三乙醇胺、N—甲基葡糖胺、三(羥甲基)—甲基胺等。
在各種情況下，烷基代表直鏈或支鏈烷基，如甲基、乙基、丙基、異丙基、正丁基、仲丁基、叔丁基、正戊基、仲戊基、叔戊基、新戊基、正己基、或仲己基如果烷基被鹵化，則可在一個(gè)或多個(gè)位置上形成鹵代，其中優(yōu)選三氟甲基。
鏈烯基和鏈炔基分別是直鏈或支鏈的。例如可以是以下基團(tuán)乙烯基、2—丙烯基、1—丙烯基、1—丁烯基、2—丁烯基、3—丁烯基、2—甲基—2—丙烯基、2—戊烯基、4—己烯基、乙炔基、1—丙炔基、2—丙炔基、1—丁炔基、3—丁炔基。
環(huán)烷基分別定義為環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基、環(huán)己基或環(huán)庚基。
對(duì)于二環(huán)化合物R3，例如可以是二環(huán)[2.2.1]庚烷、二環(huán)[2.2.2]辛烷和二環(huán)[3.2.1]辛烷。
鹵素分別代表氟、氯、溴或碘。
芳基分別定義為萘基或特別是苯基，它們可在1—3個(gè)位置處被相同或不同的基團(tuán)取代。苯基和芐基也可在1—3個(gè)位置處被相同或不同的基團(tuán)取代。
雜芳基在各種情況下可包含稠合苯環(huán)，并可在1—3個(gè)位置處被相同或不同的基團(tuán)取代，而且可通過(guò)雜原子或碳原子連接。例如，以下5或6元環(huán)雜芳香化合物是合適的咪唑、吲哚、異惡唑、異噻唑、呋喃、惡二唑、惡唑、吡嗪、噠嗪、嘧啶、吡啶、吡唑、吡咯、四唑、噻唑、三唑、噻吩、噻二唑、苯并咪唑、苯并呋喃、苯并惡唑、異喹啉、喹啉。
優(yōu)選具有1—2個(gè)氮、氧或硫原子的5和6元雜芳香化合物，特別優(yōu)選是呋喃基和噻吩基，例如2—呋喃基。對(duì)于雜芳基的取代基，特別合適的是NO2、CN、鹵素、C1-4烷基和CF3。
對(duì)于飽和的雜環(huán)NR14R15，例如可以是哌啶、吡咯烷、嗎啉、硫代嗎啉、六氫吖庚因和哌嗪。雜環(huán)可在1—3個(gè)位置處被C1-4烷基或任選被鹵素取代的苯基、芐基或苯甲?；〈?。例如，可以是N—甲基哌嗪、2，6—二甲基嗎啉、苯基哌嗪或4—(4—氟苯甲酰基)—哌啶。
如果NR14R15與氮原子一起形成不飽和雜環(huán)，則例如可以是咪唑、吡咯、吡唑、三唑、苯并咪唑和吲唑，它們可在1—2個(gè)位置上被苯基、C1-4烷基、鹵素、特別是氯或CH2—OH取代。
如果R14或R15代表茚滿(mǎn)基或1，2，3，4—四氫萘基，則該基團(tuán)可在各種情況下連接在1或2位上。
如果R4/R5、R5/R6、或R6/R7與兩個(gè)相鄰的碳原子形成碳環(huán)化合物，則其可在任何位置上在1或2處被NR14R15取代。優(yōu)選是簡(jiǎn)單取代。R4/R5、R5/R6、或R6/R7優(yōu)選代表C3—C4亞烷基，其中優(yōu)選R5/R6取代。
?；菑闹辨溁蛑ф淐1-6脂族羧酸衍生的，所述羧酸例如是甲酸、乙酸、丙酸、丁酸、三甲基乙酸或者己酸，或者是從已知的苯磺酸和C1-4烷磺酸類(lèi)化合物衍生的，所述苯磺酸可被鹵素或C1-4烷基取代，例如是甲磺酸、對(duì)甲苯磺酸。優(yōu)選烷?；?。
對(duì)于R1和R2的優(yōu)選實(shí)施方案，R1可定義為氫，而且特別是R1和R2代表氫。
R3優(yōu)選代表具有1—5個(gè)碳原子的亞烷基，其中1或2個(gè)CH2基團(tuán)可被O或S置換，而且特別是C1-5亞烷基。例如，可以是—CH2—O—CH2—、—CH2—S—CH2—、—(CH2)3—、—(CH2)4—和—(CH2)5—、特別優(yōu)選存在1—2個(gè)不是氫的取代基R4、R5、R6和R7。
R4、R5、R6和R7的優(yōu)選實(shí)施方案是a)氫，b)鹵素，
c)SR8，d)OR8，e)COOR8，f)COR8，g)CONR8R13，h)NR14R15，i)C1-6烷基，其任選地被鹵素、OR8、SR8、NR14R15、苯基、帶有1—4個(gè)N、S或O原子的5—6元雜環(huán)或C3-7環(huán)烷基取代，j)苯基，其任選地被鹵素、CN、C1-4烷基、SR8或OR8取代，k)帶有1—4個(gè)N、O或S原子的5—6元雜環(huán)，其包含略微稠合的苯環(huán)，并可被鹵素、NO2、氰基、C1-4烷基、CF3或NR8R13取代，l)CN，m)NO2，n)CF3，o)OCF3，或者p)R4和R5、R5和R6、或者R6和R7可與相鄰的2個(gè)碳原子形成5或6元碳環(huán)，該碳環(huán)可被NR14R15取代。
R4、R5、R6和R7特別優(yōu)選的實(shí)施方案是a)氫，b)鹵素，c)SR8，d)OR8，
e)NR14R15f)C1-6烷基，其任選地被鹵素、OR8、NR14R15、苯基、帶有1—4個(gè)N、S或O原子的5—6元雜環(huán)或C3-7環(huán)烷基取代，g)苯基，其任選地被鹵素、CN、C1-4烷基、或OR8取代，h)帶有1—4個(gè)N、O或S原子的5—6元雜環(huán)，其包含略微稠合的苯環(huán)，并可被鹵素、NO2、氰基、C1-4烷基、CF3或NR8R13取代，i)CN，j)NO2，k)CF3，l)OCF3，或者m)R4和R5、R5和R6、或者R6和R7可與相鄰的2個(gè)碳原子形成5或6元碳環(huán)，該碳環(huán)可被NR14R15取代。
R14和R15的優(yōu)選實(shí)施方案是a)氫，b)C1-6烷基，其任選地被以下基團(tuán)取代鹵素、羥基、C1-4烷氧基、硝基、氨基、C1-6烷基、三氟甲基、羧基、氰基、羧酰胺基、苯基、帶有1—4個(gè)氮、氧或硫原子的5或6元雜芳基，其中苯基和雜芳基可被鹵素、羥基、C1-4烷氧基、C1-4烷基、CF3、NO2、NH2、N(C1-4烷基)2或羧基取代。
本發(fā)明還涉及根據(jù)本發(fā)明之化合物在制備用于治療疾病的藥物中的應(yīng)用，所述疾病是由病理濃度下一氧化氮的作用誘發(fā)的。這些疾病包括神經(jīng)變性疾病、炎性疾病、自體免疫性疾病和心血管疾病。
例如，所述疾病可以是腦缺血、缺氧以及其他與炎癥有關(guān)的神經(jīng)變性疾病，如多發(fā)性硬化、肌萎縮性側(cè)索硬化和相當(dāng)?shù)挠不膊?，帕金森病，亨廷頓舞蹈病，Korksakoff病，癲癇，嘔吐，緊張，睡眠紊亂，精神分裂癥，抑郁，偏頭痛，低血糖癥，癡呆如阿爾茨海默病、HIV癡呆和早老性癡呆。
它們還適合于治療心血管系統(tǒng)的疾病以及治療自體免疫和/或炎性疾病，例如高血壓、ARDS(成年呼吸窘迫綜合癥)、膿毒病或膿毒性休克、類(lèi)風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、骨關(guān)節(jié)炎、胰島素依賴(lài)性糖尿病(IDDM)、骨盆/腸的炎性疾病(腸疾病)、軟膜蛛網(wǎng)膜炎、腎小球性腎炎、急性和慢性肝病、排斥反應(yīng)(例如同種心臟、腎或肝移植)導(dǎo)致的疾病或炎性皮膚疾病如牛皮癬等。
根據(jù)其作用模式，本發(fā)明的化合物對(duì)于抑制神經(jīng)元NOS是特別適合的。
為以藥物的形式使用本發(fā)明的化合物，應(yīng)以藥物制劑的形式施用它們，該制劑除活性成分外還包含適用于腸道或非胃腸道給藥的載體、輔劑和/或添加劑。可以固體形式如膠囊或片劑、或者以液體形式如溶液、混懸劑、甘香酒劑、氣霧劑或乳劑通過(guò)口服或舌下途徑給藥，或者以栓劑形式通過(guò)直腸給藥，或者是注射液的形式，其可任選地通過(guò)皮下、肌肉內(nèi)或靜脈內(nèi)途徑使用，或者以透皮系統(tǒng)和噴霧劑的形式局部給藥或者鞘內(nèi)給藥。對(duì)于所希望之藥物制劑中的輔劑，本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的惰性有機(jī)和無(wú)機(jī)載體介質(zhì)都是合適的，例如水、明膠、阿拉伯膠、乳糖、淀粉、硬脂酸鎂、滑石、植物油、聚亞烷基二醇等。另外，還可任選地包含防腐劑、穩(wěn)定劑、濕潤(rùn)劑、乳化劑或改變滲透壓的鹽或緩沖劑。
對(duì)于非胃腸道給藥，特別合適的是注射液或混懸液，尤其是活性化合物在多羥乙基化蓖麻油中的水溶液。
對(duì)于載體系統(tǒng)，可使用表面活性劑如膽酸的鹽或者動(dòng)物或植物磷脂、以及它們的混合物和脂質(zhì)體或它們的組成成分。
對(duì)于口服給藥，特別合適的是帶有滑石和/或碳水化合物載體或粘合劑的片劑、包衣片或膠囊，所述載體或粘合劑例如是乳糖、玉米或馬鈴薯淀粉。也可以液體形式給藥，例如任選添加甜味劑的汁液。
活性成分的劑量可根據(jù)給藥方法、患者的年齡和體重、待治療疾病的類(lèi)型和嚴(yán)重程度以及類(lèi)似的因素而變化。日劑量為1—2000mg，優(yōu)選為20—500mg。該劑量可以作為單獨(dú)劑量一次給藥，或者分為2個(gè)或更多個(gè)日劑量。
可根據(jù)Bredt和Snyder的方法(Proc.Natl.Acad.Sci.USA(1989)86，9030-9033)來(lái)測(cè)定通式(I)化合物及其生理學(xué)上可接受的鹽的NOS抑制作用。實(shí)施例2(4—氨基—3a，6—二氟—2，3，3a，9b—四氫—1H—環(huán)戊[c]喹啉)的bNOS抑制作用為IC50＝590nM。
根據(jù)本發(fā)明的化合物的制備是如下進(jìn)行的使通式(II)的化合物或其鹽與氨或伯胺或仲胺、羥胺及其衍生物或者肼及其衍生物反應(yīng)， 其中R3—R7的含意如上所述，R代表甲基或乙基，而X為O或S，然后任選地分離異構(gòu)體或形成鹽。
與氨的反應(yīng)可在高壓釜中于壓力和低溫(-78℃)下進(jìn)行，其中氨過(guò)量，或者通過(guò)在甲醇中于室溫下攪拌進(jìn)行，所述甲醇已用氨飽和。優(yōu)選使硫代內(nèi)酰胺反應(yīng)。如果與胺進(jìn)行反應(yīng)，首先由內(nèi)酰胺或硫代內(nèi)酰胺產(chǎn)生作為中間化合物的亞氨基醚或亞氨基硫醚(例如與碘甲烷或硫酸甲酯)，而后者與相應(yīng)的胺或其鹽反應(yīng)，其中可分離或不分離中間化合物。
可根據(jù)常規(guī)方法如結(jié)晶、色譜或形成鹽將異構(gòu)體混合物分離為對(duì)映體或E/Z—異構(gòu)體。對(duì)映體還可通過(guò)在手性相中的色譜法或者通過(guò)立體選擇性合成法來(lái)得到。
鹽的產(chǎn)生是按照常規(guī)方法進(jìn)行的，其中將通式(I)的化合物的溶液與等量的酸或過(guò)量酸混合，所述酸任選在溶液中，然后分離沉淀物或者按照常規(guī)方法處理溶液。
如果沒(méi)有描述起始化合物的制備，則其或者是已知的并可市售得到，或者可類(lèi)似于已知化合物或者根據(jù)已描述的方法來(lái)制備。
在前體步驟中，任選地氧化硫醚，皂化酯，酯化酸，醚化或?；u基，酰化、烷基化、重氮化、鹵化胺，引入或還原NO2，與異氰酸酯或異硫氰酸酯反應(yīng)，分離異構(gòu)體或形成鹽。
酯基的皂化是通過(guò)堿性或酸性水解來(lái)進(jìn)行的，其在堿金屬氫氧化物存在下在乙醇或其他醇類(lèi)溶劑中或者使用酸如鹽酸在室溫或高至反應(yīng)混合物之沸點(diǎn)溫度的溫度下進(jìn)行，任選地進(jìn)一步處理3，4—環(huán)烷基并二氫喹啉的鹽。
羧酸的酯化是按照本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的方式用重氮甲烷或相應(yīng)的醇在酸或者在活化酸衍生物的存在下進(jìn)行。對(duì)于活化酸衍生物，例如酰氯、酸性咪唑烷或酸酐是合適的。
另外，可通過(guò)親電芳香取代來(lái)引入硝基或鹵素，特別是溴。在此情況下產(chǎn)生的混合物可用常規(guī)方法分離，例如使用HPLC法。如果存在腈，可根據(jù)已知方法將其皂化或者可將其轉(zhuǎn)化為相應(yīng)的胺、四唑或偕胺肟。
在內(nèi)酰胺類(lèi)型(IIb，X＝O)中成功地使用了Friedel-Crafts?；磻?yīng)，然后將內(nèi)酰胺選擇性地轉(zhuǎn)化為硫代內(nèi)酰胺。
NO2基團(tuán)的引入可通過(guò)多種硝基化法來(lái)進(jìn)行。例如，在惰性溶劑例如鹵代烴、或者在硫烷或冰乙酸中可用硝酸鹽或用四氟硼酸硝來(lái)進(jìn)行。也可在-10℃至30℃的溫度下用例如在作為溶劑的水、乙酸或濃硫酸中的硝酸來(lái)引入。
硝基或者任選氰基轉(zhuǎn)化為氨基的還原反應(yīng)是在極性溶劑中于室溫或更高溫度下通過(guò)加壓催化氫化來(lái)進(jìn)行的。對(duì)于催化劑，如Raney鎳的金屬或者任選地在硫酸鋇存在時(shí)或者在載體上的鈀或鉑貴金屬催化劑是合適的。不用氫，還可按照已知方式使用甲酸銨或甲酸。也可使用還原劑如氯化錫(II)或氯化鈦(III)，諸如任選地在重金屬鹽存在時(shí)的復(fù)合金屬氫化物。對(duì)于硝基，可有利地使用在水—乙醇—THF/氯化銨中用鋅或者在乙酸中用鐵的還原反應(yīng)。
如果希望對(duì)氨基或CH—酸性碳位置進(jìn)行單或多烷基化，可例如根據(jù)常規(guī)方法用烷基鹵化物進(jìn)行烷基化反應(yīng)。用第二個(gè)等價(jià)堿或者合適的保護(hù)基團(tuán)保護(hù)作為陰離子的內(nèi)酰胺基團(tuán)有時(shí)是必須的。
氨基的酰化反應(yīng)按照常規(guī)方法例如使用酰氯或酸酐進(jìn)行，任選存在堿。
通過(guò)氨基引入鹵素如氯、溴或碘也可例如根據(jù)Sandmeyer的方法用重氮鹽來(lái)進(jìn)行，該重氮鹽是在亞硝酸鹽與氯化Cu(I)或溴化Cu(I)反應(yīng)或者與碘化鉀反應(yīng)時(shí)作為中間產(chǎn)物形成的，在前一個(gè)反應(yīng)中存在相應(yīng)的酸如鹽酸或氫溴酸。
通式(IIb，X＝S)的硫代內(nèi)酰胺是在合適的溶劑中例如用五硫化二磷(P4S10)或Lawesson試劑(2，4—二(4—甲氧基苯基)—1，3，2，4—dithiaphosphetane—2，4—二硫醚)由內(nèi)酰胺制得的。通式(IIa)的化合物可通過(guò)例如與Meerwein試劑(四氟硼酸三甲氧翁)的反應(yīng)來(lái)制得。
本發(fā)明還涉及式IIb的化合物 其中R3—R7的定義如上所述，而X為氧或硫原子，其是在制備藥物活性化合物時(shí)產(chǎn)生的中間化合物，而且根據(jù)所述方法制得并進(jìn)一步處理。
根據(jù)本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的方法制備式(IIb，X＝O)的化合物。其可例如如下進(jìn)行在例如用羥銨鹽和乙酸鈉將以下式(III)的化合物轉(zhuǎn)化為肟(Y＝NHOH)后，例如在多磷酸(參考K.Hino，Y.Nagai，H.Uno，Chem.Pharm.Bull.1988，36，2386)中使其進(jìn)行Beckmann重排(R.E.Gawley，Org.Reactions 1988，35，1)，然后任選地在引入保護(hù)基后進(jìn)行氟化。 其中R3—R7與以上定義相同，而Y＝O。
其他合成方法由以下式(IV)的化合物開(kāi)始， 然后用堿金屬或堿土金屬或它們的汞齊在醇中將其還原為內(nèi)酰胺(參考B.K.Blount，W.H.Perkin，S.G.P.Plant，J.Chem.Soc.1929，1975；R.Brettle，S.M.Shibib，J.Chem.Soc.Perkin Trans1，1981，2912)。
本發(fā)明還涉及式IVa的化合物 其中R3a是—(CH2)3—，而R4、R5、R6和R7與以上定義相同，其中R4—R7不同時(shí)為氫。其是制備藥理活性化合物期間的中間化合物，而且可根據(jù)所述方法制得并進(jìn)一步處理。
隨后氟化式II的化合物可在溶劑如環(huán)醚中用N—氟—(苯基磺?；?—酰亞胺通過(guò)堿金屬—烯醇鹽進(jìn)行。在氟化前，引入保護(hù)基如叔丁氧羰基是有利的，該保護(hù)基在氟化后按常規(guī)方法斷裂。
用根據(jù)本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的方法制備(III)型茚滿(mǎn)酮，例如根據(jù)W.Baker，P.G.Jones，J.Chem.Soc.1951，787；S.Ohta，M.Yamashita，K.Arita，T.Kajiura，I.Kawasaki，K.Noda，M.Izumi，Chem.Pharm.Bull.1995，43，1294；C.Santelli-Rouvier，M.Santelli，Synthesis1983，429。
用根據(jù)本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的方法制備(IV)型喹諾酮，例如根據(jù)B.K.Blount，W.H.Perkin，S.G.P.Plant，J.Chem.Soc.1929，1975；W.Ried，W.Kaeppeler，Liebigs Ann.Chem.1965，688，177；L.A.White，R.C.Storr，Tetrahedron1996，52，3117。
式(III)化合物可如下制備，在Lewis酸如AlCl3、SnCl4、ZnCl2、SbCl5、FeCl3、BF3—醚合物存在時(shí)，使芳香化合物(V)與經(jīng)活化的酸衍生物如酰氯(Z＝Cl)或酸酐(Z＝OCOR)在惰性溶劑如二氯甲烷、二氯乙烷或苯中反應(yīng)，溫度為0℃—相應(yīng)溶劑的沸點(diǎn)(參見(jiàn)例如W.Baker，P.G.Jones，J.Chem.Soc.1951，787)。或者，根據(jù)本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的方法(例如根據(jù)S.Ohta，M.Yamashita，K.Arita，T.Kajiura，I.Kawasaki，K.Noda，M.Izumi，Chem.Pharm.Bull.1995，43，1294)制得的式(VII)的酮用Broenstedt酸如硫酸、對(duì)甲苯磺酸、甲磺酸、磷酸或多磷酸進(jìn)行環(huán)化(例如參見(jiàn)C.Santelli-Rouvier，M.Santelli，Synthesis1983.429)。 式(IV)化合物可如下制備，式(VIII)的β—酮酰胺或其衍生物用酸例如硫酸、磷酸、多磷酸或三氟乙酸或甲磺酸處理(例如B.K.Blount，W.H.Perkin，S.G.P.Plant，J.Chem.Soc.1929，1975；W.Ried，W.Kaeppeler，Liebigs Ann.Chem.1965，688，177)。 取代基R4—R7的引入也可在化合物(III)和(IV)的階段進(jìn)行，而且如上所述實(shí)施。
例如，還原性胺化相應(yīng)的醛，可制得其中R4、R5、R6或R7代表被NR14R15取代的烷基的式II化合物，或者如果R4和R5形成5或6元碳環(huán)化合物，而且該化合物被NR14R15取代，則可通過(guò)還原性胺化相應(yīng)的酮來(lái)進(jìn)行。如果希望引入雜芳基NR14R15，則可親核取代相應(yīng)的鹵代衍生物。如果存在伯胺或仲胺基團(tuán)，中間保護(hù)它們是有利的，例如通過(guò)引入叔丁氧基羰基，該基團(tuán)可通常根據(jù)形成脒的方法來(lái)脫除。
新化合物通過(guò)一種或多種以下方法來(lái)鑒別熔點(diǎn)、質(zhì)譜、紅外光譜、核磁共振光譜(NMR)。NMR光譜是用Bruker300MHz裝置來(lái)測(cè)定的；(氘化)溶劑分別如下示出并簡(jiǎn)寫(xiě)為CDCl3(氯仿)，CD3OD([D4]—甲醇)，DMSO([D6]—二甲基亞砜)。變化用δ和ppm表示。br代表寬的信號(hào)；m代表多重多個(gè)信號(hào)；s代表單峰；d代表雙重峰；dd代表兩個(gè)雙重峰；t代表三重峰；q代表四重峰；H代表氫質(zhì)子。另外，THF代表四氫呋喃；DMF代表N，N—二甲基甲酰胺；MeOH代表甲醇；而ml代表毫升。所有溶劑都是p.A.級(jí)別，除非另有說(shuō)明。所有反應(yīng)都是在保護(hù)氣體下進(jìn)行，除非是水溶液。熔點(diǎn)為攝氏度，而且沒(méi)有校正。
以下將通過(guò)實(shí)施例來(lái)描述一些前體物質(zhì)、中間產(chǎn)物和產(chǎn)物的制備。起始化合物A)1，2，3，3a，5，9b—六氫環(huán)戊[c]喹啉—4—酮根據(jù)方法A將2，3，3a，8a—四氫—1H—環(huán)戊[a]茚—8—酮(1.06g，6.0mmol)(W.Baker，P.G.Jones，J.Chem.Soc.1951，787)與硫酸羥胺(1.96g，12.0mmol)和乙酸鈉(24.0mmol，3.28g)溶解在THF—乙醇—水1∶1∶1(120ml)中，然后在室溫下攪拌5天。蒸發(fā)濃縮反應(yīng)混合物，用乙酸乙酯(150ml)稀釋?zhuān)蔑柡吐然c(50ml)洗滌，干燥(硫酸鈉)，然后真空蒸發(fā)濃縮。殘留物通過(guò)柱色譜(SiO2)用洗脫劑己烷—乙酸乙酯純制。產(chǎn)率0.88g(78％)，熔點(diǎn)118—120℃。將所得的肟(0.65g，3.5mmol)添加在120℃的多磷酸(10ml)中。在120℃下攪拌反應(yīng)物30分鐘。冷卻后，將其倒入水(150ml)，然后用乙酸乙酯(3×150ml)萃取水溶液。干燥(硫酸鈉)經(jīng)合并的乙酸乙酯萃取物，然后真空蒸發(fā)濃縮。殘留物通過(guò)柱色譜(SiO2)用洗脫劑己烷—乙酸乙酯純制。
產(chǎn)率202mg(31％)，熔點(diǎn)133—5℃根據(jù)方法B將1，2，3，5—四氫環(huán)戊[c]喹啉—4—酮(410mg，2.21mmol)(W.Ried，W.Kaeppeler，Liebigs Ann.Chem.1965，688，177)溶解在甲醇(25ml)中，然后與鎂(538mg，22.1mmol)混合。室溫下攪拌3小時(shí)后，過(guò)濾反應(yīng)物，過(guò)濾殘留物用乙酸乙酯洗滌，然后蒸發(fā)濃縮合并的濾液。通過(guò)柱色譜(SiO2)用洗脫劑己烷—乙酸乙酯純制，得到290mg(71％)的產(chǎn)物。
1H-NMR(CDCl3)δ＝1.60-1.80(m，3H)，2.03-2.20(m，2H)，2.26-2.40(m，1H)，2.96(td，1H)，3.20-3.32(m，1H)，6.78(dd，1H)，7.00(td，1H)，7.17(td，1H)，7.21(dd，1H)，8.32(br.s，1H)。
MS(EI)m/e＝187(M+)B)5—叔丁氧羰基—3a—氟—1，2，3，3a，5，9b—六氫環(huán)戊[c]喹啉—4—酮在室溫下使374mg(2.0mmol)1，2，3，3a，5，9b—六氫環(huán)戊[c]喹啉—4—酮在50ml THF中的溶液與655mg(3.0mmol)的焦碳酸二叔丁基酯及367mg(3.0mmol)的4—(二甲基氨基)—吡啶混合。室溫下64小時(shí)后，蒸發(fā)濃縮反應(yīng)混合物，然后在硅膠上通過(guò)柱色譜用己烷—乙酸乙酯純制。在此情況下分離出350mg的5—叔丁氧羰基—1，2，3，3a，5，9b—六氫環(huán)戊[c]喹啉—4—酮1H-NMR(CDCl3)1.43-1.83(m，3H)，1.63(s，9H)，1.95-2.12(m，2H)，2.44(m，1H)，2.98(td，1H)，3.20(q，1H)，6.82(dd，1H)，7.06(td，1H)，7.20(td，1H)，7.24(dd，1H)。
在-70℃下將1.5ml(2.4mmol)的正丁基鋰(1.6M己烷溶液)滴加在0.25ml(2.4mmol)二乙基胺在20ml THF中的溶液內(nèi)。-70℃下3/4小時(shí)后，向其中加入350mg(1.2mmol)5—叔丁氧羰基—1，2，3，3a，5，9b—六氫環(huán)戊[c]喹啉—4—酮在10ml THF中的溶液。在-70℃下攪拌反應(yīng)物1小時(shí)，然后與1.13g(3.6mmol)的N—氟—(苯基磺?；?酰亞胺混合，并在3小時(shí)內(nèi)加熱至室溫。在室溫下攪拌2天后，蒸發(fā)濃縮反應(yīng)混合物，然后在硅膠上通過(guò)柱色譜用己烷—乙酸乙酯純制360mg的產(chǎn)物。
1H-NMR(CDCl3)1.62(s，9H)，1.86-2.29(m，5H)，2.41(m，1H)，3.62(dm，1H)，6.84(d，1H)，7.12(t，1H)，7.21(d，1H)，7.27(t，1H)。C)3a—氟—1，2，3，3a，5，9b—六氫環(huán)戊[c]喹啉—4—酮室溫下使350mg(1.1mmol)的5—叔丁氧羰基—3a—氟—1，2，3，3a，5，9b—六氫環(huán)戊[c]喹啉—4—酮在5ml二氯甲烷中的溶液與5ml三氟乙酸混合。1小時(shí)后，用水(100ml)和乙酸乙酯(100ml)稀釋反應(yīng)物。分離有機(jī)相，用水(50ml)、飽和碳酸氫鈉(2×50ml)以及飽和氯化鈉(50ml)洗滌，干燥(硫酸鈉)，然后真空蒸發(fā)濃縮。殘留物在硅膠上通過(guò)柱色譜用己烷—乙酸乙酯純制，得到160mg的產(chǎn)物。
1H-NMR(CDCl3)1.72(m，1H)，1.90-2.55(m，5H)，3.64(dt，1H)，6.89(d，1H)，7.08(t，1H)，7.20(d，1H)，7.24(t，1H)，8.93(brs，NH)。
MS(EI)m/e＝205(M+)D)3a—氟—1，2，3，3a，5，9b—六氫環(huán)戊[c]喹啉—4—硫酮使150mg(0.73mmol)3a—氟—1，2，3，3a，5，9b—六氫環(huán)戊[c]喹啉—4—酮在50ml THF中的溶液與607mg(1.5mmol)的Lawesson試劑混合。室溫下攪拌1小時(shí)后，反應(yīng)物回流2小時(shí)。然后蒸發(fā)濃縮反應(yīng)混合物，并在硅膠上通過(guò)柱色譜(洗脫劑己烷—乙酸乙酯)純制150mg的產(chǎn)物。
1H-NMR(CDCl3)1.69(m，1H)，1.88-2.62(m，5H)，3.56(dd，1H)，6.89(dd，1H)，7.16(td，1H)，7.22(d，1H)，7.27(t，1H)，9.79(brs，NH)。
MS(EI)m/e＝221(M+)
1H-NMR(CDC13)1.68(m，1H)，1.77-2.01(m，2H)，2.09-2.51(m，3H)，3.53(dd，1H)，4.34(br，2H)，7.00(t，1H)，7.04(d，1H)，7.16(t，1H)，7.19(d，1H)。
MS(EI)m/e＝204(M+)實(shí)施例24—氨基—3a，6—二氟—2，3，3a，9b—四氫—1H—環(huán)戊[c]喹啉 5—叔丁氧羰基—3a，6—二氟—1，2，3，3a，5，9b—六氫環(huán)戊[c]喹啉—4—酮在室溫下使180mg(0.9mmol)6—氟—1，2，3，3a，5，9b—六氫環(huán)戊[c]喹啉—4—酮(WO99/41240)在10ml THF中的溶液與284mg(1.3mmol)的焦碳酸二叔丁基酯及158mg(3.0mmol)的4—(二甲基氨基)—吡啶混合。室溫下48小時(shí)后，蒸發(fā)濃縮反應(yīng)混合物，然后在硅膠上通過(guò)柱色譜用己烷—乙酸乙酯純制。在此情況下分離出240mg的5—叔丁氧羰基—6—氟—1，2，3，3a，5，9b—六氫環(huán)戊[c]喹啉—4—酮，將其溶解在20ml的THF中。在-70℃下向其中滴加3.2ml(1.6mmol)的0.5M六甲基二氮硅化(disilazide)鉀—甲苯溶液。反應(yīng)物在-70℃下攪拌1小時(shí)，然后與742mg(2.4mmol)的N—氟—(苯基磺?；?酰亞胺混合，在-70℃下攪拌4小時(shí)，并在室溫下攪拌20小時(shí)。反應(yīng)混合物用乙酸乙酯稀釋?zhuān)盟礈?，干?硫酸鈉)，然后真空蒸發(fā)濃縮。在硅膠上通過(guò)柱色譜用己烷—乙酸乙酯純制，得到200mg的產(chǎn)物。
1H-NMR(CDCl3)1.55-1.70(m，1H)，1.62(s，9H)，1.90-2.50(m，5H)，3.66(dm，1H)，7.00-7.18(m，3H)。3a，6—二氟—1，2，3，3a，5，9b—六氫環(huán)戊[c]喹啉—4—酮室溫下使200mg(0.6mmol)的5—叔丁氧羰基—3a，6—二氟—1，2，3，3a，5，9b—六氫環(huán)戊[c]喹啉—4—酮在2ml二氯甲烷中的溶液與2ml三氟乙酸混合。30分鐘后，用水和乙酸乙酯稀釋反應(yīng)物。分離有機(jī)相，用水、飽和碳酸氫鈉以及飽和氯化鈉洗滌，干燥(硫酸鈉)，然后真空蒸發(fā)濃縮。殘留物在硅膠上通過(guò)柱色譜用己烷—乙酸乙酯純制，得到60mg的產(chǎn)物。
1H-NMR(CDCl3)1.72(m，1H)，1.91-2.57(m，5H)，3.68(dt，1H)，6.93-7.08(m，3H)，7.63(brs，NH)。3a，6—二氟—1，2，3，3a，5，9b—六氫環(huán)戊[c]喹啉—4—硫酮使60mg(0.27mmol)3a，6—二氟—1，2，3，3a，5，9b—六氫環(huán)戊[c]喹啉—4—酮在15ml THF中的溶液與288mg(0.71mmol)的Lawesson試劑混合，并回流1.5小時(shí)。然后蒸發(fā)濃縮反應(yīng)混合物，并在硅膠上通過(guò)柱色譜(洗脫劑己烷—乙酸乙酯)純制殘留物50mg的產(chǎn)物。
1H-NMR(CDCl3)1.71(m，1H)，1.918-2.62(m，5H)，3.56(dm，1H)，6.98-7.15(m，3H)，9.39(brs，NH)。4—氨基—3a，6—二氟—2，3，3a，9b—四氫—1H—環(huán)戊[c]喹啉將50mg(0.21mmol)的3a，6—二氟—1，2，3，3a，5，9b—六氫環(huán)戊[c]喹啉—4—硫酮溶解在15ml的7M氨甲醇溶液中。室溫下攪拌1小時(shí)后，真空蒸發(fā)濃縮反應(yīng)溶液，殘留物在硅膠上用二氯甲烷—乙醇作為洗脫劑進(jìn)行柱色譜分離25mg的產(chǎn)物。
1H-NMR(CDCl3)1.69(m，1H)，1.92(m，2H)，2.20(m，1H)，2.33(m，1H)，2.46(m，1H)，3.52(dd，1H)，5.86(br，2H)，6.88-7.02(m，3H)。
MS(EI)m/e＝222(M+)
在-70℃下將9.4ml(15.0mmol)的正丁基鋰(1.6M己烷溶液)滴加在1.56ml(15.0mmol)二乙基胺在100ml THF中的溶液內(nèi)。在-70℃下1小時(shí)后，向其中滴加1.83g(5.0mmol)5—叔丁氧羰基—8—溴—1，2，3，3a，5，9b—六氫環(huán)戊[c]喹啉—4—酮在20ml THF中的溶液。反應(yīng)物在-70℃下攪拌1小時(shí)，然后與6.30g(20.0mmol)的N—氟—(苯基磺?；?酰亞胺混合，并在1小時(shí)內(nèi)加熱至室溫。在室溫下攪拌15小時(shí)后，蒸發(fā)濃縮反應(yīng)混合物，并在硅膠上通過(guò)柱色譜用己烷—乙酸乙酯純制1.38g的產(chǎn)物。
MS(EI)m/e＝383/385(M+)8—溴—3a—氟—1，2，3，3a，5，9b—六氫環(huán)戊[c]喹啉—4—酮室溫下使1.38g(3.6mmol)的5—叔丁氧羰基—8—溴—3a—氟—1，2，3，3a，5，9b—六氫環(huán)戊[c]喹啉—4—酮在7ml二氯甲烷中的溶液與7ml三氟乙酸混合。2小時(shí)后，用水和乙酸乙酯稀釋反應(yīng)物。分離有機(jī)相，用水、飽和碳酸氫鈉以及飽和氯化鈉洗滌，干燥(硫酸鈉)，然后真空蒸發(fā)濃縮。殘留物在硅膠上通過(guò)柱色譜用己烷—乙酸乙酯純制，得到0.74g的產(chǎn)物。
1H-NMR(CDCl3)1.73(m，1H)，1.90-2.54(m，5H)，3.62(dt，1H)，6.81(d，1H)，7.32(d，1H)，7.38(s，1H)，9.33(brs，NH)。
MS(EI)m/e＝283/285(M+)8—溴—3a—氟—1，2，3，3a，5，9b—六氫環(huán)戊[c]喹啉—4—硫酮使0.74g(2.6mmol)8—溴—3a—氟—1，2，3，3a，5，9b—六氫環(huán)戊[c]喹啉—4—酮在100ml THF中的溶液與2.16g(5.34mmol)的Lawesson試劑回流1.5小時(shí)。然后蒸發(fā)濃縮反應(yīng)混合物，并在硅膠上通過(guò)柱色譜(洗脫劑己烷—乙酸乙酯)純制殘留物0.59g的產(chǎn)物。
1H-NMR(CDCl3)1.70(m，1H)，1.91-2.61(m，5H)，3.54(dm，1H)，6.81(d，1H)，7.37(d，1H)，7.43(s，1H)，9.91(brs，NH)。
MS(EI)m/e＝299/301(M+)4—氨基—8—溴—3a—氟—2，3，3a，9b—四氫—1H—環(huán)戊[c]喹啉將75mg(0.25mmol)的8—溴—3a—氟—1，2，3，3a，5，9b—六氫環(huán)戊[c]喹啉—4—硫酮溶解在20ml的7M氨甲醇溶液中。室溫下攪拌1.5小時(shí)后，真空蒸發(fā)濃縮反應(yīng)溶液，殘留物在硅膠上用二氯甲烷—乙醇作為洗脫劑進(jìn)行柱色譜分離60mg的產(chǎn)物，熔點(diǎn)為220℃。
1H-NMR(CDCl3)1.61-2.00(m，3H)，2.10-2.52(m，3H)，3.50(dd，1H)，5.40(br，2H)，6.92(d，1H)，7.27(m，2H)。
MS(EI)m/e＝282/284(M+)實(shí)施例44—氨基—8—氯—3a—氟—2，3，3a，9b—四氫—1H—環(huán)戊[c]喹啉 5—叔丁氧羰基—8—氯—3a—氟—1，2，3，3a，5，9b—六氫環(huán)戊[c]喹啉—4—酮在室溫下使1.70g(7.66mmol)8—氯—1，2，3，3a，5，9b—六氫環(huán)戊[c]喹啉—4—酮(WO99/41240)在120ml THF中的溶液與2.50g(11.5mmol)的焦碳酸二叔丁基酯及1.40g(11.5mmol)的4—(二甲基氨基)—吡啶混合。室溫下22小時(shí)后，蒸發(fā)濃縮反應(yīng)混合物，然后在硅膠上通過(guò)柱色譜用己烷—乙酸乙酯純制。在此情況下分離出2.35g的5—叔丁氧羰基—8—氯—1，2，3，3a，5，9b—六氫環(huán)戊[c]喹啉—4—酮。
1H-NMR(CDCl3)1.59-1.86(m，3H)，1.63(s，9H)，2.07(m，2H)，2.45(m，1)，2.99(td，1H)，3.20(q，1H)，6.78(d，1H)，7.19(dd，1H)，7.24(dd，1H)。
在-70℃下將13.4ml(21.5mmol)的正丁基鋰(1.6M己烷溶液)滴加在2.24ml(21.5mmol)二乙基胺在100ml THF中的溶液內(nèi)。在-70℃下1小時(shí)后，向其中滴加2.30g(7.2mmol)5—叔丁氧羰基—8—氯—1，2，3，3a，5，9b—六氫環(huán)戊[c]喹啉—4—酮在50ml THF中的溶液。反應(yīng)物在-70℃下攪拌1小時(shí)，然后與9.02g(28.6mmol)的N—氟—(苯基磺?；?酰亞胺混合，并在1小時(shí)內(nèi)加熱至室溫。在室溫下攪拌15小時(shí)后，蒸發(fā)濃縮反應(yīng)混合物，并在硅膠上通過(guò)柱色譜用己烷—乙酸乙酯純制2.20g的產(chǎn)物。
1H-NMR(CDCl3)1.58-1.74(m，1H)，1.65(s，9H)，1.90-2.50(m，5H)，3.60(dm，1H)，6.82(d，1H)，7.20(dd，1H)，7.26(d，1H)。8—氯—3a—氟—1，2，3，3a，5，9b—六氫環(huán)戊[c]喹啉—4—酮室溫下使2.20g(6.5mmol)的5—叔丁氧羰基—8—氯—3a—氟—1，2，3，3a，5，9b—六氫環(huán)戊[c]喹啉—4—酮在10ml二氯甲烷中的溶液與10ml三氟乙酸混合。2小時(shí)后，用水和乙酸乙酯稀釋反應(yīng)物。分離有機(jī)相，用水、飽和碳酸氫鈉以及飽和氯化鈉洗滌，干燥(硫酸鈉)，然后真空蒸發(fā)濃縮。殘留物在硅膠上通過(guò)柱色譜用己烷—乙酸乙酯純制，得到0.83g的產(chǎn)物。
1H-NMR(CDCl3，[D]6-DMSO)1.48(m，1H)，1.62-2.26(m，5H)，3.32(dt，1H)，6.66(d，1H)，6.87(d，1H)，6.94(s，1H)，10.10(brs，NH)。
MS(EI)m/e＝239(M+)8—氯—3a—氟—1，2，3，3a，5，9b—六氫環(huán)戊[c]喹啉—4—硫酮使0.83g(3.5mmol)8—氯—3a—氟—1，2，3，3a，5，9b—六氫環(huán)戊[c]喹啉—4—酮在100ml THF中的溶液與2.86g(7.1mmol)的Lawesson試劑回流1.5小時(shí)。然后蒸發(fā)濃縮反應(yīng)混合物，并在硅膠上通過(guò)柱色譜(洗脫劑己烷—乙酸乙酯)純制殘留物0.86g的產(chǎn)物。
MS(EI)m/e＝255(M+)4—氨基—8—氯—3a—氟—2，3，3a，9b—四氫—1H—環(huán)戊[c]喹啉將90mg(0.35mmol)的8—氯—3a—氟—1，2，3，3a，5，9b—六氫環(huán)戊[c]喹啉—4—硫酮溶解在20ml的7M氨甲醇溶液中。室溫下攪拌2小時(shí)后，真空蒸發(fā)濃縮反應(yīng)溶液，殘留物在硅膠上用二氯甲烷—乙醇作為洗脫劑進(jìn)行柱色譜分離73mg的產(chǎn)物，熔點(diǎn)為223℃。
1H-NMR(CDCl3，[D]6-DMSO)1.39(m，1H)，1.60(m，2H)，1.83-2.02(m，2H)，2.15(m，1H)，3.17(dd，1H)，6.65(d，1H)，6.77(dd，1H)，6.83(brs，1H)。
MS(EI)m/e＝238(M+)
1H-NMR(CDCl3)1.65-1.80(m，3H)，1.65(s，9H)，2.08(m，2H)，2.43(m，1H)，3.00(td，1H)，3.22(q，1H)，6.48(dd，1H)，6.60(d，1H)，7.14(d，1H)，7.23(d，1H)，7.36(dd，1H)，7.46(d，1H)。
在-70℃下將10.3ml(16.5mmol)的正丁基鋰(1.6M己烷溶液)滴加在1.72ml(16.5mmol)二乙基胺在100ml THF中的溶液內(nèi)。在-70℃下1小時(shí)后，向其中加入1.94g(5.5mmol)5—叔丁氧羰基—7—(2—呋喃基)—1，2，3，3a，5，9b—六氫環(huán)戊[c]喹啉—4—酮在30ml THF中的溶液。反應(yīng)物在-70℃下攪拌1小時(shí)，然后與6.94g(22.0mmol)的N—氟—(苯基磺?；?酰亞胺混合，并在1小時(shí)內(nèi)加熱至室溫。在室溫下攪拌15小時(shí)后，蒸發(fā)濃縮反應(yīng)混合物，并在硅膠上通過(guò)柱色譜用己烷—乙酸乙酯純制1.44g的產(chǎn)物。
1H-NMR(CDCl3)1.65(m，1H)，1.68(s，9H)，1.87-2.52(m，5H)，3.65(dm，1H)，6.47(dd，1H)，6.63(d，1H)，7.17(d，1H)，7.28(d，1H)，7.43(dd，1H)，7.47(d，1H)。3a—氟—7—(2—呋喃基)—1，2，3，3a，5，9b—六氫環(huán)戊[c]喹啉—4—酮室溫下使1.44g(3.9mmol)的5—叔丁氧羰基—3a—氟—7—(2—呋喃基)—1，2，3，3a，5，9b—六氫環(huán)戊[c]喹啉—4—酮在20ml二氯甲烷中的溶液與8ml三氟乙酸混合。2小時(shí)后，用水和乙酸乙酯稀釋反應(yīng)物。分離有機(jī)相，用水、飽和碳酸氫鈉以及飽和氯化鈉洗滌，干燥(硫酸鈉)，然后真空蒸發(fā)濃縮。殘留物在硅膠上通過(guò)柱色譜用己烷—乙酸乙酯純制，得到0.53g的產(chǎn)物。
熔點(diǎn)203—6℃1H-NMR(CDCl3)1.73(m，1H)，1.91-2.55(m，5H)，3.65(dm，1H)，6.49(dd，1H)，6.67(d，1H)，7.10(d，1H)，7.26(s，1H)，7.38(dd，1H)，7.48(d，1H)，8.23(brs，NH)。3a—氟—1，2，3，3a，5，9b—六氫環(huán)戊[c]喹啉—4—酮—7—羧酸使0.5g(1.8mmol)3a—氟—7—(2—呋喃基)—1，2，3，3a，5，9b—六氫環(huán)戊[c]喹啉—4—酮在63ml乙腈—四氯化碳—水(2∶1∶2)中的懸浮液與5.9g(27.6mmol)的高碘酸鈉和0.05g(0.4mmol)的氧化釕(IV)混合，然后在室溫下攪拌4小時(shí)。反應(yīng)物用水稀釋?zhuān)缓笥靡宜嵋阴ポ腿?。合并的萃取物干?硫酸鈉)，然后真空蒸發(fā)濃縮。殘留物在0.5M氫氧化鈉溶液中處理。該溶液用甲基—叔丁基醚洗滌，用濃鹽酸酸化，然后用乙酸乙酯萃取。合并的萃取物干燥(硫酸鈉)，并真空蒸發(fā)濃縮0.31g的產(chǎn)物。
1H-NMR([D6]-DMSO)1.60(m，1H)，1.84(m，1H)，1.96-2.16(m，3H)，2.32(m，1H)，3.56(dt，1H)，7.43(d，1H)，7.53(s，1H)，7.58(dd，1H)，10.71(brs，1H)。7—[{(N—叔丁氧羰基)甲基氨基}甲基]—3a—氟—1，2，3，3a，5，9b—六氫環(huán)戊[c]喹啉—4—酮0.31g(1.24mmol)3a—氟—1，2，3，3a，5，9b—六氫環(huán)戊[c]喹啉—4—酮—7—羧酸在35ml THF中的溶液用0.20ml(1.44mmol)的三乙基胺和0.14ml(1.44mmol)的氯甲酸乙酯處理。室溫下10分鐘后，在15分鐘的時(shí)間內(nèi)向其中添加0.14g(3.72mmol)的硼氫化鈉，然后再加入19ml的甲醇。15小時(shí)后，反應(yīng)物用乙酸乙酯稀釋?zhuān)?0％檸檬酸洗滌，干燥(硫酸鈉)，然后真空蒸發(fā)濃縮。用己烷—乙酸乙酯進(jìn)行柱色譜純制，得到3a—氟—7—羥甲基—1，2，3，3a，5，9b—六氫環(huán)戊[c]喹啉—4—酮，將其溶解在50ml的THF中，在0℃下與4份分別為0.34ml(2.5mmol)的三乙基胺和0.19ml(2.5mmol)的甲磺酰氯混合。反應(yīng)完全后，反應(yīng)物傾倒在冰水中，并用乙酸乙酯萃取。合并的萃取物干燥(硫酸鈉)，然后真空蒸發(fā)濃縮。殘留物用50ml的2M甲胺甲醇溶液處理，并回流4小時(shí)。真空除去揮發(fā)性的組分，然后將殘留物溶解在50ml的二氯甲烷中。向其中添加0.81g(3.72mmol)的焦碳酸二叔丁基酯，3小時(shí)后，再向其中添加0.40g(1.86mmol)。2小時(shí)后，反應(yīng)物用二氯甲烷稀釋?zhuān)盟礈?，干?硫酸鈉)，然后真空蒸發(fā)濃縮。用己烷—乙酸乙酯進(jìn)行柱色譜純制，得到49mg的產(chǎn)物。
1H-NMR(CDCl3)1.48(s，9H)，1.71(m，1H)，1.87-2.53(m，5H)，2.83(s，3H)，3.62(dm，1H)，4.36(s，2H)，6.68(s，1H)，6.93(d，1H)，7.20(d，1H)，8.23/8.51(brs，1H)。7—[{(N—叔丁氧羰基)甲基氨基}甲基]—3a—氟—1，2，3，3a，5，9b—六氫環(huán)戊[c]喹啉—4—硫酮使70mg(0.2mmol)7—[{(N—叔丁氧羰基)甲基氨基}甲基]—3a—氟—1，2，3，3a，5，9b—六氫環(huán)戊[c]喹啉—4—酮在10ml THF中的溶液與160mg(0.4mmol)的Lawesson試劑回流1.5小時(shí)。然后蒸發(fā)濃縮反應(yīng)混合物，并在硅膠上通過(guò)柱色譜(洗脫劑己烷—乙酸乙酯)純制殘留物72mg的產(chǎn)物。
1H-NMR(CDCl3)1.49(s，9H)，1.68(m，1H)，1.89-2.61(m，5H)，2.84(s，3H)，3.53(dm，1H)，4.39(s，2H)，6.70(s，1H)，7.02(d，1H)，7.24(d，1H)，9.47(brs，1H)。4—氨基—7—甲基氨基甲基—3a—氟—2，3，3a，5，9b—四氫—1H—環(huán)戊[c]喹啉三鹽酸鹽在室溫下使67mg(0.18mmol)的7—[{(N—叔丁氧羰基)甲基氨基}甲基]—3a—氟—1，2，3，3a，5，9b—六氫環(huán)戊[c]喹啉—4—硫酮在10ml的7M氨甲醇溶液中攪拌2小時(shí)。真空蒸餾出揮發(fā)性組分后，殘留物在硅膠上通過(guò)柱色譜用二氯甲烷—甲醇純制52mg(0.15mmol)的4—氨基—7—[{(N—叔丁氧羰基)甲基氨基}甲基]—3a—氟—2，3，3a，5，9b—四氫環(huán)戊[c]喹啉。后者在4M鹽酸二惡烷溶液中于室溫下攪拌1.5小時(shí)。真空除去揮發(fā)性組分。
MS(EI)m/e＝247([M-2HCl]+)
1H-NMR(CDCl3)2.26(pent.，2H)，3.05(t，2H)，3.16(t，2H)，5.41(d，1H)，5.91(d，1H)，6.82(dd，1H)，7.33(d，1H)，7.38(s，1H)，7.49(d，1H)，11.22(brs，1H)。7—環(huán)氧乙烷基—1，2，3，5—四氫環(huán)戊[c]喹啉—4—酮在室溫下使1.41g(6.7mmol)7—乙烯基—1，2，3，5—四氫環(huán)戊[c]喹啉—4—酮在200ml氯仿中的溶液與mCPBA混合。室溫下15小時(shí)后，反應(yīng)物用飽和亞硫酸鈉(2×100ml)洗滌，干燥(硫酸鈉)，然后真空蒸發(fā)濃縮。在硅膠上通過(guò)柱色譜用己烷—乙酸乙酯純制，得到0.59g的產(chǎn)物。
1H-NMR(CDCl3)2.25(pent.，2H)，2.85(dd，1H)，3.03(t，2H)，3.13(t，2H)，3.20(dd，1H)，3.98(dd，1H)，7.11(dd，1H)，7.35(d，1H)，7.49(d，1H)，11.44(brs，1H)。7—(2—羥基乙基)—1，2，3，3a，5，9b—六氫環(huán)戊[c]喹啉—4—酮使0.59g(2.6mmol)的7—環(huán)氧乙烷基—1，2，3，5—四氫環(huán)戊[c]喹啉—4—酮在100ml甲醇中的溶液與1.26g(52.0mmol)的鎂和0.06ml的乙酸混合。在室溫下攪拌反應(yīng)物4小時(shí)，然后與另外0.63g(26.0mmol)的鎂混合。室溫下15小時(shí)后，反應(yīng)混合物用200ml的10％鹽酸酸化，然后用乙酸乙酯(3×200ml)萃取。合并的萃取物干燥(硫酸鈉)，然后真空蒸發(fā)濃縮。在硅膠上通過(guò)柱色譜用己烷—乙酸乙酯純制，得到0.39g的產(chǎn)物。
1H-NMR(CDCl3)1.57-1.78(m，3H)，2.01-2.18(m，2H)，2.29(m，1H)，2.82(t，2H)，2.93(td，1H)，3.23(q，1H)，3.86(t，2H)，6.62(d，1H)，6.88(dd，1H)，7.15(d，1H)，8.31(brs，1H)。7—[2—(叔丁基二甲基甲硅烷基氧基)乙基]—1，2，3，3a，5，9b—六氫環(huán)戊[c]喹啉—4—酮在0℃下將0.62g(5.4mmol)的叔丁基二甲基甲硅烷基氯和0.72g(10.7mol)的咪唑添加在0.62g(2.7mmol)的7—(2—羥基乙基)—1，2，3，3a，5，9b—六氫環(huán)戊[c]喹啉—4—酮在10ml DMF中的溶液內(nèi)。室溫下4小時(shí)后，反應(yīng)物用乙醚稀釋?zhuān)盟?0％檸檬酸以及飽和碳酸氫鈉洗滌，干燥(硫酸鈉)，然后真空蒸發(fā)濃縮。在硅膠上通過(guò)柱色譜用己烷—乙酸乙酯純制，得到0.79g的產(chǎn)物。
1H-NMR(CDCl3)0.02(s，6H)，0.90(s，9H)，1.71(m，3H)，2.12(m，2H)，2.32(m，1H)，2.78(t，2H)，2.96(td，1H)，3.26(q，1H)，3.80(t，2H)，6.80(d，1H)，6.86(dd，1H)，7.14(d，1H)，7.93(brs，1H)。5—叔丁氧羰基—7—[2—(叔丁基二甲基甲硅烷基氧基)乙基]—3a—氟—1，2，3，3a，5，9b—六氫環(huán)戊[c]喹啉—4—酮在室溫下使0.79g(2.3mmol)7—[2—(叔丁基二甲基甲硅烷基氧基)乙基]—1，2，3，3a，5，9b—六氫環(huán)戊[c]喹啉—4—酮在60ml THF中的溶液與0.75g(3.4mmol)的焦碳酸二叔丁基酯及0.42g(3.4mmol)的4—(二甲基氨基)—吡啶攪拌18小時(shí)。再添加0.37g(1.7mmol)的焦碳酸二叔丁基酯及0.21g(1.7mmol)的4—(二甲基氨基)—吡啶，4小時(shí)后，真空除去溶劑，并在硅膠上通過(guò)柱色譜用己烷—乙酸乙酯純制殘留物1.0g的5—叔丁氧羰基—7—[2—(叔丁基二甲基甲硅烷基氧基)乙基]—1，2，3，3a，5，9b—六氫環(huán)戊[c]喹啉—4—酮。
1H-NMR(CDCl3)0.01(s，6H)，0.87(s，9H)，1.65(s，9H)，1.72(m，3H)，2.04(m，2H)，2.41(m，1H)，2.79(t，2H)，2.96(td，1H)，3.19(q，1H)，3.78(t，2H)，6.64(d，1H)，6.93(dd，1H)，7.14(d，1H)。
在-70℃下將4.3ml(6.8mmol)的正丁基鋰(1.6M己烷溶液)滴加在0.71ml(6.8mmol)二乙基胺在50ml THF中的溶液內(nèi)。在-70℃下1小時(shí)后，向其中加入1.0g(2.3mmol)5—叔丁氧羰基—7—[2—(叔丁基二甲基甲硅烷基氧基)乙基]—1，2，3，3a，5，9b—六氫環(huán)戊[c]喹啉—4—酮在10ml THF中的溶液。反應(yīng)物在-70℃下攪拌1小時(shí)，然后與2.87g(9.1mmol)的N—氟—(苯基磺酰基)酰亞胺混合，并在1小時(shí)內(nèi)加熱至室溫。在室溫下攪拌15小時(shí)后，蒸發(fā)濃縮反應(yīng)混合物，并在硅膠上通過(guò)柱色譜用己烷—乙酸乙酯純制0.77g的產(chǎn)物。
1H-NMR(CDCl3)0.01(s，6H)，0.88(s，9H)，1.61-1.71(m，1H)，1.67(s，9H)，1.87-2.49(m，5H)，2.80(t，2H)，3.62(dm，1H)，3.81(m，2H)，6.68(d，1H)，7.00(dd，1H)，7.21(d，1H)。3a—氟—7—(2—羥基乙基)—1，2，3，3a，5，9b—六氫環(huán)戊[c]喹啉—4—酮室溫下使0.77g(1.7mmol)的5—叔丁氧羰基—7—[2—(叔丁基二甲基甲硅烷基氧基)乙基]—3a—氟—1，2，3，3a，5，9b—六氫環(huán)戊[c]喹啉—4—酮在10ml的4M鹽酸二惡烷中攪拌2小時(shí)。真空蒸發(fā)濃縮反應(yīng)物，殘留物在乙酸乙酯中處理，用飽和碳酸氫鈉洗滌，干燥(硫酸鈉)，然后真空蒸發(fā)濃縮。在硅膠上通過(guò)柱色譜用己烷—乙酸乙酯純制，得到0.26g的產(chǎn)物。
MS(EI)m/e＝249(M+)7—[2—{(N—叔丁氧羰基)甲基氨基}乙基]—3a—氟—1，2，3，3a，5，9b—六氫環(huán)戊[c]喹啉—4—酮在-5℃下使0.15g(0.46mmol)3a—氟—7—(2—羥基乙基)—1，2，3，3a，5，9b—六氫環(huán)戊[c]喹啉—4—酮在20ml THF中的溶液與0.07ml(0.5mmol)的三乙基胺和0.04ml(0.5mmol)的甲磺酰氯混合，并在0℃下攪拌1.5小時(shí)。反應(yīng)物用10％檸檬酸酸化，然后用乙酸乙酯萃取。合并的萃取物用水洗滌，干燥(硫酸鈉)，然后真空蒸發(fā)濃縮。殘留物在20ml的2M甲胺甲醇溶液中處理，并回流4小時(shí)。真空除去發(fā)揮性組分，并將殘留物溶解在50ml的二氯甲烷中。向其中添加0.31g(1.4mmol)的焦碳酸二叔丁基酯，4小時(shí)后再添加0.10g。6小時(shí)后，反應(yīng)物用二氯甲烷稀釋?zhuān)盟礈?，干?硫酸鈉)，然后真空蒸發(fā)濃縮。用己烷—乙酸乙酯進(jìn)行柱色譜純制，得到0.12g的產(chǎn)物。
1H-NMR(CDCl3)1.40(s，9H)，1.68(m，2H)，1.88-2.52(m，4H)，2.76(t，2H)，2.83(s，3H)，3.44(t，2H)，3.60(dm，1H)，6.66(s，1H)，6.90(br，1H)，7.17(d，1H)，8.31/8.57(brs，1H)。7—[2—{(N—叔丁氧羰基)甲基氨基}乙基]—3a—氟—1，2，3，3a，5，9b—六氫環(huán)戊[c]喹啉—4—硫酮使0.12g(0.33mmol)7—[2—{(N—叔丁氧羰基)甲基氨基}乙基]—3a—氟—1，2，3，3a，5，9b—六氫環(huán)戊[c]喹啉—4—酮在15ml THF中的溶液與0.27g(0.67mmol)的Lawesson試劑回流1.5小時(shí)。然后蒸發(fā)濃縮反應(yīng)混合物，并在硅膠上通過(guò)柱色譜用己烷—乙酸乙酯純制殘留物0.10g的產(chǎn)物。
1H-NMR(CDCl3)1.41(s，9H)，1.67(m，2H)，1.88-2.59(m，4H)，2.76(brt，2H)，2.84(s，3H)，3.44(brt，2H)，3.50(dm，1H)，6.68(br，1H)，7.00(br，1H)，7.21(d，1H)，9.57(br，1H)。4—氨基—7—[2—{(N—叔丁氧羰基)甲基氨基}乙基]—3a—氟—2，3，3a，5，9b—四氫—1H—環(huán)戊[c]喹啉在室溫下使0.10g(0.26mmol)的7—[2—{(N—叔丁氧羰基)甲基氨基}甲基]—3a—氟—1，2，3，3a，5，9b—六氫環(huán)戊[c]喹啉—4—硫酮在10ml的7M氨甲醇中攪拌2小時(shí)。真空蒸餾出揮發(fā)性組分后，殘留物在硅膠上通過(guò)柱色譜用二氯甲烷—甲醇純制89mg的產(chǎn)物。
1H-NMR(CDCl3)1.43(s，9H)，1.56-2.50(m，6H)，2.75(brt，2H)，2.83(s，3H)，3.42(brm，2H)，3.48(dd，1H)，5.31(s，2H)，6.82(br，1H)，6.90(s，1H)，7.10(d，1H)。
MS(FAB)m/e＝362(M+)4—氨基—7—[2—(甲基氨基)乙基]—3a—氟—2，3，3a，5，9b—四氫—1H—環(huán)戊[c]喹啉二鹽酸鹽在5ml的4M鹽酸二惡烷中于室溫下攪拌85mg(0.23mmol)的4—氨基—7—[2—{(N—叔丁氧羰基)甲基氨基}乙基]—3a—氟—2，3，3a，5，9b—四氫—1H—環(huán)戊[c]喹啉1小時(shí)。真空除去揮發(fā)性組分。
MS(EI)m/e＝262([M-2HCl]+)
1H-NMR([D6]-DMSO)δ＝2.12(pent.，2H)，2.80(t，2H)，3.12(t，2H)，3.77(s，3H)，6.61(d，1H)，7.52(s，1H)，7.56(s，2H)，7.67(d，1H)，11.19(brs，1H)。7—(2—甲氧基羰基乙基)—1，2，3，3a，5，9b—六氫環(huán)戊[c]喹啉—4—酮在室溫下使550mg(2.0mmol)7—(2—甲氧基羰基乙烯基)—1，2，3，5—四氫環(huán)戊[c]喹啉—4—酮在130ml甲醇—THF3∶1中的溶液與972mg(40.0mmol)的鎂混合，并攪拌24小時(shí)。反應(yīng)混合物在玻璃過(guò)濾器上過(guò)濾，殘留物用二氯甲烷—甲醇洗滌，合并的濾液真空蒸發(fā)濃縮。在硅膠上通過(guò)柱色譜純制，得到120mg的產(chǎn)物。
1H-NMR(CDCl3)δ＝1.57-1.77(m，3H)，2.02-2.18(m，2H)，2.31(m，1H)，2.63(t，2H)，2.91(t，2H)，2.94(td，1H)，3.23(q，1H)，3.69(s，3H)，6.58(d，1H)，6.84(dd，1H)，7.12(d，1H)，8.11(brs，1H)。7—(3—羥基丙基)—1，2，3，3a，5，9b—六氫環(huán)戊[c]喹啉—4—酮使4.0g(14.6mmol)的7—(2—甲氧基羰基乙基)—1，2，3，3a，5，9b—六氫環(huán)戊[c]喹啉—4—酮在60ml THF和100ml甲醇中的溶液與29ml的1M氫氧化鈉水溶液攪拌24小時(shí)。反應(yīng)物用10％硫酸調(diào)節(jié)至pH為5，并用二氯甲烷和乙酸乙酯萃取。合并的萃取物冷凍—干燥(硫酸鈉)，然后真空蒸發(fā)濃縮。在硅膠上通過(guò)柱色譜用二氯甲烷—甲醇純制后，分離出3.4g的7—(2—羧基乙基)—1，2，3，3a，5，9b—六氫環(huán)戊[c]喹啉—4—酮。
1H-NMR(CDCl3，[D]6-DMSO)δ＝1.17-1.40(m，3H)，1.70(m，2H)，1.93(m，1H)，2.21(t，2H)，2.50(m，3H)，2.84(q，1H)，6.37(d，1H)，6.46(dd，1H)，6.73(d，1H)，9.27(s，1H)。
將3.1g(11.9mmol)的酸溶解在200ml的THF中，然后在0℃下與1.23ml(13.1mmol)的氯甲酸乙酯和1.84ml(13.1mmol)的三乙胺混合。10分鐘后，向其中添加2.25g(59.5mmol)的硼氫化鈉，并在10分鐘內(nèi)滴加200ml的甲醇。室溫下30分鐘后，反應(yīng)物進(jìn)行真空濃縮，殘留物用乙酸乙酯—二氯甲烷(9∶1)萃取。萃取物用飽和氯化鈉洗滌，干燥(硫酸鈉)，然后真空蒸發(fā)濃縮。在硅膠上通過(guò)柱色譜用己烷—乙酸乙酯純制，得到2.7g的產(chǎn)物。
1H-NMR(CDCl3)δ＝1.58-1.79(m，4H)，1.89(m，2H)，2.10(m，2H)，2.30(m，1H)，2.67(t，2H)，2.94(td，1H)，3.23(q，1H)，3.70(t，2H)，6.60(d，1H)，6.87(dd，1H)，7.18(d，1H)，8.26(brs，1H)。7—[3—(叔丁基二甲基甲硅烷基氧基)丙基]—1，2，3，3a，5，9b—六氫環(huán)戊[c]喹啉—4—酮在0℃下將3.65g(24.5mmol)的叔丁基二甲基甲硅烷基氯和3.29g(48.9mol)的咪唑添加在3.0g(12.2mmol)的7—(3—羥基丙基)—1，2，3，3a，5，9b—六氫環(huán)戊[c]喹啉—4—酮在50ml DMF中的溶液內(nèi)。3小時(shí)后，反應(yīng)物用乙酸乙酯稀釋?zhuān)盟?0％檸檬酸以及飽和碳酸氫鈉洗滌，干燥(硫酸鈉)，然后真空蒸發(fā)濃縮。在硅膠上通過(guò)柱色譜用己烷—乙酸乙酯純制，得到4.62g的產(chǎn)物。
1H-NMR(CDCl3)δ＝0.05(s，6H)，0.91(s，9H)，1.54-1.84(m，3H)，2.00-2.14(m，2H)，2.28(m，1H)，2.61(t，2H)，2.92(td，1H)，3.21(q，1H)，3.62(t，2H)，6.53(d，1H)，6.82(dd，1H)，7.09(d，1H)，7.82(brs，1H)。5—叔丁氧羰基—7—[3—(叔丁基二甲基甲硅烷基氧基)丙基]—3a—氟—1，2，3，3a，5，9b—六氫環(huán)戊[c]喹啉—4—酮在室溫下使4.62g(12.9mmol)7—[3—(叔丁基二甲基甲硅烷基氧基)丙基]—1，2，3，3a，5，9b—六氫環(huán)戊[c]喹啉—4—酮在250mlTHF中的溶液與4.22g(19.3mmol)的焦碳酸二叔丁基酯及2.37g(19.3mmol)的4—(二甲基氨基)—吡啶攪拌24小時(shí)。真空除去溶劑，并在硅膠上通過(guò)柱色譜用己烷—乙酸乙酯純制殘留物5.33g的5—叔丁氧羰基—7—[3—(叔丁基二甲基甲硅烷基氧基)丙基]—1，2，3，3a，5，9b—六氫環(huán)戊[c]喹啉—4—酮。
MS(EI)m/e＝459(M+)在-70℃下將4.4ml(2.2mmol)的0.5M六甲基二氮硅化鉀—甲苯滴加在0.50g(1.1mmol)5—叔丁氧羰基—7—[3—(叔丁基二甲基甲硅烷基氧基)丙基]—1，2，3，3a，5，9b—六氫環(huán)戊[c]喹啉—4—酮在20ml THF中的溶液內(nèi)。-70℃下1小時(shí)后，向其中添加0.95g(3.3mmol)的N—氟—(苯基磺?；?酰亞胺，在-70℃下攪拌4小時(shí)，然后在室溫下攪拌18小時(shí)。反應(yīng)物用乙酸乙酯稀釋?zhuān)盟礈欤稍?硫酸鈉)，然后真空蒸發(fā)濃縮。在硅膠上通過(guò)柱色譜用己烷—乙酸乙酯純制0.40g的產(chǎn)物。
1H-NMR(CDCl3)δ＝0.06(s，6H)，0.91(s，9H)，1.62(m，2H)，1.65(s，9H)，1.81(m，2H)，1.87-2.45(m，4H)，2.64(t，2H)，3.59(m，1H)，3.63(t，2H)，6.66(s，1H)，6.97(d，1H)，7.18(d，1H)。3a—氟—7—(3—羥基丙基)—1，2，3，3a，5，9b—六氫環(huán)戊[c]喹啉—4—酮室溫下使0.40g(0.84mmol)的5—叔丁氧羰基—7—[3—(叔丁基二甲基甲硅烷基氧基)丙基]—3a—氟—1，2，3，3a，5，9b—六氫環(huán)戊[c]喹啉—4—酮溶解在5ml的二氯甲烷中，并用5ml的三氟乙酸處理。室溫下1小時(shí)后，反應(yīng)物用乙酸乙酯稀釋?zhuān)盟约帮柡吞妓釟溻c洗滌，干燥(硫酸鈉)，然后真空蒸發(fā)濃縮。在硅膠上通過(guò)柱色譜用己烷—乙酸乙酯純制，得到60mg的產(chǎn)物和100mg(0.28mmol)的3a—氟—7—(3—三氟氧羰基丙基)—1，2，3，3a，5，9b—六氫環(huán)戊[c]喹啉—4—酮，在10ml甲醇中用192mg(1.4mmol)的碳酸鉀將其轉(zhuǎn)化為另外60mg的產(chǎn)物。
1H-NMR(CDCl3)δ＝1.60(br，1H)，1.72(m，2H)，1.91(m，2H)，1.95-2.52(m，4H)，2.67(t，2H)，3.60(m，1H)，3.71(t，2H)，6.69(s，1H)，6.92(d，1H)，7.16(d，1H)，8.63(brs，1H)。7—[3—(3—氯芐基氨基)丙基]—3a—氟—1，2，3，3a，5，9b—六氫環(huán)戊[c]喹啉—4—酮在-70℃下將0.10ml(1.4mol)DMSO在5ml二氯甲烷中的溶液滴加在0.08ml(0.92mmol)草酰氯在10ml二氯甲烷中的溶液內(nèi)。-70℃下10分鐘后，添加120mg(0.46mmol)3a—氟—7—(3—羥基丙基)—1，2，3，3a，5，9b—六氫環(huán)戊[c]喹啉—4—酮在10ml二氯甲烷中的溶液，-70℃下2小時(shí)后，添加0.57ml(4.1mmol)的三乙胺。將反應(yīng)物加熱至室溫，再攪拌1小時(shí)，然后真空蒸發(fā)濃縮。將殘留物溶解在20ml的1，2—二氯乙烷和10ml的THF中，與0.06ml(0.69mmol)的3—氯芐基胺、145mg(0.69mmol)的(三乙酰氧基)硼氫化鈉以及0.27ml(4.6mmol)的乙酸中，然后在室溫下攪拌24小時(shí)。反應(yīng)物用乙酸乙酯稀釋?zhuān)盟礈欤稍?硫酸鈉)，然后真空蒸發(fā)濃縮。在硅膠上通過(guò)柱色譜用乙酸乙酯—甲醇進(jìn)行純制，得到120mg的產(chǎn)物。
1H-NMR(CDCl3)δ＝1.64(m，1H)，1.70-2.20(m，5H)，2.32(m，2H)，2.61(m，4H)，3.46 (br，2H)，3.58(dt，1H)，3.80(s，2H)，6.80(s，1H)，6.90(d，1H)，7.24(d，1H)，7.33-7.43(m，3H)，7.48(s，1H)，10.53(brs，1H)。7—[3—(N—叔丁氧羰基—3—氯芐基氨基)丙基]—3a—氟—1，2，3，3a，5，9b—六氫環(huán)戊[c]喹啉—4—酮在室溫下使120mg(0.31mmol)7—[3—(3—氯芐基氨基)丙基]—3a—氟—1，2，3，3a，5，9b—六氫環(huán)戊[c]喹啉—4—酮在20ml二氯甲烷中的溶液與81mg(0.37mmol)的二叔丁基羧酸酐混合，并攪拌24小時(shí)。反應(yīng)物用二氯甲烷稀釋?zhuān)盟礈欤稍?硫酸鈉)，然后真空蒸發(fā)濃縮。在硅膠上用己烷—乙酸乙酯進(jìn)行柱色譜純制，得到100mg的產(chǎn)物。
1H-NMR(CDCl3)δ＝1.49(s，9H)，1.62-2.57(m，10H)，3.22(br，2H)，3.59(dm，1H)，4.41(s，2H)，6.54(s，1H)，6.86(d，1H)，7.10 (br，1H)，7.14(d，1H)，7.21(s，1H)，7.25(m，2H)，7.59(br，1H)。7—[3—(N—叔丁氧羰基—3—氯芐基氨基)丙基]—3a—氟—1，2，3，3a，5，9b—六氫環(huán)戊[c]喹啉—4—硫酮使100mg(0.21mmol)7—[3—(N—叔丁氧羰基—3—氯芐基氨基)丙基]—3a—氟—1，2，3，3a，5，9b—六氫環(huán)戊[c]喹啉—4—酮與223mg(0.55mmol)的Lawesson試劑在15ml THF中的溶液回流1.5小時(shí)。真空蒸發(fā)濃縮反應(yīng)混合物，并在硅膠上通過(guò)柱色譜(洗脫劑己烷—乙酸乙酯)純制殘留物80mg的產(chǎn)物。
MS(CI)m/e＝503(M+)4—氨基—7—[3—(N—叔丁氧羰基—3—氯芐基氨基)丙基]—3a—氟—2，3，3a，9b—四氫—1H—環(huán)戊[c]喹啉在室溫下使80mg(0.16mmol)的7—[3—(N—叔丁氧羰基—3—氯芐基氨基)丙基]—3a—氟—1，2，3，3a，5，9b—六氫環(huán)戊[c]喹啉—4—硫酮在15ml的7M氨甲醇中攪拌1小時(shí)。真空蒸餾出揮發(fā)性組分后，殘留物在硅膠上通過(guò)柱色譜用二氯甲烷—甲醇純制60mg的產(chǎn)物。
MS(CI)m/e＝486(M+)4—氨基—7—[3—(3—氯芐基氨基)丙基]—3a—氟—2，3，3a，9b—四氫—1H—環(huán)戊[c]喹啉二鹽酸鹽在5ml的4M鹽酸二惡烷中于室溫下攪拌60mg(0.12mmol)的4—氨基—7—[3—(N—叔丁氧羰基—3—氯芐基氨基)丙基]—3a—氟—2，3，3a，9b—四氫—1H—環(huán)戊[c]喹啉1小時(shí)。真空除去揮發(fā)性組分79mg。
MS(EI)m/e＝262([M-2HCl]+)類(lèi)似地制備以下化合物4—氨基—3a，7—二氟—2，3，3a，9b—四氫—1H—環(huán)戊[c]喹啉，4—氨基—3a，8—二氟—2，3，3a，9b—四氫—1H—環(huán)戊[c]喹啉，4—氨基—3a—氟—7—甲氧基—2，3，3a，9b—四氫—1H—環(huán)戊[c]喹啉，4—氨基—3a—氟—8—甲氧基—2，3，3a，9b—四氫—1H—環(huán)戊[c]喹啉，4—氨基—3a—氟—7—甲基—2，3，3a，9b—四氫—1H—環(huán)戊[c]喹啉，4—氨基—3a—氟—8—甲基—2，3，3a，9b—四氫—1H—環(huán)戊[c]喹啉，4—氨基—3a—氟—8—硝基—2，3，3a，9b—四氫—1H—環(huán)戊[c]喹啉，4—氨基—3a—氟—8—三氟甲基—2，3，3a，9b—四氫—1H—環(huán)戊[c]喹啉，4—氨基—3a—氟—8—氰基—2，3，3a，9b—四氫—1H—環(huán)戊[c]喹啉，4—氨基—3a—氟—7—(2—呋喃基)—2，3，3a，9b—四氫—1H—環(huán)戊[c]喹啉，4—氨基—7—(3—氯芐基氨基)—3a—氟—1，2，3，3a，7，8，9，10b—八氫—1H—環(huán)戊[c]喹啉二鹽酸鹽。
權(quán)利要求
1.式I的化合物、及其互變體和異構(gòu)體或鹽 R1和R2相互獨(dú)立地代表a)氫，b)C1-6烷基，c)OR8，d)NR8R9，e)CN，f)酰基，g)CO2R10，h)CONR8R9，i)CSNR8R9，R3代表飽和或不飽和的C1-5亞烷基，其可在1—4個(gè)位置處被OR8、NR11R12或C1-4烷基取代，而且1或2個(gè)CH2基團(tuán)可被O、S(O)n、NR11、＝N—或羰基置換，且可通過(guò)亞甲基、亞乙基或亞丙基橋接，R4、R5、R6和R7相互獨(dú)立地代表a)氫，b)鹵素，c)S(O)nR8，d)OR8，e)COOR8，f)COR8，g)CONR8R13，h)CSNR8R13，i)C(NR8)NR9R13，j)NR14R15，k)C1-6烷基，其任選地被鹵素、OR8、Sr8、NR14R15、苯基、帶有1—4個(gè)N、S或O原子的5—6元雜環(huán)或C3-7環(huán)烷基取代，1)C3-7環(huán)烷基，m)C2-6鏈烯基，其任選地被苯基或鹵素取代，n)C2-6鏈炔基，其任選地被苯基或鹵素取代，o)C6-10芳基，其任選地被鹵素、CN、C1-4烷基、SR8或OR8取代，p)帶有1—4個(gè)N、O或S原子的5—6元雜環(huán)，其包含稠合的苯環(huán)，并可被鹵素、NO2、氰基、—OR8、SR8、C1-4烷基、CF3或NR8R13取代，q)CN，r)NO2，s)CF3，t)OCF3，R4和R5、R5和R6、或者R6和R7可與相鄰的2個(gè)碳原子形成5或6元碳環(huán)，該碳環(huán)可被NR14R15取代，R8、R9和R10相互獨(dú)立地代表a)氫，b)C1-6烷基，c)C6-10芳基，其任選地被鹵素或C1-4烷基取代，R11和R12相互獨(dú)立地代表a)氫，b)C1-6烷基，c)COR16，d)CO2R10，e)CONR8R9，f)CSNR8R9，R13代表a)氫，b)C1-6烷基，其任選地被鹵素、氨基、羥基或巰基取代，c)C6-10芳基，R14和R15相互獨(dú)立地代表a)氫，b)CO2R10，c)C1-6烷基，其任選地被以下基團(tuán)取代鹵素、羥基、C1-4烷氧基、硝基、氨基、C1-6烷基、三氟甲基、羧基、氰基、羧酰胺基、C3-7環(huán)烷基、茚滿(mǎn)基、1，2，3，4—四氫萘基、C6-10芳基、帶有1—4個(gè)氮、氧或硫原子的5或6元雜芳基，其中芳基和雜芳基可被鹵素、羥基、C1-4烷氧基、C1-4烷基、CF3、NO2、NH2、N(C1-4烷基)2或羧基取代，或者R14和R15與氮原子一起形成5—7元飽和雜環(huán)，該飽和雜環(huán)可包含其他的氧、氮或硫原子，而且可被C1-4烷基、苯基、芐基或苯甲酰基取代，或者形成5元不飽和雜環(huán)，該不飽和雜環(huán)可包含1—3個(gè)氮原子，而且可被苯基、C1-4烷基、鹵素或CH2—OH取代，而且R16代表a)C1-6烷基，b)C6-10芳基，其任選地被鹵素或C1-4烷基取代，n代表0、1或2。
2.如權(quán)利要求1所述的化合物，其中R1和R2代表氫。
3.如權(quán)利要求1所述的化合物，其中R3代表C1-5亞烷基。
4.如權(quán)利要求1所述的化合物，其中R4、R5、R6和R7代表a)氫，b)鹵素，c)SR8，d)OR8，e)COOR8，f)COR8，g)CONR8R13，h)NR14R15，i)C1-6烷基，其任選地被鹵素、OR8、SR8、NR14R15、苯基、帶有1—4個(gè)N、S或O原子的5—6元雜環(huán)或C3-7環(huán)烷基取代，j)苯基，其任選地被鹵素、CN、C1-4烷基、SR8或OR8取代，k)帶有1—4個(gè)N、O或S原子的5—6元雜環(huán)，其包含稠合的苯環(huán)，并可被鹵素、NO2、氰基、C1-4烷基、CF3或NR8R13取代，l)CN，m)NO2，n)CF3，o)OCF3，或者p)R4和R5、R5和R6、或者R6和R7可與相鄰的2個(gè)碳原子形成5或6元碳環(huán)，該碳環(huán)可被NR14R15取代。
5.如權(quán)利要求1所述的化合物，其是4—氨基—3a—氟—2，3，3a，9b—四氫—1H—環(huán)戊[c]喹啉，4—氨基—3a，6—二氟—2，3，3a，9b—四氫—1H—環(huán)戊[c]喹啉，4—氨基—8—溴—3a—氟—2，3，3a，9b—四氫—1H—環(huán)戊[c]喹啉，4—氨基—8—氯—3a—氟—2，3，3a，9b—四氫—1H—環(huán)戊[c]喹啉，4—氨基—7—甲基氨基甲基—3a—氟—2，3，3a，5，9b—四氫—1H—環(huán)戊[c]喹啉二鹽酸鹽，4—氨基—7—[2—(甲基氨基)乙基]—3a—氟—2，3，3a，5，9b—四氫—1H—環(huán)戊[c]喹啉二鹽酸鹽，4—氨基—7—[3—(3—氯芐基氨基)丙基]—3a—氟—2，3，3a，9b—四氫—1H—環(huán)戊[c]喹啉二鹽酸鹽。
6.藥物組合物，其包含如權(quán)利要求1所述的化合物以及藥物學(xué)上常規(guī)載體和輔劑。
7.制備如權(quán)利要求1所述的化合物的方法，其特征在于，使通式(II)的化合物或其鹽與氨或伯胺或仲胺、羥胺及其衍生物或者肼及其衍生物反應(yīng)， 其中R3—R7的定義如權(quán)利要求1所述，R代表甲基或乙基，而X為O或S，然后任選地分離異構(gòu)體及形成鹽。
8.如權(quán)利要求1所述的式I化合物在制備用于治療由NOS—合成酶引發(fā)的疾病的藥物組合物中的應(yīng)用。
9.如權(quán)利要求8所述的應(yīng)用，其中所述組合物是用于治療神經(jīng)變性疾病。
10.式IIb的化合物 其中R3—R7的定義如權(quán)利要求1所述，而X為氧或硫原子。
11.式IVa的化合物 其中R3a是—(CH2)3—，而R4、R5、R6和R7與權(quán)利要求1中的定義相同，其中R4—R7不同時(shí)為氫。
全文摘要
本發(fā)明涉及式(Ⅰ)的化合物:還涉及該化合物的制備方法以及在藥物中的應(yīng)用。
文檔編號(hào)A61P25/06GK1326443SQ99813229
公開(kāi)日2001年12月12日 申請(qǐng)日期1999年11月10日 優(yōu)先權(quán)日1998年11月13日
發(fā)明者斯特凡·雅羅赫, 哈特穆特·雷溫克爾, 彼得·赫爾舍, 德特勒夫·祖爾策爾, 瑪格麗特·希爾曼, 杰拉爾迪·安妮·伯頓, 費(fèi)奧納·麥克杜格爾·麥克唐納 申請(qǐng)人:舍林股份公司