專利名稱：用于改善芬太尼和舒芬太尼給藥的方法和裝置的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及芬太尼和舒芬太尼給藥的方法和裝置，更具體地說，本發(fā)明涉及使用受控加熱改善芬太尼和舒芬太尼的給藥。
藥理活性劑的經(jīng)皮給藥包括把藥理活性制劑直接施加于皮膚，其中，皮膚吸收一部分藥理活性劑，吸收的藥物由血流帶走。這種給藥法在醫(yī)療實(shí)踐中早已是公知的了，并且在藥理活性劑的給藥上繼續(xù)是一種重要技術(shù)。例如，1981年9月1日授權(quán)給Chandrasekaran的美國(guó)專利4286592給出了一種繃帶用于向使用者的皮膚給藥，它包括不通透的支持層、含有藥和載體的貯藥層和接觸粘貼層，通過粘貼層把繃帶粘貼到皮膚上。
這種經(jīng)皮給藥，與其它用藥技術(shù)相比，如注射、口服片劑或膠囊，有很多重要的優(yōu)點(diǎn)。這些優(yōu)點(diǎn)包括無創(chuàng)性(因此感染的風(fēng)險(xiǎn)小)、避免首過代謝(當(dāng)藥口服并通過胃腸道吸收時(shí)藥物在肝臟的新陳代謝)、沒有藥物濃度在患者血流中的高峰和低谷。特別是，濃度的高峰和低谷在注射和口服給藥中是典型的，并且經(jīng)常產(chǎn)生不合人意的副作用和/或較為不滿意的預(yù)計(jì)效果。
這里使用的術(shù)語“經(jīng)皮止痛劑遞送系統(tǒng)”或“TADS”定義為一種物品或裝置，它通過皮膚滲透把含有的止痛劑遞送到皮膚內(nèi)、皮下的局部組織、體循環(huán)或人體內(nèi)其它目標(biāo)部位。在本申請(qǐng)中，術(shù)語“TADS”，除非另有說明，指的僅是那些藥物滲透的主要驅(qū)動(dòng)力是藥物濃度梯度的系統(tǒng)。
這里使用的術(shù)語“止痛劑”定義為包括任何藥理活性劑，用于在不失去知覺的情況下使人身體或人身體的一部分不感到疼痛。
這里使用的術(shù)語“皮膚”定義為包括角質(zhì)層覆蓋的皮膚和粘膜。
這里使用的術(shù)語“臨床效果”定義為包括至少在一個(gè)單獨(dú)的患者上減輕疼痛。當(dāng)然起到臨床效果所需的止痛劑劑量因患者個(gè)體而異。
在TADS中，止痛劑通常包含在制劑中，例如含水-酒精凝膠，并且可包括制劑和皮膚之間的限速膜，使止痛劑滲透的變化最小。當(dāng)TADS施于皮膚時(shí)，止痛劑開始從制劑中輸送出，并穿過限速膜(如果存在)傳送。接著止痛劑進(jìn)入皮膚，進(jìn)入血管和皮下組織，并被血液帶入身體的體循環(huán)。至少有些TADS使用前在限速膜(如果存在)的皮側(cè)中或皮側(cè)上有一定量的止痛劑。在這些TADS中，在限速膜側(cè)的那部分止痛劑進(jìn)入皮膚不用通過限速膜。皮膚吸收的止痛劑很大一部分貯存在皮膚中或皮下組織內(nèi)(下文稱為“貯存點(diǎn)”)，然后漸進(jìn)入體循環(huán)(下文稱為“貯存效應(yīng)”)。例如，認(rèn)為貯存效應(yīng)至少是部分與施用芬太尼經(jīng)皮給藥系統(tǒng)之后，如施用Duragesic皮膚芬太尼片(美國(guó)新澤西州Piscataway的Janssen藥物公司提供)之后芬太尼在體循環(huán)中仍延遲出現(xiàn)，以及從皮膚上去掉芬太尼經(jīng)皮給藥系統(tǒng)后芬太尼繼續(xù)進(jìn)入體循環(huán)中有關(guān)。
TADS放到皮膚上后，血液中止痛劑的濃度在開始逐漸升高并達(dá)到據(jù)認(rèn)為的藥效濃度或稱為“治療量”之前(到達(dá)治療量所需的時(shí)間下文稱為“起始時(shí)間”)，通常在零或零附近保持一段時(shí)間。理想情況下，血流中止痛劑的濃度應(yīng)當(dāng)是一個(gè)略高于治療量的平臺(tái)(即達(dá)到基本穩(wěn)定狀態(tài))，并在此平臺(tái)保持一定的時(shí)間。對(duì)于給定的人或給定的TADS，“血流中止痛劑的濃度與時(shí)間”的關(guān)系通常在正常的施用條件下不能改變。
TADS中止痛劑進(jìn)入身體目標(biāo)區(qū)域的起始時(shí)間和給藥速率通常由以下幾個(gè)因素確定，包括止痛劑從制劑中的釋放速率、止痛劑穿過限速膜的滲透性(如果使用限速膜)、止痛劑穿皮膚(特別是角質(zhì)層)的滲透性、止痛劑在貯存點(diǎn)的貯存和釋放、血管壁的滲透性、TADS下方和周圍組織(包括皮膚)中血液和其它體液的循環(huán)。盡管這些影響起始時(shí)間和給藥速率的原始因素是已知的，但現(xiàn)有的TADS無一設(shè)計(jì)成在施用止痛劑的過程中改變給藥速率。
盡管TADS在很多方面效果不錯(cuò)，目前止痛劑經(jīng)皮給藥技術(shù)仍有一些嚴(yán)重的不足，包括1)對(duì)于很多情況起始時(shí)間長(zhǎng)得不合人意；2)一旦TADS施用到皮膚上，止痛劑進(jìn)入身體體循環(huán)或目標(biāo)區(qū)域的速率不容易改變，當(dāng)達(dá)到穩(wěn)態(tài)給藥速率時(shí)，給藥速率不易改變；3)皮膚滲透性太低使得很多止痛劑因?yàn)橹雇磩┑慕o藥量不足以達(dá)到治療量。不能用于從經(jīng)皮給藥。另外，皮膚和TADS的溫度變化據(jù)認(rèn)為可改變止痛劑的皮膚吸收。
升高溫度可增加藥物通過皮膚的吸收是公知的。1990年2月6日授權(quán)給Latzke等人的美國(guó)專利4898592涉及一種用于加熱經(jīng)皮吸收活性物質(zhì)的設(shè)備，它包括含有經(jīng)皮吸收活性物質(zhì)的載體和支持體。支持體是一層或多層聚合物層疊在一起制成的，并且可選擇地包括熱傳導(dǎo)元件。這些熱傳導(dǎo)元件用于分布患者的體熱以增強(qiáng)有效物質(zhì)的吸收。1980年10月28日授權(quán)給Harwood的美國(guó)專利4230105公開了一種包含藥物和發(fā)熱物質(zhì)的繃帶，優(yōu)選地，相互混合以增強(qiáng)藥物通過使用者皮膚吸收的速率。還公開了分開的藥物層和發(fā)熱物質(zhì)層。1987年8月11日授權(quán)給Konno等人的美國(guó)專利4685911公開了一種包含藥物成分的皮膚片，和供選擇的加熱元件，用于在身體溫度不足以熔化含藥物的制劑時(shí)熔化之。
但是，開發(fā)用于改善TADS的止痛劑給藥的方法和裝置，更具體地說，使TADS的使用更靈活、可控和可滴定(根據(jù)止痛劑的生物作用改變止痛劑給藥速率、數(shù)量或周期)以更好地適應(yīng)各種臨床需要，是具有優(yōu)勢(shì)的。
本發(fā)明涉及通過使用可控加熱改善芬太尼和舒芬太尼經(jīng)皮給藥的方法和裝置。
盡管以下的討論主要集中在芬太尼的使用，當(dāng)然應(yīng)該理解的是，這些討論可以等同地應(yīng)用到與芬太尼結(jié)構(gòu)相似的舒芬太尼。還應(yīng)該理解的是，這些討論也可應(yīng)用到其它有效的止痛劑，使這些止痛劑可以經(jīng)皮給藥。這樣的止痛劑包括二氫埃脫啡、丁丙諾啡叔丁啡、氫嗎啡、胍啡喃、丁啡喃和羥嗎啡。
在施用經(jīng)皮止痛劑遞送系統(tǒng)(TADS)中，例如Duragesic經(jīng)皮芬太尼片(美國(guó)新澤西州Piscataway的Janssen藥物公司提供)，止痛劑的吸收通常由數(shù)個(gè)因素確定，包括藥物制劑中止痛劑分子的擴(kuò)散系數(shù)、止痛劑穿過限速膜(如果在TADS中使用)的滲透系數(shù)、溶解在制劑中的止痛劑濃度、皮膚對(duì)止痛劑的滲透性、止痛劑在貯存位置(逐漸釋放到身體其它部分之前皮膚吸收的止痛劑分子貯存在其中的皮膚中或皮下組織的位置)的貯存和釋放、皮膚中和/或皮膚下其它組織中體液(包括血液)的循環(huán)、皮下組織中毛細(xì)血管壁的滲透性。這樣，為了處理目前經(jīng)皮止痛劑給藥技術(shù)的不足，希望能控制或能夠改變這些因素。據(jù)認(rèn)為受控加熱有可能影響上述每一個(gè)因素。
具體地說，升高溫度一般能增大止痛劑在制劑中的擴(kuò)散系數(shù)和止痛劑穿過限速膜和皮膚的滲透性。提高熱量還加快TADS下方組織中的血液和/或其它體液的流動(dòng)，這可以以較快的速率把藥物分子帶到體循環(huán)中。另外，升高溫度也增大皮下組織中毛細(xì)血管壁的滲透性。這樣，本發(fā)明使用受控制的加熱影響每個(gè)上述因素，以獲得可控的止痛劑經(jīng)皮吸收。
為了應(yīng)付不同的臨床條件和滿足不同患者的需要，本發(fā)明也以幾種新穎的方式使用受控加熱以使經(jīng)皮止痛劑給藥更靈活和更加可控。更廣義地說，本發(fā)明提供新穎的用于在施加TADS過程中受控加熱的方法和裝置(下文稱為“溫度控制裝置”)，從而可以開始、減小、增大和停止加熱以滿足不同需要。
本發(fā)明的另一個(gè)實(shí)施例是基于止痛劑的效果確定用在TADS上受控加熱的持續(xù)時(shí)間，用于獲得足夠量的熱誘導(dǎo)的額外止痛劑并使與劑量不足和過多相關(guān)的治療不夠和副作用降低到最小程度。
根據(jù)具體的應(yīng)用和/或患者的個(gè)體需要，通過恰當(dāng)選擇受控加熱的開始時(shí)刻、加熱溫度、受控加熱的停止時(shí)刻，可達(dá)到下面吸收速率的控制/操作1)在不明顯改變其穩(wěn)態(tài)給藥速率的情況下縮短TADS中止痛劑的起始時(shí)間；2)施用TADS期間，在需要的時(shí)候提供適量的額外止痛劑；3)應(yīng)用TADS時(shí)期中的相當(dāng)大的一段時(shí)間或者整個(gè)時(shí)期內(nèi)增大止痛劑的吸收速率。
在TADS提供足夠的穩(wěn)態(tài)給藥速率，但起始時(shí)間太慢的情況下，縮短起始時(shí)間是重要的。在TADS的給藥滿足止痛劑的“基線”數(shù)量，但患者在施用TADS過程中的特殊時(shí)刻需要額外的止痛劑用于特殊的時(shí)期的情況下，提供適當(dāng)數(shù)量的額外止痛劑是重要的。增大止痛劑吸收速率用于那些需要從TADS獲得高止痛劑給藥速率的患者。
上述第一方法可以通過在開始使用TADS時(shí)施加受控加熱，并設(shè)計(jì)加熱持續(xù)足夠長(zhǎng)時(shí)間以使身體中體循環(huán)或其它目標(biāo)區(qū)域中的止痛劑濃度升高到治療量左右，并在此后不久(可逐漸地)停止加熱達(dá)到。第二方法可以通過在需要額外止痛劑時(shí)施加受控加熱，并或者在預(yù)定的時(shí)刻或在達(dá)到所需額外止痛劑的作用后停止受控加熱達(dá)到。第三方法可以通過在施用TADS的起始時(shí)刻應(yīng)用受控加熱完成。在所有這三個(gè)方法中，設(shè)計(jì)的受控加熱的溫度應(yīng)能控制在所述的止痛劑給藥速率下增加的程度。
在TADS使用者在多數(shù)時(shí)間內(nèi)能得到足夠的止痛劑吸收，但在某一段時(shí)間內(nèi)希望增大止痛劑的吸收的情況下，這些實(shí)施例特別有用。例如，在使用止痛劑(例如Duragesic皮膚芬太尼片)的癌癥患者的治療過程中會(huì)出現(xiàn)“劇痛”(突然加劇但持續(xù)時(shí)間短，與持續(xù)的“基準(zhǔn)”疼痛比)。治療劇痛需要給予額外的止痛劑，所述止痛劑的形式可以是藥片、口服鼻粘膜吸收劑型或注射劑。當(dāng)劇痛發(fā)作時(shí)把加熱片放到Duragesic片上，以在受控加熱的幫助下把更多的芬太尼傳送到體循環(huán)中。優(yōu)選的，設(shè)計(jì)加熱片的加熱持續(xù)時(shí)間要長(zhǎng)得足以傳送足量的額外芬太尼，但又不能太長(zhǎng)以免傳送過量的芬太尼，給患者造成危險(xiǎn)。當(dāng)劇痛開始消失時(shí)患者也可以取下加熱片。這樣，在受控加熱的幫助下，一片Duragesic皮膚芬太尼片能同時(shí)滿足一般疼痛和劇痛時(shí)刻。
由于皮膚的滲透性低，TADS的起始時(shí)間可不合人意地過長(zhǎng)，如Duragesic皮膚芬太尼片。這樣，本發(fā)明另一方面是提供使用受控加熱縮短TADS起始時(shí)間的方法和裝置，優(yōu)選地，基本不改變穩(wěn)態(tài)給藥速率。本發(fā)明這一特征特別有用的應(yīng)用是提供用于使用傳統(tǒng)的、可買得到的TADS(如Duragesic皮膚芬太尼片)的受控加熱裝置，以縮短醫(yī)療使用時(shí)的起始時(shí)間，而不需重新設(shè)計(jì)TADS或調(diào)整其穩(wěn)態(tài)給藥速率。
例如，目前通過皮膚片(Duragesic)達(dá)到芬太尼的經(jīng)皮給藥。盡管在很多情況下Duragesic在一段滯后時(shí)間后以足夠的速率遞送芬太尼，但是存在以下的不足1)在很多情況下滯后時(shí)間太長(zhǎng)；2)設(shè)計(jì)的芬太尼進(jìn)入體循環(huán)的給藥速率不能改變，盡管在某些情況下需要增大芬太尼的吸收速率。例如對(duì)于使用Duragesic片的癌癥患者，當(dāng)劇痛發(fā)作時(shí)，需要通過獲得更多的芬太尼以控制癌癥疼痛，但以目前的技術(shù)，患者不能從同一Duragesic片中得到額外的芬太尼；
3)可買到的劑量形式有限。目前Duragesic片僅可買到4種劑量形式25、50、75和100μg/小時(shí)。
使用上述討論的技術(shù)，所有這些不足都可以解決。
據(jù)認(rèn)為，TADS中引起止痛劑吸收變化的重要原因是由環(huán)境溫度和/或人的身體狀況變化引起的TADS和附近皮膚的溫度變化。當(dāng)然，這些溫度變化可潛在地影響所有這些集中確定TADS的最終止痛劑給藥速率的因素。這樣，提供了使用受控加熱的方法和裝置的本發(fā)明可望也能使皮膚和施用在皮膚上的TADS的溫度變化降低到最小程度。還設(shè)想可以在溫度控制裝置中加入一種隔熱材料，不但有助于把溫度變化降低到最小程度，還能提高TADS及其下面皮膚的溫度(通過減少熱損失)，它們每一個(gè)都能增強(qiáng)皮膚藥物的吸收。
本發(fā)明還涉及使用隔熱手段的方法和裝置，例如由隔熱材料制成的蓋(即，閉孔的泡沫帶)，帶有粘性的邊緣，尺寸略大于TADS，當(dāng)使用者的TADS和皮膚暴露在很高的溫度下時(shí)(即，熱水沐浴或熱水盆浴，直接日曬)，覆蓋住TADS。
現(xiàn)代麻醉學(xué)的重要領(lǐng)域是患者控制的麻醉(下文記為“PCA”)，其中，當(dāng)患者感到需要時(shí)他給自己一個(gè)劑量止痛劑。劑量大小和給藥頻度的范圍通常由護(hù)理者(即，護(hù)理醫(yī)師、護(hù)士等)確定。在很多PCA情況中，患者接受基準(zhǔn)速率的止痛劑，并在他感到需要時(shí)得到額外的止痛劑藥丸。本發(fā)明的技術(shù)可用于PCA，其中患者通過正常皮膚止痛劑片得到基準(zhǔn)劑量并且通過加熱皮膚止痛劑片得到額外的(“救援的”)劑量。設(shè)計(jì)的加熱溫度和持續(xù)時(shí)間應(yīng)設(shè)計(jì)得遞送恰當(dāng)數(shù)量的額外劑量。
本發(fā)明一個(gè)更重要的方面是產(chǎn)生和提供受控加熱的裝置。這些受控加熱產(chǎn)生裝置一般包括發(fā)熱部分和把由發(fā)熱部分產(chǎn)生的熱傳遞到TADS、皮膚和/或皮下貯藏所和貯存位置的手段。這些產(chǎn)生受控加熱的裝置一般還包括一個(gè)機(jī)構(gòu)(例如帶子、粘合劑，等等)，用于把此裝置固定到TADS和/或皮膚上。優(yōu)選的，在使用時(shí)固定機(jī)構(gòu)把產(chǎn)生受控加熱的裝置牢固固定在位，但在用完后也能使此裝置相當(dāng)容易地取下。另外，這些產(chǎn)生受控加熱的裝置還包括中止發(fā)熱的機(jī)構(gòu)。在與TADS一起使用時(shí)，產(chǎn)生受控加熱的裝置的底部形狀和尺寸一般是特意制作的，以能適應(yīng)將要使用這些裝置的TADS。
受控加熱產(chǎn)生裝置一個(gè)實(shí)施例是淺的室，包括不透氣的側(cè)壁、底壁和不透氣的頂壁，頂壁上有一些區(qū)域具有限定的和所需的空氣滲透性(如，用微孔膜擋住的孔)。發(fā)熱介質(zhì)放在淺室中，優(yōu)選的，它包括鐵粉、活性炭、鹽、水和供選擇的鋸末等的混合物。受控加熱產(chǎn)生裝置優(yōu)選地保存在氣密封的容器中，在使用之前從其中取出。在從氣密封容器中取出后，空氣中的氧氣(“環(huán)境氧氣”)，通過在不透氣頂壁上的具有所需空氣滲透性的區(qū)域，進(jìn)入發(fā)熱介質(zhì)中，啟動(dòng)發(fā)熱的氧化反應(yīng)(即放熱反應(yīng))。通過選擇頂壁的空氣暴露(例如，對(duì)于具體的空氣滲透性在蓋上選擇適當(dāng)大小和數(shù)量的孔和/或選擇微孔膜蓋住孔)，和/或通過選擇適當(dāng)數(shù)量和/或比例的發(fā)熱介質(zhì)組成，可以獲得所需的加熱溫度和持續(xù)時(shí)間。
這個(gè)受控加熱產(chǎn)生裝置的實(shí)施例優(yōu)選的包括把產(chǎn)生受控加熱的裝置固定到皮膚或施加在皮膚上的TADS的機(jī)構(gòu)。對(duì)于那些可能需要去除或中止加熱的應(yīng)用，發(fā)熱裝置還應(yīng)具有一個(gè)機(jī)構(gòu)以使其容易地從TADS和/或皮膚上去除或用于中止加熱。用于把淺室容易地從TADS去除而不從皮膚上移去TADS的一個(gè)機(jī)構(gòu)包括發(fā)熱裝置側(cè)壁上的一層粘合劑，發(fā)熱裝置的淺室底部存在沒有粘合劑的區(qū)域或膠粘性小的區(qū)域(膠粘性小于把TADS固定到皮膚上的粘合劑)，沒有粘合劑或膠粘性小的區(qū)域的形狀與TADS的形狀相似。當(dāng)這種發(fā)熱裝置應(yīng)用到皮膚上的TADS，發(fā)熱裝置側(cè)壁底部的粘合劑粘貼到皮膚上，沒有粘合劑或膠粘性小的部分在TADS的頂上，但沒有粘貼或附著力不強(qiáng)地粘貼在TADS上。這就使得在不干擾TADS的情況下取下發(fā)熱裝置。
盡管這種發(fā)熱裝置的一種應(yīng)用是要結(jié)合TADS使用，但應(yīng)該理解的是，發(fā)熱裝置也可以直接用于皮膚上，以增強(qiáng)藥物從貯存點(diǎn)的釋放。
本發(fā)明用于產(chǎn)生受控加熱的裝置的發(fā)熱機(jī)構(gòu)并不限制于優(yōu)選的鐵粉、活性炭、鹽、水和供選擇的鋸末組成的放熱反應(yīng)混合物，但也可包括用電發(fā)熱的加熱單元。電加熱單元，優(yōu)選的，包括二維的表面，用于把熱傳遞到TADS和/或皮膚。電加熱單元也可包括溫度反饋系統(tǒng)和放在TADS或皮膚上的溫度傳感器。溫度傳感器監(jiān)測(cè)TADS或皮膚的溫度，并把基于所測(cè)溫度的電信號(hào)傳送到控制器，控制器調(diào)節(jié)電加熱單元的電流或電壓，使TADS或皮膚處的溫度保持在所希望的水平。優(yōu)選地，可以使用雙面膠帶把電加熱單元固定在皮膚上。
發(fā)熱機(jī)構(gòu)也可包括紅外線產(chǎn)生單元和機(jī)構(gòu)，把紅外輻射導(dǎo)到TADS或皮膚上。它也可以有溫度反饋系統(tǒng)和放在TADS或皮膚上的溫度傳感器，用于控制紅外輻射的強(qiáng)度，使TADS或皮膚處的溫度保持在所希望的水平。
發(fā)熱機(jī)構(gòu)還可包括微波發(fā)生單元和機(jī)構(gòu)，以及把微波輻射引導(dǎo)到TADS或皮膚的機(jī)構(gòu)。同樣，發(fā)熱機(jī)構(gòu)有溫度反饋系統(tǒng)和溫度傳感器，以調(diào)節(jié)微波發(fā)射的強(qiáng)度，把TADS或皮膚上的溫度維持在所希望的水平。
發(fā)熱機(jī)構(gòu)還可包括含有過冷液體的容器，過冷液體結(jié)晶時(shí)發(fā)熱(“放熱”)。結(jié)晶在容器中啟動(dòng)，例如是通過在過冷液體中彎曲金屬片，并且容器放在TADS或皮膚上，結(jié)晶過程釋放的熱傳遞到TADS或皮膚上。但是，結(jié)晶釋放的熱通常不能在長(zhǎng)時(shí)間內(nèi)保持在一個(gè)恒定水平。這樣，這種發(fā)熱機(jī)構(gòu)應(yīng)用到升高的溫度要在窄的范圍內(nèi)保持較長(zhǎng)時(shí)間的情況是不理想的，但對(duì)于僅需要短的加熱持續(xù)時(shí)間的情況是有用的，例如對(duì)于TADS或注射的受控/長(zhǎng)時(shí)間釋放止痛劑制劑，能在需要時(shí)通過這種加熱釋放足夠數(shù)量的額外藥物。
當(dāng)說明書在權(quán)利要求書(特別指出和明確要求被認(rèn)作是本發(fā)明的內(nèi)容)處結(jié)束時(shí)，結(jié)合附圖，閱讀下面本發(fā)明的說明，將更加確定本發(fā)明的優(yōu)點(diǎn)。在附圖中

圖1是本發(fā)明溫度控制裝置實(shí)施例的側(cè)剖視圖；圖2是本發(fā)明溫度控制裝置另一個(gè)實(shí)施例的側(cè)剖視圖；圖3是本發(fā)明經(jīng)皮止痛劑遞送系統(tǒng)實(shí)施例的側(cè)剖視圖；圖4是本發(fā)明圖2中的溫度控制裝置連接到圖3中的經(jīng)皮止痛劑遞送系統(tǒng)的側(cè)剖視圖；圖5是本發(fā)明溫度控制裝置的時(shí)間與溫度的曲線圖；圖6是本發(fā)明九個(gè)志愿者加熱和不加熱接觸四小時(shí)含芬太尼的TADS后平均芬太尼濃度對(duì)時(shí)間的曲線圖；圖7是本發(fā)明溫度控制裝置的時(shí)間溫度的曲線圖；圖8是本發(fā)明溫度控制裝置另一個(gè)實(shí)施例的側(cè)剖視圖；圖9是本發(fā)明經(jīng)皮止痛劑遞送系統(tǒng)另一個(gè)實(shí)施例的側(cè)剖視圖；圖10是本發(fā)明圖8中的溫度控制裝置連接到圖9中的經(jīng)皮止痛劑遞送系統(tǒng)的側(cè)剖視圖；圖11是本發(fā)明經(jīng)皮止痛劑遞送系統(tǒng)另一個(gè)實(shí)施例的側(cè)剖視圖；圖12是本發(fā)明圖8中的溫度控制裝置連接到圖11中的經(jīng)皮止痛劑遞送系統(tǒng)的側(cè)剖視圖；圖13是本發(fā)明溫度控制裝置另一個(gè)實(shí)施例的側(cè)剖視圖，其中在氧氣激活溫度調(diào)節(jié)機(jī)構(gòu)室上有三個(gè)蓋層；圖14是圖13中本發(fā)明溫度控制裝置的側(cè)剖視圖，其中去除了第一蓋層；圖15是圖14中本發(fā)明溫度控制裝置沿線15-15的俯視圖；圖16是圖14中本發(fā)明溫度控制裝置的側(cè)剖視圖，其中去除了第二蓋層；圖17是圖16中本發(fā)明溫度控制裝置沿線17-17的俯視圖18是圖16中本發(fā)明溫度控制裝置的側(cè)剖視圖，其中去除了第三蓋層；圖19是圖18中本發(fā)明溫度控制裝置沿線19-19的俯視圖；圖20是本發(fā)明具有限速膜的經(jīng)皮止痛劑遞送系統(tǒng)另一個(gè)實(shí)施例的側(cè)剖視圖；圖21是本發(fā)明電子溫度控制機(jī)構(gòu)的側(cè)剖視圖；圖22是本發(fā)明包括充滿過冷液體柔性袋的溫度控制裝置的側(cè)剖視圖；圖23是本發(fā)明直接應(yīng)用到患者皮膚上的溫度控制裝置的側(cè)剖視圖；圖24是本發(fā)明應(yīng)用到TADS上的隔熱材料的側(cè)剖視圖，其中隔熱材料使溫度變化降低到最小和/或提高TADS和其下面皮膚的溫度。
圖1-24示出了不同溫度控制或其它裝置和經(jīng)皮止痛劑遞送系統(tǒng)。應(yīng)該理解的是，結(jié)合本說明書所給出的示圖并不意味著是對(duì)任何特殊裝置的實(shí)際視圖的圖示，而僅是作為理想化的代表，比其它的可能圖示更清楚和徹底地描述本發(fā)明。各圖間相同的元件用相同的數(shù)字表示。
圖1示出的本發(fā)明溫度控制裝置100，包含由底壁102、頂壁104和側(cè)壁106圍成的室，其中，溫度調(diào)節(jié)機(jī)構(gòu)108放置在所述室。溫度調(diào)節(jié)機(jī)構(gòu)108可包括發(fā)熱氧化反應(yīng)機(jī)構(gòu)、電加熱單元、放熱結(jié)晶機(jī)構(gòu)、吸熱結(jié)晶機(jī)構(gòu)、加熱/冷卻機(jī)構(gòu)、冷卻機(jī)構(gòu)，等等。
圖2示出的本發(fā)明溫度控制裝置100，包括由底壁102、頂壁104和側(cè)壁106圍成的溫度調(diào)節(jié)機(jī)構(gòu)108。底壁102優(yōu)選的是塑料，側(cè)壁106優(yōu)選的是由柔性的不透氣的材料制成，例如不透氣的閉孔泡沫材料。溫度控制裝置100底壁102的一部分或全部包括粘合劑材料112，用于粘貼到TADS或患者的皮膚。溫度調(diào)節(jié)機(jī)構(gòu)108優(yōu)選的包括以適當(dāng)比例組成的活性炭、鐵粉、氯化鈉和水。供選擇地，此組成中可以加入鋸末以使空氣在此組成中流動(dòng)和/或?yàn)榇私M成提供一個(gè)“體”。頂壁104優(yōu)選的也是由柔性的不透氣的材料制成，其中有孔114。優(yōu)選地，在頂壁104和溫度調(diào)節(jié)機(jī)構(gòu)108之間放有一層透氣膜116，以調(diào)節(jié)通過孔114到達(dá)溫度調(diào)節(jié)機(jī)構(gòu)108的空氣量。透氣膜優(yōu)選的是多孔膜(例如9711號(hào)微孔聚乙烯膜，注冊(cè)商標(biāo)CoTran，美國(guó)明尼蘇達(dá)州Minneapolis的3M公司產(chǎn)品)。
圖3示出的本發(fā)明經(jīng)皮止痛劑遞送系統(tǒng)120(以下記為TADS120)包括由柔性材料制成的殼122。殼122優(yōu)選地包含側(cè)壁124和頂壁126，殼122中存放有止痛劑制劑128。優(yōu)選地，TADS側(cè)壁124的底部包括粘合劑132以把TADS120粘貼在患者的皮膚上。
圖4表示把圖2的溫度控制裝置100粘貼到圖3的TADS120上。TADS120粘貼到患者皮膚134的一部分上。溫度調(diào)節(jié)機(jī)構(gòu)108的面積優(yōu)選地略大于止痛劑制劑128的面積。溫度控制裝置100和TADS120優(yōu)選地貯存在氣密性容器不同的艙室中(或在獨(dú)立的氣密性容器中)。
在實(shí)際實(shí)驗(yàn)中，溫度控制裝置100包含側(cè)壁106，它是由1/8英寸厚的長(zhǎng)方形泡沫帶(2層1779號(hào)1/16英寸厚的白色泡沫帶，美國(guó)明尼蘇達(dá)州Minneapolis的3M公司)圍成，外部尺寸約為2.25英寸×4英寸，其中有內(nèi)部尺寸約為1.75英寸×3.5英寸的開口；底壁102，包括尺寸約為2.25英寸×4英寸的長(zhǎng)方形醫(yī)用帶(1525L號(hào)塑料醫(yī)用帶，美國(guó)明尼蘇達(dá)州Minneapolis的3M公司)，其沒有粘合劑的一側(cè)與側(cè)壁106的底部相接；頂壁104，包括長(zhǎng)方形1/32英寸厚的泡沫帶(9773號(hào)1/32英寸黃褐色的泡沫帶，美國(guó)明尼蘇達(dá)州Minneapolis的3M公司)，其中有45個(gè)孔114(直徑約0.9mm，5行9列，中心距約7.5～8mm)。側(cè)壁106、底壁102和頂壁104圍成一個(gè)室。頂壁104的孔114由透氣膜116蓋住，透氣膜116包含放置于頂壁104和溫度調(diào)節(jié)機(jī)構(gòu)108之間的多孔膜(CoTranTM牌9711號(hào)微孔聚乙烯膜，美國(guó)明尼蘇達(dá)州Minneapolis的3M公司產(chǎn)品)。側(cè)壁106、底壁102和頂壁104都有1/8英寸的倒角。放置在室中的溫度調(diào)節(jié)機(jī)構(gòu)108包括活性炭(HDC級(jí)，美國(guó)NovitAmericas)、鐵粉(R1430級(jí)，美國(guó)ISPTechnologies)、鋸末(Wood Flour，美國(guó)Pine-Pioneer Sawdust產(chǎn)品)、氯化鈉和水的混合物，其重量比約為5∶16∶3∶2∶6，重量約為16.5克。溫度控制裝置100制作完后立即密封在氣密性容器中。
在志愿者身上測(cè)試了溫度控制裝置100，其中把溫度探頭放在溫度控制裝置100和志愿者皮膚之間測(cè)量溫度。溫度試驗(yàn)的結(jié)果示于圖5和表A中，可以看出溫度控制裝置100能把皮膚的溫度在升高的約為41℃～43℃的窄小范圍內(nèi)保持較長(zhǎng)一段時(shí)間(至少240分鐘)。
表A
9名志愿者接收了TADS120中的一個(gè)劑量的芬太尼。TADS120包括可以買到的皮膚芬太尼片，Duragesic-50(設(shè)計(jì)成每小時(shí)平均給出50毫克芬太尼)。進(jìn)行此次試驗(yàn)是為了確定在不加熱TADS120和加熱TADS120(使用上述的溫度控制裝置100)的情況下志愿者血液中芬太尼的濃度。在加熱和不加熱的試驗(yàn)中，試驗(yàn)至少進(jìn)行兩周的時(shí)間。在不加熱的試驗(yàn)中，把TADS120施放在志愿者胸部皮膚上約240分鐘后取下。在加熱的試驗(yàn)中，TADS120施放在志愿者的胸部皮膚上后立即蓋上溫度控制裝置100。約240分鐘后取下TADS120和溫度控制裝置100。在兩個(gè)試驗(yàn)中，12小時(shí)中每隔不同的時(shí)間間隔抽取血樣并通過放射免疫分析測(cè)定血清樣本中芬太尼的濃度。
圖6和表B分別表示在720分鐘內(nèi)加熱和不加熱Duragesic-50片得到的平均血清芬太尼濃度(化驗(yàn)所用的最低標(biāo)準(zhǔn)是0.11ng/ml，低于0.11ng/ml濃度是用外推法方法得到的)。用溫度控制裝置100加熱時(shí)，發(fā)現(xiàn)芬太尼較早地開始進(jìn)入體循環(huán)，并且速率較快。在240分鐘，在加熱和施用芬太尼片結(jié)束時(shí)，使用加熱的Duragesic-50片的志愿者中芬太尼的平均血清濃度約為使用不加熱的Duragesic-50的5倍。這些令人驚奇的結(jié)果表明受控加熱能明顯地提高皮膚吸收芬太尼的速率和縮短吸收起始的時(shí)間。
表B
從而，可以認(rèn)為升高溫度提高了皮膚的滲透性(與使用沒有這種加熱機(jī)構(gòu)的TADS相比)，使得芬太尼較快地進(jìn)入患者的體循環(huán)。這將導(dǎo)致血清芬太尼濃度較快地到達(dá)穩(wěn)定狀態(tài)。據(jù)認(rèn)為加熱還可加快身體內(nèi)流體的循環(huán)和提高皮下組織中血管壁的滲透性，并使芬太尼較早地進(jìn)入皮下貯存點(diǎn)。結(jié)果，患者較快地吸收止痛藥物并得到改善的疼痛緩解效果。
在另一實(shí)驗(yàn)中，溫度控制裝置100包含側(cè)壁106，它是由3/16英寸厚的長(zhǎng)方形泡沫帶(3層1779號(hào)1/16英寸厚的白色泡沫帶，美國(guó)明尼蘇達(dá)州Minneapolis的3M公司產(chǎn)品)圍成，外形尺寸約為2.25英寸×4英寸，其中有內(nèi)形尺寸約為1.75英寸×3.5英寸的開口；底壁102，包括尺寸約為2.25英寸×4英寸的長(zhǎng)方形醫(yī)用帶(1525L號(hào)塑料醫(yī)用帶，美國(guó)明尼蘇達(dá)州Minneapolis的3M公司產(chǎn)品)，其沒有粘合劑的一側(cè)與側(cè)壁106的底部相接；頂壁104，包括長(zhǎng)方形1/32英寸厚的泡沫帶(9773號(hào)1/32英寸黃褐色的泡沫帶，美國(guó)明尼蘇達(dá)州Minneapolis的3M公司產(chǎn)品)，其中有78個(gè)孔114(直徑約1/32，6行13列，中心距約6mm)。側(cè)壁106、底壁102和頂壁104圍成一個(gè)室。頂壁104的孔114由透氣膜116蓋住，透氣膜116包括多孔膜(9711號(hào)CoTranTM膜，美國(guó)明尼蘇達(dá)州Minneapolis的3M公司產(chǎn)品)，放置于頂壁104和溫度調(diào)節(jié)機(jī)構(gòu)108之間。側(cè)壁106、底壁102和頂壁104都有1/8英寸的圓角。放置在室中的溫度調(diào)節(jié)機(jī)構(gòu)108包括活性炭、鐵粉、鋸末、氯化鈉和水的混合物，其重量比約為5∶16∶3∶2∶6重量約為25克。在志愿者胃部測(cè)試了溫度控制裝置100，其中把溫度探頭放在溫度控制裝置100和志愿者皮膚之間測(cè)量溫度。溫度試驗(yàn)的結(jié)果示于圖7和表C中，可以看出溫度控制裝置100能把皮膚的溫度在升高的約為41℃～44℃的窄小范圍內(nèi)保持較長(zhǎng)一段時(shí)間(至少450分鐘)。
表C
圖8示出溫度控制裝置150另一個(gè)實(shí)施例，包含由底壁102、頂壁104和側(cè)壁152圍成的溫度調(diào)節(jié)機(jī)構(gòu)108。在底壁102的下面，側(cè)壁152延伸了一段距離形成空腔154。底壁102優(yōu)選地由塑料帶制成，側(cè)壁152優(yōu)選地由柔性的不透氣的材料制成，例如不透氣的閉孔泡沫材料。溫度控制裝置150底部的一部分，包括在側(cè)壁152的底部上的膠合材料112，并且優(yōu)選地在底壁102的底部包括第二膠合材料156，其中，第二膠合材料156的附著力比膠合材料112的小。同樣，溫度調(diào)節(jié)機(jī)構(gòu)108優(yōu)選地包括以適當(dāng)比例組成的活性炭、鐵粉、氯化鈉、水和，供選擇使用的鋸末。頂壁104優(yōu)選的也是由柔性的不透氣的材料制成，其中有孔114。優(yōu)選地，在頂壁104和溫度調(diào)節(jié)機(jī)構(gòu)108之間放有一層透氣膜116，以調(diào)節(jié)通過孔114到達(dá)溫度調(diào)節(jié)機(jī)構(gòu)108的空氣量。
圖9示出的TADS160包括由柔性材料制成的殼122。殼122優(yōu)選地包括側(cè)壁124和頂壁126，殼122中放有止痛劑制劑128，并且也可以包括膜130，膜130可以是限速膜。
圖10表示把圖8的溫度控制裝置150粘貼到圖9的TADS160上。TADS160放在(或用粘合劑粘貼到，沒有示出)患者皮膚134的一部分上，并且溫度控制裝置150放在TADS160上，使得TADS160位于空腔154中(見圖8)。膠合材料112粘貼到皮膚134上并把溫度控制裝置固定在適當(dāng)位置上。如果TADS160沒有粘貼在皮膚上，溫度控制裝置150把TADS160固定在適當(dāng)位置上。優(yōu)選地，用膠合材料(沒有示出)把TADS160粘貼到皮膚134上，溫度控制裝置150放在TADS160上。用膠合材料112把溫度控制裝置150粘貼在皮膚134上，用第二膠合材料156(第二膠合材料156的附著力比TADS160和皮膚134間的任何粘貼粘合劑(沒有示出)的小并且小于溫度控制裝置150和皮膚134間的膠合材料112的附著力)把溫度控制裝置150粘貼到TADS160上。這種安排能保證溫度控制裝置150和TADS160與皮膚134間的附著，也能在不取下TADS160的情況下取下溫度控制裝置150。
圖11示出的TADS166包括由柔性材料制成的殼123。殼123優(yōu)選地包括頂壁125和膜130，膜130可以是限速膜，殼123中放有止痛劑制劑128。圖12表示把圖8的溫度控制裝置150粘貼到圖11的TADS165上，類似于圖10的說明。
優(yōu)選地，加熱片的設(shè)計(jì)具有預(yù)定的加熱持續(xù)時(shí)間，足以治療大多數(shù)患者的劇痛，但是不長(zhǎng)得足以引起與芬太尼過量有關(guān)的嚴(yán)重的副作用。但是，如果特定患者對(duì)芬太尼有較高的耐受性，患者能連續(xù)使用兩個(gè)或多個(gè)加熱片，以使患者得到足夠多的芬太尼以治療劇痛。
升高的溫度提高TADS160、165中藥物活性成分的擴(kuò)散系數(shù)并增大TADS160、165中穿過限速膜130的滲透系數(shù)，并且從而加快有效成分進(jìn)入患者身體的總速率。這也提高了血流中有效成分的濃度。結(jié)果患者收到增大的和恰當(dāng)?shù)寞熜А?br> 從溫度控制裝置150中釋放的熱提高皮膚134和TADS160、165的接觸表面溫度到達(dá)約60℃，優(yōu)選的是在約36～46℃之間的窄溫度范圍，更優(yōu)選的是在約37～44℃之間，并且在一段時(shí)間內(nèi)維持此溫度(即，大約4小時(shí))。在這段時(shí)間內(nèi)，熱量加快了芬太尼從TADS160、165中釋放的速率、穿過皮膚134的滲透速率、血管壁的滲透和血液循環(huán)的速率，較快地把芬太尼帶入體循環(huán)中。放熱反應(yīng)設(shè)計(jì)成在(逐漸地)血清中治療性芬太尼的濃度達(dá)到或即將達(dá)到后停止。結(jié)果，血流中芬太尼的吸收和濃度開始從TADS160、165放熱引起的較高的水平降低到正常(不加熱的)水平?；颊呃^續(xù)使用此系統(tǒng)到一定的總時(shí)間，此總時(shí)間在48到72小時(shí)之間。與不使用溫度控制裝置150的TADS160、165相比，芬太尼開始在血流出現(xiàn)的時(shí)間明顯提早，縮短了起始時(shí)間，并且在使用的最初幾小時(shí)內(nèi)血流中芬太尼濃度明顯高于不加熱TADS160、165產(chǎn)生的濃度。治療性的血清芬太尼濃度因人而異。例如，某些人對(duì)應(yīng)的水平高于0.2ng/ml。參考圖6，用加熱系統(tǒng)達(dá)到0.2ng/ml濃度所需的時(shí)間是用不加熱系統(tǒng)的三分之一(即，約70分鐘與約210分鐘相比)。
一段時(shí)間之后，當(dāng)溫度控制裝置150的放熱反應(yīng)逐漸停止發(fā)熱時(shí)，血流中芬太尼的濃度開始逐漸達(dá)到其正常的穩(wěn)態(tài)芬太尼濃度，如果有充足的時(shí)間，在不加熱的TADS160、165中最終也將達(dá)到這種濃度。結(jié)果，溫度控制裝置150在沒有明顯改變穩(wěn)態(tài)給藥速率的情況下明顯縮短Deragesic-50的起始時(shí)間，這樣，此方法的重要優(yōu)點(diǎn)在于，在沒有明顯改變穩(wěn)態(tài)給藥速率的情況下縮短已在臨床使用的TADS160、165的起始時(shí)間，所述穩(wěn)態(tài)給藥速率不僅是足夠的，而且為護(hù)理者和患者所熟悉。
可以使用不同加熱溫度的加熱片以達(dá)到不同的芬太尼給藥速率的增加量。
圖13-19表示溫度控制裝置170的另一個(gè)實(shí)施例。圖13表示的溫度控制裝置170，它與圖8所示的實(shí)施例相似，但包含由多個(gè)室172組成的溫度調(diào)節(jié)機(jī)構(gòu)108，室172之間由不透氣壁174隔開。溫度調(diào)節(jié)機(jī)構(gòu)108基本由底壁102、頂壁104和側(cè)壁152圍成。再者，溫度調(diào)節(jié)機(jī)構(gòu)108優(yōu)選的包括的組份有活性炭、鐵粉、氯化鈉、水和，供選擇的鋸末，每個(gè)室172中都放有此組份。頂壁104優(yōu)選地也是柔性的不透氣材料，其中有多個(gè)孔114，優(yōu)選的是每個(gè)室172各有一行孔114。在頂壁104和溫度調(diào)節(jié)機(jī)構(gòu)108之間放有透氣膜116，以調(diào)節(jié)通過孔114達(dá)到溫度調(diào)節(jié)機(jī)構(gòu)108的空氣量。頂壁104可至少有一個(gè)蓋蓋住用于調(diào)節(jié)空氣進(jìn)入室172的多個(gè)孔114。如圖13所示，頂壁104上有三層蓋。第一蓋層176固定在頂壁104上并有開口178(見圖17)以使3個(gè)孔114中露出2個(gè)。第二蓋層182固定在第一蓋層176上并有開口184(見圖15)以使3個(gè)孔114中露出1個(gè)。沒有開口的頂蓋186，固定在第二蓋層182上。這樣，患者對(duì)室172暴露在環(huán)境空氣中的百分?jǐn)?shù)有不同的選擇可能。如果需要從三分之一室中發(fā)熱，去掉頂蓋186，如圖14和15所示。如果需要從三分之二室中發(fā)熱或如果第一個(gè)三分之一的溫度調(diào)節(jié)機(jī)構(gòu)108用完后還需要另外的熱，把頂蓋186和第二蓋層182都去掉，如圖16和17所示。如果需要所有室的發(fā)熱或如果第一個(gè)和第二個(gè)三分之一的溫度調(diào)節(jié)機(jī)構(gòu)108用完后還需要另外的熱，把頂蓋186、第二蓋層182和第一蓋層176都去掉，如圖18和19所示。當(dāng)然，應(yīng)該理解的是，能使用具有任意數(shù)量孔的、或多或少的蓋層，以便激活任意所希望數(shù)量的溫度調(diào)節(jié)機(jī)構(gòu)108。
這樣，通過舉例說明，患者可在使用溫度控制裝置170時(shí)有很多的選擇，諸如用于抑制劇痛。當(dāng)劇痛發(fā)作時(shí)，患者把溫度控制裝置170放在止痛藥TADS上，并可進(jìn)行以下任一項(xiàng)1)根據(jù)治療劇痛所需的額外止痛藥的多少去除必需的蓋，激活特定數(shù)量或百分?jǐn)?shù)的室172。優(yōu)選地，當(dāng)不再需要額外的止痛藥時(shí)，還可以重新貼上蓋以中止放熱反應(yīng)。
2)激活特定數(shù)量或百分?jǐn)?shù)的室172，用完那些室172中所能產(chǎn)生的熱量，接著激活另外的(未激活的)室172。這延長(zhǎng)了溫度控制裝置170的加熱時(shí)間?？偟募訜岢掷m(xù)時(shí)間由特定患者劇痛的典型持續(xù)時(shí)間確定。
3)激活足夠的室172以治療一次發(fā)作劇痛，并保留加熱片在原位置。當(dāng)下一次劇痛發(fā)作出現(xiàn)時(shí)，激活未用的室172。
圖20示出的經(jīng)皮止痛劑遞送系統(tǒng)190(下文記為“TADS190”)具有限速膜192。TADS190的結(jié)構(gòu)與圖3中的相似。但是，TADS190包括限速膜192，它位于止痛劑制劑128和患者皮膚134之間。
一般地，止痛劑制劑128中止痛劑通過限速膜192的滲透性明顯低于止痛劑制劑128中止痛劑進(jìn)入普通患者皮膚的滲透性。限速膜192用于使總滲透達(dá)最小程度，并調(diào)節(jié)給予患者止痛劑的數(shù)量，從而避免發(fā)生過劑量用藥。本發(fā)明的另一個(gè)特征是使用溫度敏感的限速膜，使得止痛劑通過限速膜的滲透速率隨溫度升高明顯增大。使用這種TADS190，上述溫度控制裝置100(圖1和2)、150(圖8)和170(圖13)可以用于增大穿過限速膜192的止痛劑給藥速率，達(dá)到治療劇痛、減小起始時(shí)間、增大穩(wěn)態(tài)給藥速率或其它上述優(yōu)點(diǎn)。
可能的溫度控制機(jī)構(gòu)并不局限于放熱反應(yīng)混合物，例如上述的鐵粉、活性炭、鹽、水和鋸末。圖21示出一種電子溫度控制機(jī)構(gòu)200，包括電加熱元件202，它由底壁202、頂壁104和側(cè)壁152包圍(類似于圖8)。側(cè)壁152，優(yōu)選的，在底壁102下面延伸一段距離以界定空腔154。當(dāng)然，應(yīng)該理解的是，電加熱元件202不是一定要有形成空腔154的側(cè)壁152。
底壁102和側(cè)壁152優(yōu)選的由柔性的不透氣材料制成，例如不透氣的閉孔的泡沫材料。溫度控制裝置200底部的一部分包括在側(cè)壁152上的膠合材料112，并優(yōu)選的包括在底壁102底部的第二膠合材料156，其中，第二膠合材料156的附著力優(yōu)選的小于膠合材料112的。電加熱元件202優(yōu)選的包括撓性電阻板，當(dāng)通過線206和208供以電流時(shí)它能發(fā)熱。電流優(yōu)選地由電池212提供，電池212附著在控制機(jī)構(gòu)214和電子開關(guān)216上。電池212、控制機(jī)構(gòu)214和電子開關(guān)216優(yōu)選地附著在頂壁104的頂表面。通過觸發(fā)電子開關(guān)216，電流開始從電池212流向電加熱元件202，從而使電加熱元件202工作。溫度傳感器218，例如熱敏電阻，優(yōu)選地附著在底壁102的底部，并通過電線222把信號(hào)(對(duì)應(yīng)于底壁102底部的溫度)傳遞到控制機(jī)構(gòu)214?？刂茩C(jī)構(gòu)214調(diào)節(jié)電加熱元件202的電流，以使電加熱元件202快速地把底壁102和TADS(未示出)頂部之間接觸面的溫度升高到預(yù)定水平?？刂茩C(jī)構(gòu)214可以包括以下特征1)允許醫(yī)師或護(hù)理者為每個(gè)患者設(shè)定每個(gè)加熱周期長(zhǎng)度的機(jī)構(gòu)，它使醫(yī)師能夠基于患者狀況限制加熱，從而限制患者所得到的額外止痛劑的數(shù)量；2)允許醫(yī)師或護(hù)理者設(shè)定加熱周期之間的最短時(shí)間的機(jī)構(gòu)，并以此限制患者通過增加的熱量獲得額外止痛劑的頻度；3)允許醫(yī)師或護(hù)理者設(shè)定預(yù)定溫度的機(jī)構(gòu)；和/或4)允許醫(yī)師或護(hù)理者控制加熱溫度曲線的機(jī)構(gòu)，例如在預(yù)定的時(shí)間周期內(nèi)逐漸提高加熱溫度或降低溫度。這些特征有可能讓那些簡(jiǎn)單的TADS給醫(yī)師和/或患者在額外止痛劑的給藥數(shù)量和時(shí)間上以多種控制選擇性。
圖22示出的另一個(gè)溫度控制裝置240的實(shí)施例包括基本平整的、柔性的袋242，里面充滿過冷的液體244，例如醋酸鈉濃縮溶液。袋242的底部分，優(yōu)選地，包括膠合材料246。袋242優(yōu)選地略大于TADS160，從而膠合材料246可以接觸和附著在皮膚134上。袋142還包括觸發(fā)機(jī)構(gòu)248，例如金屬條帶。例如，當(dāng)使用含有適當(dāng)止痛劑的TADS的患者感到劇痛即將開始時(shí)，把袋242放在TADS160的上部。觸發(fā)觸發(fā)機(jī)構(gòu)248(例如通過彎曲金屬條帶)，導(dǎo)致過冷液體的結(jié)晶。結(jié)晶(相變)產(chǎn)生的熱量增大輸送止痛劑到身體中的速率和止痛劑從皮膚和皮下組織的貯存點(diǎn)釋放止痛劑的速率。結(jié)果，患者快速得到額外止痛劑的給藥以治療劇痛。通常，相變產(chǎn)生的熱不能維持較長(zhǎng)時(shí)間，但可能足以從皮下組織中的貯存點(diǎn)釋放足夠數(shù)量的止痛劑以治療劇痛。溫度控制裝置240的優(yōu)點(diǎn)是可以重復(fù)使用。使用完后，先把溫度控制裝置240放入熱水，再冷卻到室溫，把袋中的固體物質(zhì)轉(zhuǎn)變回過冷液體244。
圖24示出的結(jié)構(gòu)與圖4中的相似，其中，圖2中的溫度控制裝置100附著在圖3中的TADS120上。TADS120附著在患者皮膚134的一部分上。隔熱套350靠在皮膚134上，并全部包住溫度控制裝置100和TADS120。
當(dāng)然，應(yīng)該理解的是，上述加熱裝置可以用具有反饋機(jī)構(gòu)的紅外加熱裝置取代。上述控制中的所有控制和變形都能應(yīng)用于這種紅外加熱裝置。紅外輻射比簡(jiǎn)單加熱的優(yōu)勢(shì)在于，前者在恰當(dāng)?shù)牟ㄩL(zhǎng)下能穿透較深的患者皮膚。
還需理解的是，盡管上述實(shí)施例主要集中在芬太尼的使用，但上述討論同樣能適用于舒芬太尼，它是芬太尼的衍生物。
上述詳細(xì)說明了本發(fā)明優(yōu)選的實(shí)施例，但應(yīng)該理解的是，由所附權(quán)利要求書限定的本發(fā)明并不被上述說明中具體細(xì)節(jié)所限，因?yàn)樵诓黄x本發(fā)明精神和范圍下，可以有其很多明顯的變化。
權(quán)利要求
1.一種控制止痛劑遞送到人體的體循環(huán)中的速率的方法，包括把經(jīng)皮止痛劑遞送系統(tǒng)施加到所述人體的皮膚上，用于把止痛劑傳送到所述人體的所述體循環(huán)中，其特征在于所述止痛劑選自芬太尼和舒芬太尼；把能發(fā)熱的溫度改變裝置施加到貼近所述經(jīng)皮止痛劑遞送系統(tǒng)；和用所述溫度改變裝置加熱所述人體貼近所述經(jīng)皮止痛劑遞送系統(tǒng)的所述皮膚，使止痛劑傳送到所述人體所述體循環(huán)中的速率加快。
2.如權(quán)利要求1所述的方法，其特征在于把能發(fā)熱的所述溫度改變裝置施加到貼近所述經(jīng)皮止痛劑遞送系統(tǒng)包括把所述溫度改變裝置施加到所述經(jīng)皮止痛劑遞送系統(tǒng)上。
3.如權(quán)利要求1所述的方法，其特征在于所述加熱所述經(jīng)皮止痛劑遞送系統(tǒng)包括加熱所述人體貼近所述經(jīng)皮止痛劑遞送系統(tǒng)的所述皮膚到約為60℃的溫度。
4.如權(quán)利要求3所述的方法，其特征在于所述加熱所述經(jīng)皮止痛劑遞送系統(tǒng)包括加熱所述人體貼近所述經(jīng)皮止痛劑遞送系統(tǒng)的所述皮膚到約為36～46℃的溫度。
5.如權(quán)利要求4所述的方法，其特征在于所述加熱所述經(jīng)皮止痛劑遞送系統(tǒng)包括加熱所述人體貼近所述經(jīng)皮止痛劑遞送系統(tǒng)的所述皮膚到約為37～44℃的溫度。
6.如權(quán)利要求1所述的方法，其特征在于通過所述加熱提高皮膚滲透性，對(duì)所述人體所述皮膚的所述加熱使止痛劑遞送到所述人體的所述體循環(huán)的所述速率加快。
7.如權(quán)利要求1所述的方法，其特征在于通過所述加熱提高皮下組織中的血管壁滲透性，所述加熱所述人體的所述皮膚使止痛劑遞送到所述人體的體循環(huán)中的所述速率加快。
8.如權(quán)利要求1所述的方法，其特征在于通過所述加熱驅(qū)動(dòng)在所述經(jīng)皮止痛劑遞送系統(tǒng)下面的組織中貯存點(diǎn)內(nèi)的所述止痛劑以較快速率進(jìn)入體循環(huán)，所述加熱所述人體的所述皮膚使止痛劑遞送到所述人體的所述體循環(huán)中的所述速率加快。
9.如權(quán)利要求1所述的方法，其特征在于通過所述加熱使貼近所述經(jīng)皮止痛劑遞送系統(tǒng)的組織中的體液循環(huán)加快，所述加熱所述人體所述皮膚使止痛劑遞送到所述人體中所述體循環(huán)的所述速率加快。
10.如權(quán)利要求1所述的方法，其特征在于把所述溫度改變裝置施加到貼近所述經(jīng)皮給藥的止痛劑包括當(dāng)劇痛發(fā)作時(shí)應(yīng)用所述溫度改變裝置使溫度接近于所述溫度。
11.如權(quán)利要求10所述的方法，還包括當(dāng)劇痛減小時(shí)中斷溫度調(diào)節(jié)。
12.如權(quán)利要求1所述的方法，還包括當(dāng)達(dá)到所述人體內(nèi)所希望的臨床效果時(shí)，中斷用所述溫度改變裝置加熱所述人體所述皮膚。
13.如權(quán)利要求1所述的方法，還包括當(dāng)達(dá)到所述人體內(nèi)所希望的臨床效果時(shí)，去掉所述溫度改變裝置。
14.如權(quán)利要求1所述的方法，還包括經(jīng)過預(yù)定的持續(xù)時(shí)間后，用加熱停止機(jī)構(gòu)停止對(duì)所述皮膚的所述加熱。
15.一種縮短人體止痛劑起始時(shí)間的方法，包括把經(jīng)皮止痛劑遞送系統(tǒng)施加到所述人體的皮膚上，用于把止痛劑傳送到所述人體的所述體循環(huán)中，其特征在于所述止痛劑從一個(gè)包括芬太尼和舒芬太尼的組中選??；把能發(fā)熱的溫度改變裝置施加到貼近所述經(jīng)皮止痛劑遞送系統(tǒng)；和用所述溫度改變裝置加熱所述人體貼近所述經(jīng)皮止痛劑遞送系統(tǒng)的所述皮膚，以達(dá)到縮短所述人體所述止痛劑的起始時(shí)間。
16.如權(quán)利要求15所述的方法，其特征在于把能發(fā)熱的所述溫度改變裝置施加貼近所述經(jīng)皮止痛劑遞送系統(tǒng)包括把所述溫度改變裝置施加到所述經(jīng)皮止痛劑遞送系統(tǒng)。
17.如權(quán)利要求15所述的方法，其特征在于所述加熱所述人體所述皮膚包括加熱所述人體貼近所述經(jīng)皮止痛劑遞送系統(tǒng)的所述皮膚到約為60℃的溫度。
18.如權(quán)利要求17所述的方法，其特征在于所述加熱所述人體所述皮膚包括加熱所述人體貼近所述經(jīng)皮止痛劑遞送系統(tǒng)的所述皮膚到約為36～46℃的溫度。
19.如權(quán)利要求18所述的方法，其特征在于所述加熱所述人體所述皮膚包括加熱所述人體貼近所述經(jīng)皮止痛劑遞送系統(tǒng)的所述皮膚到約為37～44℃的溫度。
20.如權(quán)利要求15所述的方法，其特征在于，通過所述加熱提高皮膚滲透性，所述加熱所述人體的所述皮膚使所述止痛劑在所述人體所述體循環(huán)中的所述起始時(shí)間縮短。
21.如權(quán)利要求15所述的方法，其特征在于通過所述加熱提高皮下組織中的血管壁滲透性，所述加熱所述人體所述皮膚使所述止痛劑在所述人體所述體循環(huán)中的所述起始時(shí)間縮短。
22.如權(quán)利要求15所述的方法，其特征在于通過減少在所述經(jīng)皮止痛劑遞送系統(tǒng)下面的組織中貯存點(diǎn)內(nèi)的所述止痛劑貯存，所述加熱所述人體所述皮膚使所述止痛劑在所述人體所述體循環(huán)中的所述起始時(shí)間縮短。
23.如權(quán)利要求15所述的方法，其特征在于通過所述加熱使貼近所述經(jīng)皮止痛劑遞送系統(tǒng)的組織中的體液循環(huán)加快，所述加熱所述人體所述皮膚使所述止痛劑在所述人體所述體循環(huán)中的所述起始時(shí)間縮短。
24.如權(quán)利要求15所述的方法，還包括當(dāng)所述止痛劑在所述人體的所述體循環(huán)中達(dá)到所希望濃度時(shí)，中斷使用所述溫度改變裝置的所述經(jīng)皮止痛劑遞送系統(tǒng)的所述加熱。
25.如權(quán)利要求24所述的方法，其特征在于，所述止痛劑在所述人體所述體循環(huán)中的所述所希望的濃度大約是不加熱所述經(jīng)皮止痛劑遞送系統(tǒng)所達(dá)到的穩(wěn)態(tài)濃度。
26.如權(quán)利要求15所述的方法，還包括當(dāng)所述止痛劑在所述人體所述體循環(huán)中達(dá)到所需濃度時(shí)，去掉所述溫度改變裝置。
27.如權(quán)利要求26所述的方法，其特征在于，所述止痛劑在所述人體所述體循環(huán)中的所述所希望的濃度是不加熱所述經(jīng)皮止痛劑遞送系統(tǒng)所達(dá)到的穩(wěn)態(tài)濃度。
28.如權(quán)利要求15所述的方法，還包括經(jīng)過預(yù)定的持續(xù)時(shí)間后，用加熱停止機(jī)構(gòu)停止對(duì)所述皮膚的所述加熱。
29.一種調(diào)節(jié)止痛劑遞送到人體體循環(huán)中的速率的方法，包括把經(jīng)皮止痛劑遞送系統(tǒng)施加到所述人體的皮膚上，用于把止痛劑傳送到所述人體的所述體循環(huán)中，其特征在于所述止痛劑從一個(gè)包括芬太尼和舒芬太尼的組中選??；把能發(fā)熱的溫度改變裝置施加到所述經(jīng)皮止痛劑遞送系統(tǒng)；和用所述溫度改變裝置加熱所述人體鄰近所述經(jīng)皮止痛劑遞送系統(tǒng)的所述皮膚到約38～44℃的溫度，使止痛劑傳送到所述人體的所述體循環(huán)中的速率加快。
30.一種縮短人體止痛劑起始時(shí)間的方法，包括把經(jīng)皮止痛劑遞送系統(tǒng)施加到所述人體的皮膚上，用于把止痛劑傳送到所述人體的所述體循環(huán)中，其特征在于所述止痛劑從一個(gè)包括芬太尼和舒芬太尼的組中選??；把能發(fā)熱的溫度改變裝置施加到所述經(jīng)皮止痛劑遞送系統(tǒng)；和用所述溫度改變裝置加熱所述人體鄰近所述經(jīng)皮止痛劑遞送系統(tǒng)的所述皮膚到達(dá)約38～44℃的溫度，以縮短所述止痛劑在所述人體中起始時(shí)間。
31.一種在使用經(jīng)皮止痛劑遞送系統(tǒng)期間提供額外止痛劑到人體體循環(huán)中治療基本疼痛和劇痛的方法，包括把所述經(jīng)皮止痛劑遞送系統(tǒng)施加到所述人體的皮膚上，用于把止痛劑傳送到所述人體的所述體循環(huán)中以治療基本疼痛，其特征在于，所述止痛劑從一個(gè)包括芬太尼和舒芬太尼的組中選??；當(dāng)感到劇痛時(shí)刻到來時(shí)，把能發(fā)熱的裝置施加到所述經(jīng)皮止痛劑遞送系統(tǒng)并保持一段預(yù)定的持續(xù)時(shí)間；和用所述裝置加熱所述人體鄰近所述經(jīng)皮止痛劑遞送系統(tǒng)的所述皮膚到約38～45℃的溫度，以提供額外的止痛劑治療所述的劇痛。
全文摘要
通過使用加熱改善止痛劑給藥的方法和裝置,本發(fā)明涉及把使用加熱與使用特殊設(shè)計(jì)的經(jīng)皮止痛劑遞送系統(tǒng)和傳統(tǒng)的、銷售的經(jīng)皮止痛劑遞送系統(tǒng)相結(jié)合,以改變,主要是增加,止痛劑從經(jīng)皮止痛劑遞送系統(tǒng)或貯存點(diǎn)的釋放速率,滿足某些臨床需要。
文檔編號(hào)A61K9/70GK1331575SQ99813591
公開日2002年1月16日 申請(qǐng)日期1999年9月15日 優(yōu)先權(quán)日1998年9月29日
發(fā)明者張潔, 張 浩 申請(qǐng)人:扎爾斯公司