專利名稱：2,3－二取代的吡啶衍生物、其制備方法、含有其的藥物組合物和用于制備中的中間體的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及用作藥物的、顯示磷酸二酯酶IV(以下稱為PDE IV)抑制活性的、新的2，3-二取代的吡啶衍生物、其制備方法、含有其的藥用組合物和其中間體。
PDE IV廣泛分布在支氣管平滑肌和炎性細(xì)胞包括嗜酸性粒細(xì)胞中，它是一種催化環(huán)AMP(以下有時稱為cAMP)破壞的酶。普遍認(rèn)為通過抑制PDE IV，可防止支氣管平滑肌收縮，并可防止炎性細(xì)胞的激活(Current Medicinal Chemistry，第2卷，561-572頁(1995))。
下式化合物，例如咯利普蘭(USP 4193926)、RP-73401(WO9212961)、SB-207499(WO93 19749)是作為具有PDEIV抑制活性的代表性化合物的例證。 另外，EP773024公開下式(A)的N-取代的煙酰胺化合物具有PDE IV抑制活性。 其中R3是1-哌啶基、苯基、芐基等，Y是氫、氟代或氯代，X是氫、氟代、氯代、甲氧基、三氟甲基、氰基、羧基、甲基氨基甲?；⒍谆被柞；螋驶?C1-C4)烷氧基。
另外，WO9845268公開下式(B)的煙酰胺(nictoninamide)化合物具有PDE IV抑制活性。 其中m是0或1，n是0或1，o是0、1、2、3或4，p是0或1，q是0、1、2或3，r是0、1、2、3或4，t是0或1，A是氧原子、＞NH等，B是氧原子或NH，D是氧原子或NR9，E是CH2、氧原子、NH或S(O)a，R1是氫原子、(C1-C6)烷基、(C3-C7)雜環(huán)基等，R2、R3和R4是氫原子、羥基等，R5是(C3-C7)雜環(huán)，R6、R7和R8是氫原子、(C1-C6)烷基等。
但是，一般的PDE IV抑制劑不能顯示充分的支氣管擴(kuò)張活性，在這種情況下需要研制具有更有效的既具有支氣管擴(kuò)張活性又對氣道炎癥具有作用的新的PDE IV抑制劑。
另一方面，上式(A)或(B)的化合物，其中吡啶環(huán)的3-取代基是從未公開的吡啶基亞烷氧基。
本發(fā)明的目地是提供新的2，3-二取代的吡啶衍生物和其藥學(xué)上可接受的鹽，它們顯示出極好的PDE IV抑制活性。
本發(fā)明的公開本發(fā)明涉及下式(I)的2，3-二取代的吡啶衍生物或其藥學(xué)上可接受的鹽，含有作為活性成分的所述化合物的磷酸二酯酶IV的抑制劑和含有相同化合物的藥用組合物。 其中A是氧原子、硫原子、CHR1或NR2，R1和R2是氫原子或低級烷基；X1和X2是相同或不同，每個是氫原子、鹵原子、硝基、氰基、羥基、低級烷基、羥基-取代的低級烷基、鹵代-低級烷基、低級烷氧基、環(huán)-低級烷氧基、羥基-取代的低級烷氧基、鹵代-低級烷氧基、低級烷氧基-取代的低級烷氧基、羧基-取代的低級烷氧基、低級烷氧基羰基-取代的低級烷氧基、羧基、低級烷氧基羰基、一-或二-低級烷基氨基羰基、低級?；?、低級酰氧基、氨基、低級酰氨基、氨基甲酰基、5-四唑基或在體內(nèi)可轉(zhuǎn)化成羥基的基團(tuán)；Y1是氫原子或低級烷基；Z1和Z2是相同或不同，每個是氫原子、鹵原子、氰基、羥基、低級烷基、羥基-取代的低級烷基、鹵代-低級烷基、低級烷氧基、環(huán)-低級烷氧基、羥基-取代的低級烷氧基、鹵代-低級烷氧基、低級烷氧基-取代的低級烷氧基、羧基-取代的低級烷氧基、低級烷氧基羰基-取代的低級烷氧基、羧基、低級烷氧基羰基、一-或二-低級烷基氨基羰基、低級酰氧基、氨基、一-或二-低級烷基氨基、低級酰氨基、低級烷氧基羰基氨基、低級烷基磺?；被?、氨基甲?；?、5-四唑基或在體內(nèi)可轉(zhuǎn)化成羥基的基團(tuán)；和n是2-4的整數(shù)。
藥學(xué)上可接受的鹽包括藥學(xué)上可接受的酸加成鹽、堿金屬鹽、堿土金屬鹽或與有機(jī)堿的鹽。例如，酸加成鹽包括與無機(jī)酸的鹽如鹽酸鹽、氫溴酸鹽、氫碘酸鹽、硫酸鹽、磷酸鹽等，或與有機(jī)酸的鹽如草酸鹽、馬來酸鹽、富馬酸鹽、丙二酸鹽、乳酸鹽、蘋果酸鹽、檸檬酸鹽、酒石酸鹽、苯甲酸鹽、甲磺酸鹽、對-甲苯磺酸鹽、葡糖酸鹽等。堿金屬鹽包括，例如與無機(jī)堿金屬的鹽如鈉鹽、鉀鹽，和堿土金屬鹽包括，例如鈣鹽、鎂鹽。與有機(jī)堿的鹽包括，例如與氨、甲胺、三乙胺、三丁基胺、二異丙基乙胺、N-甲基嗎啉、二環(huán)己胺的鹽。
式(I)的本發(fā)明化合物和其藥學(xué)上可接受的鹽可以水合物和/或溶劑合物的形式存在，本發(fā)明也包括這些水合物和溶劑合物。
式(I)的本發(fā)明化合物也可任選具有一個或多個不對稱的碳原子，本發(fā)明也包括這些立體異構(gòu)體和其混合物。
當(dāng)Z1或Z2是羥基和這些基團(tuán)連接到吡啶環(huán)的2-位或4-位時，式(I)的本發(fā)明化合物也具有酮-烯醇互變異構(gòu)體，本發(fā)明也包括這些互變異構(gòu)體和其混合物。
在化合物(I)中，在體內(nèi)可轉(zhuǎn)化為羥基的基團(tuán)表示該基團(tuán)是在體內(nèi)可以被酶或非-酶破壞為羥基的基團(tuán)，例如，其中羥基被乙?；⒈；⒈郊柞；?、乙氧基羰基、氨基甲?；被釟埢弱；⑻妓峄虬被姿峄幕鶊F(tuán)。在下文中，具有這些基團(tuán)的化合物有時可稱為前體藥物。
本發(fā)明也涉及用于制備以上式(I)的2，3-二取代的吡啶衍生物的中間體，即下式(II)的吡啶衍生物 其中Z3是氫原子、低級烷基、環(huán)-低級烷基、低級烷氧基-取代的低級烷基、低級?；?、芐基、苯甲?；蛞?或二-低級烷氧基-取代的苯甲?；?，Z4是氫原子、鹵原子、氰基、低級烷氧基羰基、低級酰氧基、低級烷氧基、低級烷氧基-取代的低級烷氧基、氨基、低級烷氧基羰基氨基或低級烷基磺?；被?br> 對說明書中所用的術(shù)語解釋如下。
術(shù)語“低級烷基”和“低級烷基部分”包括直鏈或支鏈具有1-6個碳原子的烷基，例如甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、異丁基、仲-丁基、叔-丁基、己基等。
術(shù)語“鹵代-低級烷基”和“鹵代-低級烷基部分”包括直鏈或支鏈具有1-6個碳原子的烷基，該基團(tuán)可由鹵原子取代例如三氟甲基。
術(shù)語“環(huán)-低級烷基”和“環(huán)-低級烷基部分”包括具有3-6個碳原子的環(huán)烷基，例如環(huán)戊基和環(huán)己基。
術(shù)語“低級?；焙汀暗图夣；糠帧卑ㄖ辨溁蛑ф溇哂?-5個碳原子的鏈烷?；?，例如甲?；?、乙?；?、丙酰基、丁酰基、異丁?；?、戊?；托挛祯；?br> 術(shù)語“鹵原子”是氟原子、氯原子、溴原子和碘原子。
術(shù)語“低級烷氧基”和“低級烷氧部分”包括直鏈或支鏈具有1-6個碳原子的烷氧基，例如甲氧基、乙氧基、丙氧基、異丙氧基、丁氧基、異丁氧基、仲-丁氧基、叔-丁氧基和己氧基。
術(shù)語“環(huán)-低級烷氧基”和“環(huán)-低級烷氧基部分”包括具有3-6個碳原子的環(huán)烷氧基，例如環(huán)戊氧基和環(huán)己氧基。
術(shù)語“低級鏈烯基”和“低級鏈烯基部分”包括直鏈或支鏈具有2-6個碳原子的鏈烯基，例如烯丙基、2-丁烯基和3-甲基-2-丁烯基。
在本發(fā)明的所示化合物(I)中，優(yōu)選的化合物是式(I)的化合物，其中A是氧原子、硫原子、CH2或NH，Z1和Z2是相同或不同，每個是氫原子、鹵原子、羥基、低級烷氧基、環(huán)-低級烷氧基、羥基-取代的低級烷氧基、鹵代-低級烷氧基、低級烷氧基-取代的低級烷氧基、羧基-取代的低級烷氧基、低級烷氧基羰基-取代的低級烷氧基、一-或二-低級烷基氨基羰基、低級酰氧基、氨基、一-或二-低級烷基氨基、低級酰氨基、低級烷氧基羰基氨基、低級烷基磺?；被?、氨基甲?；蛟隗w內(nèi)可轉(zhuǎn)化成羥基的基團(tuán)，或其藥學(xué)上可接受的鹽。
更優(yōu)選的化合物是式(Ia)的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽。 其中A1是氧原子、硫原子、CH2或NH；X11是氫原子、鹵原子、硝基、氰基、羥基、低級烷基、羥基-取代的低級烷基、鹵代-低級烷基、低級烷氧基、羥基-取代的低級烷氧基、鹵代-低級烷氧基、低級烷氧基羰基、一-或二-低級烷基氨基羰基或低級?；?；X21是氫原子、鹵原子、低級烷基、低級烷氧基、羥基-取代的低級烷氧基、鹵代-低級烷氧基；Y1是氫原子或低級烷基；Z11和Z21是相同或不同，每個是氫原子、鹵原子、羥基、低級烷氧基、環(huán)-低級烷氧基、羥基-取代的低級烷氧基、鹵代-低級烷氧基、低級烷氧基-取代的低級烷氧基、羧基-取代的低級烷氧基、低級烷氧基羰基-取代的低級烷氧基、一-或二-低級烷基氨基羰基、低級酰氧基、氨基、一-或二-低級烷基氨基、低級酰氨基、低級烷氧基羰基-氨基、低級烷基磺?；被?、氨基甲酰基或在體內(nèi)可轉(zhuǎn)化成羥基的基團(tuán)。
特別優(yōu)選的化合物是以下化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽。2-苯氧基-3-[3-(吡啶-4-基)丙氧基]吡啶；2-(3-溴代苯氧基)-3-[3-(吡啶-4-基)丙氧基]吡啶；2-(3-氟代苯氧基)-3-[3-(吡啶-4-基)丙氧基]吡啶；2-(3-氟代苯氧基)-3-[3-(3-羥基吡啶-4-基)丙氧基]吡啶；2-(3-氯代苯氧基)-3-[3-(3-羥基吡啶-4-基)丙氧基]吡啶；2-(3-溴代苯氧基)-3-[3-(3-羥基吡啶-4-基)丙氧基]吡啶；2-(3-氯代苯氧基)-3-[3-(3-氨基吡啶-4-基)丙氧基]吡啶；2-苯氧基-3-[3-(3-羥基吡啶-4-基)丙氧基]吡啶；2-苯氧基-3-[3-(3-乙酸基吡啶-4-基)丙氧基]吡啶；2-(3-氯代苯氧基)-3-[3-(3-乙酸基吡啶-4-基)丙氧基]吡啶；2-(3-氯代苯氧基)-3-[3-(3-氯代-5-羥基吡啶-4-基)丙氧基]吡啶；2-(3-氯代苯氧基)-3-[3-(3-羥基吡啶-5-基)丙氧基]吡啶；2-(3-氯代苯氧基)-3-[3-(3-氨基-5-羥基吡啶-4-基)丙氧基]吡啶；2-(3-氯代苯氧基)-3-[3-(3-甲基磺酰基氨基吡啶-4-基)丙氧基]吡啶；和2-(3-溴代苯硫基)-3-[3-(吡啶-4-基)丙氧基]吡啶；本發(fā)明的代表性化合物(I)是除以下公開的實施例中的化合物外的下表1中所列的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽。
表1 連接An 位置 X1X2Y1Z1Z2CH2343-Br HHHHO 343-CONH2HHHHO 343-CH2OH HHHHO 343-CONMe2HHHHO 343-NH2HHHHO 343-NHAc HHHHO 33H HH2-OH HO 33H HH6-OH HNH 34H HHHHO 343-Br HH3-OH 2-CH2OHS 343-Cl HH3-OH HO 343-Cl 2-OMe H3-OH HO 343-Cl HH3-OCONMe2HO 343-Br HH3-OAcHO 343-Cl HH3-新戊酰氧基 HO 343-OCF3HH3-OH HO343-ClHH3-CH2OHHO343-ClHH3-NHAc HO343-ClHH3-CONH2HO343-ClH 6-Me 3-OHHO343-ClH 4-Me 3-OHHO343-ClHH2-OHHO243-ClHH3-OHHO343-ClHH3-(5-四唑基) H注意連接位置表示在此位置亞烷基連接到吡啶環(huán)上。在表1中，使用以下的略語以便簡化描述。Me甲基，Ac乙?；?。
本發(fā)明的化合物(I)，例如，可通過如下所述的方法(a)和(b)制備。方法(a)其中A是氧原子、硫原子或CHR1的本發(fā)明的式(I)的化合物可以按如下方法制備如果需要，通過用常規(guī)方法保護(hù)式(III)的化合物 其中A2是氧原子、硫原子或CHR1，X12和X22是相同或不同，每個是氫原子、鹵原子、硝基、氰基、低級烷基、鹵代-低級烷基、低級烷氧基、環(huán)-低級烷氧基、鹵代-低級烷氧基、低級烷氧基-取代的低級烷氧基、低級烷氧基羰基、低級酰基或低級酰氧基，R1和Y1如上所定義，和式(IV)的化合物 其中Z12和Z22是相同或不同，每個是氫原子、鹵原子、氰基、羥基、低級烷基、低級烷氧基、環(huán)-低級烷氧基、低級烷氧基-取代的低級烷氧基、低級烷氧基羰基、低級酰氧基、芐氧基、苯甲酰氧基、一-或二-低級烷氧基-取代的苯甲酰基、一-或二-低級烷氧基-取代的苯甲酰氧基、氨基、低級烷氧基羰基氨基或低級烷基磺?；被蚽如上所定義，隨后在三苯膦和二烷基偶氮二羧酸酯存在下，在合適的溶劑中使這些化合物縮合，然后，如果需要，從生成物中除去保護(hù)基，如果需要可進(jìn)一步用常規(guī)方法將取代基X12、X22、Z12、Z22轉(zhuǎn)化為其它的取代基。
二烷基偶氮二羧酸酯包括，例如二甲基偶氮二羧酸酯、二乙基偶氮二羧酸酯、二異丙基偶氮二羧酸酯、二芐基偶氮二羧酸酯等。另外，三烷基膦如三-正丁基膦等也可用于代替三苯基膦。該反應(yīng)優(yōu)選在-50℃到120℃、更優(yōu)選在0℃到80℃下進(jìn)行。溶劑可以是四氫呋喃、甲苯、二甲苯、二氯代甲烷等。
式(IV)的化合物可包括以上式(II)的化合物，即，(IV)的化合物，其中Z12和Z22之一如OZ3一樣連接到吡啶環(huán)的3-位上，另一個如Z4一樣連接到吡啶環(huán)的4-或5-位上，羥基亞烷基，其中n是3，連接到以上Z4未連接的吡啶環(huán)的4-或5-位上。方法(b)其中A是氧原子、硫原子或NR2的式(I)的化合物，可通過使式(V)的化合物 其中L是鹵原子或硝基，Z13和Z23是相同或不同，每個是氫原子、鹵原子、氰基、低級烷基、低級烷氧基、環(huán)-低級烷氧基、低級烷氧基-取代的低級烷氧基或低級烷氧基羰基，Y1和n如上所定義，與式(VI)的化合物 其中A3是氧原子、硫原子或NR2，R2、X12和X22如上所定義，在堿和銅催化劑的存在下，在合適的溶劑中反應(yīng)制備，如果需要，從得到的化合物中除去保護(hù)基，并且如果需要，隨后用常規(guī)方法將取代基X12、X22、Z13、Z23轉(zhuǎn)化成其它的取代基。所述堿優(yōu)選堿金屬氫化物、堿金屬碳酸鹽等。銅催化劑優(yōu)選碘化亞銅、溴化亞銅、氯化亞銅、銅粉、氧化亞銅、溴化銅等。該反應(yīng)在80℃到220℃、優(yōu)選在100℃到180℃溫度下進(jìn)行。溶劑優(yōu)選二甲基甲酰胺、二甲基-咪唑烷酮、二甲基亞砜、二甲基乙酰胺、吡啶、甲苯、二甲苯等。
制備用于方法(a)和(b)的起始化合物，即式(II)-(VI)的化合物的方法說明如下。式(III)化合物的制備方法根據(jù)以下方案1可以制備為方法(a)的起始化合物的式(III)化合物，其中A是氧原子，即式(1-4)的化合物。即，使式(1-1)的化合物與式(1-2)的化合物，在堿和銅催化劑存在下，在合適的溶劑中反應(yīng)，將得到的式(1-3)的化合物脫保護(hù)，得到式(1-4)的化合物。方案1 其中Q是低級烷基、環(huán)-低級烷基、低級烷氧基-取代的低級烷基、低級鏈烯基、芐基或四氫吡喃基，L、X12、X22和Y1如上所定義。
式(1-1)或(1-2)的化合物可購買得到或用常規(guī)方法制備。所述堿可以是堿金屬氫化物、堿金屬碳酸鹽等。銅催化劑可優(yōu)選碘化亞銅、溴化亞銅、氯化亞銅、銅粉、氧化亞銅、溴化銅等。該反應(yīng)在80℃到220℃、優(yōu)選在100℃到180℃下進(jìn)行。溶劑可以是二甲基甲酰胺、二甲基咪唑烷酮、二甲基亞砜、二甲基乙酰胺、吡啶、甲苯、二甲苯等。
可根據(jù)以下方案2制備用于方法(a)的起始化合物，即其中A是硫原子的式(III)的化合物，即式(2-3)的化合物。即，使式(2-1)的化合物與式(2-2)的化合物在合適溶劑中反應(yīng)，得到式(2-3)的化合物。方案2 其中L、X12、X22和Y1如上所定義。
式(2-1)或(2-2)的化合物可購買得到或用常規(guī)方法制備。該反應(yīng)在0℃到200℃、優(yōu)選在50℃到130℃的溫度下進(jìn)行。溶劑可以是二甲基甲酰胺、二甲基咪唑烷酮、二甲基亞砜、二甲基乙酰胺、甲苯、二甲苯、四氫呋喃等。
可根據(jù)以下方案3制備用于方法(a)的起始化合物，即其中A是CHR1的式(III)的化合物，即式(3-6)或(3-8)的化合物。即，將式(3-1)的化合物轉(zhuǎn)化成式(3-1a)的鋰鹽化合物，使該化合物再與式(3-2)的化合物反應(yīng)，得到式(3-3)的化合物。當(dāng)R1是氫原子時，將式(3-3)的化合物氧化，得到式(3-4)的化合物，再將該化合物還原，得到式(3-5)的化合物。再將式(3-5)的化合物脫保護(hù)，得到式(3-6)的化合物。當(dāng)R1是低級烷基時，將化合物(3-3)還原，得到式(3-7)的化合物，再將其脫保護(hù)得到式(3-8)的化合物。方案3 在R1是氫原子的情況下 在R1是低級烷基的情況下 其中L1是溴原子或碘原子，R1、Q、X12、X22和Y1如上所定義。
式(3-1)或(3-2)的化合物可購買得到，也可用常規(guī)方法制備。式(3-1)的化合物可與堿如正-丁基鋰，在合適的溶劑中反應(yīng)轉(zhuǎn)化成相應(yīng)的鋰鹽。該反應(yīng)在-150℃到100℃、優(yōu)選在-80℃到0℃溫度下進(jìn)行。溶劑可以是甲苯、二甲苯、四氫呋喃、乙醚、二噁烷等。
將式(3-2)的化合物加入到含有如此得到的式(3-1a)化合物的反應(yīng)溶液中并反應(yīng)。該反應(yīng)在-150℃到100℃、優(yōu)選在-80℃到0℃溫度下進(jìn)行。
通過使式(3-3)的化合物，其中R1是氫原子，在氧化劑如活化的二氧化錳等的存在下，在合適的溶劑中反應(yīng)獲得式(3-4)的化合物。該反應(yīng)在-20℃到120℃、優(yōu)選在0℃到100℃溫度下進(jìn)行。溶劑可以是甲苯、四氫呋喃、二噁烷、二氯甲烷、己烷等。
式(3-4)的化合物的還原在肼和堿的存在下、在合適的溶劑中進(jìn)行。所述堿可以是堿金屬氫氧化物如氫氧化鈉、氫氧化鉀等，溶劑可以是乙二醇、二甘醇等。該反應(yīng)在0℃到220℃、優(yōu)選在100℃到200℃溫度下進(jìn)行。
通過將式(3-3)的化合物，其中R1是低級烷基，在披鈀碳存在下催化還原獲得式(3-7)的化合物，如果需要，在酸性催化劑如鹽酸、乙酸、高氯酸等存在下，在合適的溶劑中，在氫氣氛下進(jìn)行。該反應(yīng)在-40℃到110℃、優(yōu)選在0℃到70℃溫度下進(jìn)行。溶劑可以是甲醇、乙醇、乙酸乙酯、甲苯、二甲苯、四氫呋喃、二噁烷等。
在合適的酸如鹽酸、氫溴酸、硫酸、樟腦磺酸等存在下，在合適的溶劑如水、甲醇、乙醇、異丙醇、乙酸等中，從化合物(3-5)和化合物(3-7)中除去保護(hù)基。該反應(yīng)在-50℃到100℃、優(yōu)選在20℃到70℃溫度下進(jìn)行。式(II)或式(IV)化合物的制備方法用于方法(a)的起始化合物，即式(IV)的化合物可購買得到，或根據(jù)以下方案4制備。另外，可以類似地制備在式(IV)化合物的范圍內(nèi)的式(II)的化合物，即式(IV)化合物，其中Z12和Z22中的一個如OZ3一樣連接到吡啶環(huán)的3-位上，另一個如Z4一樣連接到吡啶環(huán)的4-或5-位上，羥基亞烷基，其中n是3，連接到未連接所述Z4的吡啶環(huán)的4-或5-位上。方案4n＝2，4 其中E是溴原子或碘原子，G是低級烷基、低級烷氧基-取代的低級烷基、烯丙基、芐基或四氫吡喃基，Z14、Z24是鹵原子，Z15、Z25是相同或不同，每個是鹵原子、氰基、低級烷氧基、環(huán)-低級烷氧基、低級烷氧基羰基或芐氧基，Z13、Z23和Q如上所定義。
在用于方法(a)的起始化合物(IV)中，其中n是2或4的式(IV)的化合物，可以通過式(4-1)的化合物與三甲基甲硅烷基甲基氯化鎂，在合適的溶劑中反應(yīng)，通過將得到的產(chǎn)物置于酸性條件下，將其轉(zhuǎn)化成式(4-2)的化合物，再使化合物(4-2)經(jīng)硼氫化反應(yīng)，隨后經(jīng)氧化和水解，得到式(4-3)的化合物，如果需要，隨后用常規(guī)方法轉(zhuǎn)化Z13和Z23來獲得。
式(4-1)化合物可購買得到或可通過常規(guī)方法制備?；衔?4-1)與三甲基甲硅烷基甲基氯化鎂的反應(yīng)，在-150℃到100℃、優(yōu)選在-70℃到0℃溫度下進(jìn)行。溶劑可以是甲苯、二甲苯、四氫呋喃、乙醚、二噁烷等。
將如此獲得的化合物(4-2)，在硼氫化劑如硼烷-吡啶復(fù)合物、硼烷-四氫呋喃復(fù)合物或6-硼雙環(huán)[3.3.1]壬烷等存在下，在合適的溶劑中進(jìn)行硼氫化反應(yīng)，然后進(jìn)一步氧化并隨后在堿性條件下水解。硼氫化反應(yīng)在-150℃到100℃、優(yōu)選在-70℃到50℃溫度下進(jìn)行。溶劑可以是四氫呋喃、乙醚、二噁烷等。所述氧化反應(yīng)和隨后的水解反應(yīng)，通過向硼氫化反應(yīng)的反應(yīng)溶液中加入堿金屬氫氧化物如氫氧化鈉、氫氧化鉀等的水溶液，然后加入過氧化氫水溶液進(jìn)行。該反應(yīng)在-100℃到100℃、優(yōu)選在-70℃到50℃溫度下進(jìn)行。
在用于方法(a)的起始化合物(IV)中，式(IV)的化合物，其中n是3，通過化合物(4-4)與三烷基膦?；宜岬膲A金屬鹽，在合適的溶劑中反應(yīng)得到化合物(4-5)，將該化合物再催化氫化，將得到的化合物(4-6)用氫化物還原，得到化合物(4-7)，如果需要，隨后經(jīng)常規(guī)方法轉(zhuǎn)化Z13、Z23來制備。
化合物(4-4)可購買得到或可通過常規(guī)方法制備?；衔?4-4)的反應(yīng)，可通過三烷基膦?；宜岬膲A金屬鹽(該鹽通過三烷基膦?；宜猁}例如三甲基膦酰基乙酸鹽、三乙基膦?；宜猁}等與堿金屬氫化物如氫化鈉、氫化鉀等在合適的溶劑中反應(yīng)得到)進(jìn)行。該反應(yīng)在-50℃到100℃、優(yōu)選在-20℃到70℃溫度下進(jìn)行。溶劑可以是甲苯、二甲苯、四氫呋喃、乙醚、二噁烷等。
所得到的化合物(4-5)，可在披鈀碳存在下、在氫氣氛中，通過催化還原轉(zhuǎn)化成式(4-6)的化合物。該反應(yīng)在-40℃到110℃、優(yōu)選0℃到70℃溫度下進(jìn)行。溶劑可以是甲醇、乙醇、乙酸乙酯、甲苯、二甲苯、四氫呋喃、二噁烷等。
另外，通過用試劑如氫化鋰鋁、氫化二異丁基鋁等，在合適的溶劑中，將化合物(4-6)還原。該反應(yīng)在-50℃到100℃、優(yōu)選在0℃到70℃溫度下進(jìn)行。溶劑可以是甲苯、二甲苯、乙醚、四氫呋喃、二噁烷等。
在用于方法(a)的起始化合物(IV)中，其中n是3的式(IV)的化合物，也可通過使式(4-8)的化合物與環(huán)氧乙烷，在堿存在下反應(yīng)，得到式(4-7)的化合物，如果需要，隨后用常規(guī)方法轉(zhuǎn)化Z13和Z23來制備。
化合物(4-8)可購買得到或可用常規(guī)方法制備?；衔?4-8)可通過用堿如二異丙基氨化鋰、六甲基二硅疊氮化鋰、氨化鈉等在合適的溶劑中處理，得到其相應(yīng)的堿金屬鹽，隨后與環(huán)氧乙烷反應(yīng)轉(zhuǎn)化為式(4-7)的化合物。該反應(yīng)在-120℃到100℃、優(yōu)選在-80℃到20℃溫度下進(jìn)行。溶劑可以是甲苯、二甲苯、乙醚、四氫呋喃、二噁烷等。
在用于方法(a)的起始化合物(IV)中，其中n是3和在吡啶環(huán)的4-位上是丙醇基的式(IV)的化合物，可通過式(4-9)的化合物與式(4-10)的化合物，在堿存在下反應(yīng)，如果需要，用常規(guī)方法將得到的式(4-11)化合物的Z14轉(zhuǎn)化，除去保護(hù)基得到式(4-12)的化合物，如果需要，隨后用常規(guī)方法轉(zhuǎn)化Z15和Z25來制備。
化合物(4-9)和化合物(4-10)可購買得到或可用常規(guī)方法制備。式(4-11)的化合物，可通過用堿如二異丙基氨化鋰、六甲基二硅疊氮化鋰、氨化鈉等，在合適的溶劑中處理式(4-9)的化合物，得到其堿金屬鹽，再與式(4-10)的化合物反應(yīng)制備。該反應(yīng)在-120℃到100℃、優(yōu)選在-80℃到20℃溫度下進(jìn)行。溶劑可以是甲苯、二甲苯、乙醚、四氫呋喃、二噁烷等。式(V)化合物的制備方法可根據(jù)以下方案5制備用于方法(b)的起始化合物(V)，它是與式(5-3)的化合物相同的化合物。即，式(5-1)的化合物與式(5-2)的化合物，在三苯膦和二烷基偶氮二羧酸酯存在下，在合適的溶劑中反應(yīng)，得到式(5-3)的化合物。方案5 其中L、Y1、Z13、Z23和n如上所定義。
化合物(5-1)可購買得到或可用常規(guī)方法制備。二烷基偶氮二羧酸酯包括二甲基偶氮二羧酸酯、二乙基偶氮二羧酸酯、二異丙基偶氮二羧酸酯、二芐基偶氮二羧酸酯等。三烷基膦如三-正丁基膦等，可用于代替三苯基膦。該反應(yīng)在-50℃到120℃、優(yōu)選在0℃到80℃溫度下進(jìn)行。溶劑可以是四氫呋喃、甲苯、二甲苯、二氯甲烷等。
化合物(5-2)可購買得到或根據(jù)如在方案4中所示的反應(yīng)方案，用如以上所提到的式(4-3)的化合物、化合物(4-7)和化合物(4-12)的類似的制備方法制備。式(VI)的化合物的制備方法用于方法(b)的起始化合物(IV)，可購買得到或用常規(guī)方法制備。藥理實驗對本發(fā)明化合物的代表性化合物進(jìn)行藥理實驗。實驗結(jié)果和本發(fā)明化合物的藥理活性說明如下。實驗1PDE IV抑制活性試驗PDE IV抑制活性試驗根據(jù)采用從豚鼠腹部制備的嗜酸性粒細(xì)胞的方法(Souness，J.E等，Biochem.Pharmacol.第42卷，第937頁(1991))進(jìn)行。即，將勻化的緩沖液(10ml，組分20mM Tris-HCl緩沖液(pH7.5)；2mM氯化鎂；1mM二硫蘇糖醇，5mM乙二胺四乙酸二鈉；250mM蔗糖；20μM對-甲苯磺?；?1-賴氨酸-氯甲基酮；10μg/ml亮抑蛋白酶肽)加入到5×107細(xì)胞中，并將該混合物離心。向殘余物中加入加溶緩沖液(10ml，將脫氧膽酸鈉(最終濃度0.5％)和氯化鈉(最終濃度100mM)加入到以上勻化緩沖液中)，將該混合物再離心一次。將上清液用Molcut-II(由日本Millipore Limited制造)超濾，通過加入勻化緩沖液(10ml)，收集膜上的部分得到酶制劑。通過對比底物cAMP(由Nacalai Tesque Inc.制造)水解的速度，通過在試驗化合物-處理組和溶媒組之間的上述酶部分，確定對酶的抑制活性。另外，從試驗化合物的濃度-活性曲線中得到50％抑制濃度，即，IC50。如在表2中所列的本發(fā)明實施例化合物用作試驗化合物，使用已知顯示PDE IV抑制活性的咯利普蘭、RP-73401和SB-207499，作為對照化合物。結(jié)果在表2中示出。
表2PDE IV抑制活性

從表2中清楚地看出，式(I)的本發(fā)明化合物對從豚鼠嗜酸性粒細(xì)胞中分離和純化的PDE IV顯示出有效的抑制活性。實驗2對抗原-誘導(dǎo)的支氣管縮小的抑制作用經(jīng)腹膜內(nèi)給予Hartley雄性豚鼠卵清蛋白(由Sigma制造)而使其主動致敏。四星期后，用戊巴比妥(50mg/kg，腹膜內(nèi)，由Dainabot Co.，Ltd.制造)將動物麻醉，向氣道內(nèi)插管，在人工呼吸下觀察動物支氣管縮小的反應(yīng)。用Konzett-Roessler方法(Naunyn-Schmiedebergs，Arch.Exp.Pathol.Pharmacol.，第195卷，71頁(1940))測量氣道的反應(yīng)。在給予抗原(即，卵清蛋白，0.05％/生理鹽水溶液，靜注)前1小時，給動物口服試驗化合物(如在表3中所列本發(fā)明的實施例化合物)。只有實施例31化合物是在給予抗原前2小時給動物口服。通過對比試驗化合物-處理組與僅給予溶劑的對照組的支氣管縮小反應(yīng)，計算由試驗化合物產(chǎn)生的抑制率(％)。結(jié)果在表3中示出。表3對抗原-誘導(dǎo)的支氣管縮小的抑制效應(yīng)

正如表3中所示，本發(fā)明式(I)的化合物對由抗原誘導(dǎo)的豚鼠支氣管縮小顯示出有效的抑制活性。
從以上藥理實驗中很清楚地看到，本發(fā)明的化合物(I)顯示出有效的PDE IV抑制活性以及良好的支氣管擴(kuò)張活性。
另外，本發(fā)明的化合物(I)是低毒性的。在急性毒性試驗中，例如，甚至在2000mg/kg的劑量下，實施例31的化合物從未顯示任何毒性。
本發(fā)明的化合物(I)可作為PDE IV抑制劑經(jīng)口服、腸胃外或直腸給藥。本發(fā)明的化合物也可經(jīng)肺浸潤給藥，口腔粘膜給藥，經(jīng)-鼻粘膜給藥。本發(fā)明化合物的劑量根據(jù)給藥途徑、患者的狀況、年令等變化，或由于給藥的目地不同，即預(yù)防或治療而變化，但是通常在0.01-100mg/kg/天的范圍內(nèi)，優(yōu)選的劑量為0.1-50mg/kg/天。
本發(fā)明的化合物(I)通常以藥物制劑的形式給藥，該制劑是通過將本發(fā)明的化合物與藥學(xué)上可接受的載體或稀釋劑混合制備。所述藥學(xué)上可接受的載體或稀釋劑可以是任何用于藥學(xué)領(lǐng)域內(nèi)的常規(guī)物質(zhì)且不與本發(fā)明的化合物(I)反應(yīng)。藥學(xué)上可接受的載體或稀釋劑的合適的實例是，例如，乳糖、萄葡糖、甘露糖醇、糊精、淀粉、白糖、硅酸鎂鋁酸鎂、合成的硅酸鋁、結(jié)晶纖維素、羧甲基纖維素鈉、羥基丙基淀粉、羧甲基纖維素鈣、離子交換樹脂、甲基-纖維素、明膠、阿拉伯膠、羥基丙基纖維素、低級取代的羥基丙基纖維素、羥基丙基甲基纖維素、聚乙烯吡咯烷酮、聚乙烯醇、輕質(zhì)無水硅酸、硬脂酸鎂、滑石、羧基乙烯基聚合物、二氧化鈦、脫水山梨醇脂肪酸酯、月桂基硫酸鈉、甘油、甘油脂肪酸酯、精制羊毛脂、甘油膠凍、多乙氧基醚、大粒凝膠(mecrogol)、植物油、蠟、非離子型表面活性劑、丙二醇、水等。
藥物制劑是，例如，片劑、膠囊、顆粒劑、散劑、糖漿、懸浮液、栓劑、凝膠、注射制劑、吸入劑、滴鼻劑等。這些制劑可以通過常規(guī)方法制備。在液體的制劑中，在給藥時，可將本發(fā)明的化合物溶于或懸浮在水或合適的溶劑中。片劑和顆粒劑可用常規(guī)方法包衣。在注射制劑中，優(yōu)選將化合物(I)溶于水中，但如果需要，可用等滲劑，另外，可向其中加入pH調(diào)節(jié)劑、緩沖劑或防腐劑。
這些制劑可含有比例為至少0.01％，優(yōu)選比例為0.05-70％的本發(fā)明的化合物(I)。這些制劑也可含有其它具有治療作用的化合物。
另外，如果需要，這些制劑可以與抗變態(tài)反應(yīng)劑、類固醇、β2-興奮劑、抗膽堿能藥一起使用。
為了簡化敘述，在1H-NMR的描述中采用以下縮寫。
J偶合常數(shù)S單峰d雙峰dd雙雙峰ddd雙雙雙峰t三重峰dt雙三重峰q四重峰m多重峰在參考實施例和實施例中，用由Fuji Silysia chemical Ltd.制造的Chromatorex NH進(jìn)行堿性硅膠柱層析。參考實施例12-(3-溴代苯硫基)-3-吡啶醇的制備將2-溴代3-吡啶醇(44g，250mmol)和3-溴代苯硫酚(30g，160mmol)溶于四氫呋喃(在下文有時稱為THF)(100ml)和二甲基甲酰胺(dimethylformaldehyde)(在下文稱為DMF)(100ml)中，將混合物在回流下加熱5小時。冷卻后，向混合物中加入乙酸乙酯(1000ml)并用5％氫氧化鈉水溶液(50ml×2)和飽和的鹽水(100ml×2)洗滌混合物，經(jīng)無水硫酸鎂干燥并在減壓下濃縮。將殘余物從乙酸乙酯中重結(jié)晶，得到標(biāo)題化合物(35g)，為無色結(jié)晶，m.p125-126℃。
將相應(yīng)的起始化合物以參考實施例1同樣的方式反應(yīng)，得到參考使相應(yīng)的起始化合物以參考實施例11類似的方式反應(yīng)，得到參考將相應(yīng)的開始物質(zhì)以與參考實施例26類似的方式反應(yīng)，得到參考實施例27-29的化合物。參考實施例272-溴代-3-[3-(吡啶-4-基)丙氧基]吡啶M.p.78-79℃參考實施例282-氯代-3-[3-(3-甲氧基甲氧基吡啶-4-基)-丙氧基]吡啶淺棕色油狀物參考實施例292-溴代-3-[3-(3-甲氧基甲氧基吡啶-4-基)-丙氧基]吡啶淺棕色油狀物參考實施例303-(吡啶-3-基)-1-丁醇的制備(i)將3-(吡啶-3-基)丙醛(10g，74mmol)溶于THF(200ml)中，在冰冷卻下，向其中加入三甲基甲硅烷基甲基氯化鎂的乙醚溶液(100ml，100mmol)，將該混合物攪拌15分鐘。用飽和鹽水(10ml)猝滅反應(yīng)物，用乙酸乙酯(300ml×2)萃取混合物，用飽和鹽水(200ml×2)洗滌有機(jī)層，經(jīng)無水硫酸鎂干燥，在減壓下濃縮。向殘余物中加入THF(50ml)和濃硫酸(5ml)，在回流下將混合物加熱20分鐘。冷卻后，用飽和碳酸氫鈉水溶液中和反應(yīng)溶液，用乙酸乙酯(200ml×2)萃取。用飽和鹽水(200ml×2)洗滌有機(jī)層，經(jīng)無水硫酸鎂干燥，在減壓下濃縮。經(jīng)硅膠柱層析(洗脫劑乙酸乙酯/己烷)純化殘余物，得到3-(3-丁烯基)吡啶(6.5g)，為淺黃色油狀物。(ii)將從以上得到的油狀產(chǎn)物溶于THF(100ml)中，在冰冷卻下，向其中加入9-硼雙環(huán)[3.3.1]壬烷(14.0g，57mmol)。將冰浴移去，將混合物在室溫下再攪拌30分鐘，在冰冷卻下，再向其中小心加入30％氫氧化鈉水溶液(30ml)、30％過氧化氫水溶液(25ml)。用氯仿(500ml)萃取反應(yīng)溶液，用飽和鹽水(200ml×2)洗滌有機(jī)層，經(jīng)無水硫酸鎂干燥，在減壓下濃縮。經(jīng)硅膠柱層析(洗脫劑乙酸乙酯/己烷)純化殘余物，再經(jīng)Kugelrohr蒸餾，得到標(biāo)題化合物(1.2g)，為無色油狀物。參考實施例314-(吡啶-4-基)-1-丁醇的制備用與參考實施例30相似的方式，處理3-(吡啶-4-基)丙醛，得到標(biāo)題化合物，為無色油狀物。參考實施例323-(3-溴吡啶-4-基)-1-丙醇的制備將二異丙胺(7.1g，70mmol)溶于THF(100ml)中，在-70℃下向其中加入正-丁基鋰的己烷溶液(35.7ml，60mmol)，將該混合物攪拌15分鐘。然后，向該混合物中加入3-溴代-4-甲基吡啶(8.6g，50mmol)的THF(30ml)溶液。十分鐘后，向混合物中加入環(huán)氧乙烷(2.6g，60mmol)，將混合物加熱至0℃持續(xù)1小時。用飽和鹽水(50ml)猝滅反應(yīng)物，用乙酸乙酯(150ml×2)萃取混合物。用飽和鹽水(100ml×2)洗滌有機(jī)層，經(jīng)無水硫酸鎂干燥，在減壓下濃縮。經(jīng)硅膠柱層析(洗脫劑乙酸乙酯/己烷)純化殘余物，得到標(biāo)題化合物(8.5g)，為淺黃色油狀物。參考實施例333-氰基-4-甲基吡啶的制備將3-溴代-4-甲基吡啶(20.0g，116mmol)溶于DMF(100ml)中，向其中加入氰化亞銅(11.6g，30mmol)，在回流下將混合物加熱18小時。冷卻后，將25％氨水(200ml)和飽和氯化銨水溶液(200ml)加入到反應(yīng)溶液中，用乙酸乙酯(200ml×5)萃取混合物。用飽和鹽水(100ml)洗滌有機(jī)層，經(jīng)無水硫酸鎂干燥，在減壓下濃縮。經(jīng)硅膠柱層析(洗脫劑乙酸乙酯/己烷)純化殘余物，得到標(biāo)題化合物(11.0g)，為無色晶體，m.p.75-78℃。參考實施例343-(3-氰基吡啶-4-基)-1-丙醇的制備將二異丙胺(2.5g，25mmol)溶于THF(30ml)中，在-70℃下，向其中加入正-丁基鋰的己烷溶液(14.3ml，24mmol)。將混合物攪拌15分鐘，向其中加入從參考實施例33中得到的3-氰基-4-甲基吡啶(2.4g，20mmol)的THF(20ml)溶液。十分鐘后，將環(huán)氧乙烷(1.1g，24mmol)加入到混合物中，將混合物加熱至20℃并持續(xù)1小時。用飽和鹽水(50ml)猝滅反應(yīng)物，用乙酸乙酯(150ml×2)萃取混合物。用飽和鹽水(100ml×2)洗滌有機(jī)層，經(jīng)無水硫酸鎂干燥，在減壓下濃縮。經(jīng)硅膠柱層析(洗脫劑乙酸乙酯/己烷)純化殘余物，得到標(biāo)題化合物(1.2g)，為淺棕色油狀物。參考實施例353-(3-乙氧基羰基吡啶-4-基)-1-丙醇的制備將從參考實施例34中得到的3-氰基-4-吡啶-1-丙醇(1.2g，7.4mmol)溶于乙醇(35ml)中，向其中加入氫氧化鈉(1.2g，30mmol)的水溶液(15ml)。將混合物在45℃下攪拌1小時，冷卻后，用濃鹽酸(2.5ml)中和混合物。在減壓下濃縮溶劑，與乙醇經(jīng)共蒸餾除去殘余的水。然后，將殘余物溶于30％鹽酸的乙醇溶液(100ml)中，在回流下將混合物加熱5小時。在減壓下濃縮反應(yīng)溶液，倒入飽和的碳酸氫鈉水溶液中，用乙酸乙酯(100ml×2)萃取。用飽和鹽水(50ml×2)洗滌有機(jī)層，經(jīng)無水硫酸鎂干燥，在減壓下濃縮。經(jīng)硅膠柱層析(洗脫劑乙酸乙酯/己烷)純化殘余物，得到標(biāo)題化合物(1.22g)，為淺黃色油狀物。參考實施例363-(5-芐氧基吡啶-3-基)丙烯酸乙酯的制備將氫化鈉(60％，于礦物油中，0.71g，18mmol)懸浮在THF(50ml)中，向其中加入三乙基膦?；宜狨?3.5ml，18mmol)，在0℃下將混合物攪拌20分鐘。向混合物中加入5-芐氧基-3-吡啶甲醛(2.50g，12mmol)，再將混合物攪拌45分鐘。將反應(yīng)溶液倒入冰水(200ml)中，用乙酸乙酯(100ml×2)萃取混合物，用飽和鹽水(100ml×2)洗滌，經(jīng)無水硫酸鎂干燥，在減壓下濃縮。經(jīng)硅膠柱層析(洗脫劑乙酸乙酯/己烷)純化殘余物，再從異丙醚/己烷中重結(jié)晶，得到標(biāo)題化合物(3.1g)，為淺黃色結(jié)晶，m.p.76-77℃。參考實施例371-(3，5-二氯吡啶-4-基)-3-(四氫吡喃基-2-氧基)丙烷的制備將二異丙胺(10.1g，100mmol)溶于THF(200ml)中，在-70℃下，向其中攪拌下加入正-丁基鋰的己烷溶液(57.6ml，95mmol)。十分鐘后，用15分鐘將溶于THF(50ml)中的3，5-二氯吡啶(13.0g，88mmol)溶液滴加到混合物中，在這期間平均溫度不能超過-60℃，然后將混合物再攪拌20分鐘。隨后，將1-溴代-3-(四氫吡喃基-2-氧基)丙烷(20.0g，90mmol)加入到混合物中，在-70℃下將混合物攪拌2小時，冷卻至0℃持續(xù)5小時。用飽和鹽水(200ml)猝滅反應(yīng)物，用乙酸乙酯(300ml×2)萃取混合物。用飽和鹽水(100ml×2)洗滌萃取液，經(jīng)無水硫酸鎂干燥。在減壓下濃縮。經(jīng)硅膠柱層析(洗脫劑乙酸乙酯/己烷)純化殘余物，得到標(biāo)題化合物(8.6g)，為淺黃色油狀物。參考實施例381-(3-氯代-5-甲氧基吡啶-4-基)-3-(四氫吡喃基-2-氧基)丙烷的制備將從參考實施例37得到的1-(3，5-二氯吡啶-4-基)-3-(四氫吡喃基-2-氧基)丙烷(8.0g，28mmol)溶于N-甲基吡咯烷酮(60ml)中，向其中加入28％甲醇鈉的甲醇溶液(17.4g，90mmol)和氯化亞銅(3.0g，30mmol)。在110℃下將混合物攪拌3小時。冷卻后，向反應(yīng)溶液中加入28％氨水(30ml)和水(200ml)，用乙酸乙酯(300ml×2)萃取混合物。用飽和鹽水(100ml×2)洗滌萃取液，經(jīng)無水硫酸鎂干燥。在減壓下濃縮。經(jīng)硅膠柱層析(洗脫劑乙酸乙酯/己烷)純化殘余物，得到標(biāo)題化合物(4.1g)，為淺黃色油狀物。參考實施例391-(3，5-二溴吡啶-4-基)-3-芐氧基丙烷的制備將二異丙胺(5.1g，50mmol)溶于THF(100ml)中，在-70℃下，向其中攪拌下加入正-丁基鋰的己烷溶液(27.3ml，45mmol)。十分鐘后，用20分鐘滴加入3，5-二溴吡啶(10.0g，42mmol)的THF(30ml)溶液，在此期間，平均溫度不能超過-60℃，再將混合物攪拌5分鐘。隨后，向混合物中加入1-溴代-3-芐氧基丙烷(10.0g，44mmol)，在-70℃下將混合物攪拌2小時。將混合物加熱到20℃持續(xù)2小時。用飽和鹽水(200ml)猝滅反應(yīng)物，用乙酸乙酯(300ml×2)萃取混合物，用飽和鹽水(100ml×2)洗滌萃取液，經(jīng)無水硫酸鎂干燥。在減壓下濃縮。經(jīng)硅膠柱層析(洗脫劑乙酸乙酯/己烷)純化殘余物，得到標(biāo)題化合物(9.0g)，為淺黃色油狀物。參考實施例401-(3-溴代-5-甲氧基吡啶-4-基)-3-芐氧基丙烷的制備將從參考實施例39中得到的1-(3，5-二溴吡啶-4-基)-3-芐氧基丙烷(6.0g，16mmol)溶于N-甲基吡咯烷酮(40ml)中，向其中加入28％甲醇鈉的甲醇溶液(20ml)和溴化亞銅(2.0g，14mmol)。在110℃下將混合物攪拌1小時。冷卻后，向反應(yīng)溶液中加入28％氨水(30ml)和水(200ml)，用乙酸乙酯(200ml×2)萃取混合物。用飽和鹽水(100ml×2)洗滌萃取液，經(jīng)無水硫酸鎂干燥，在減壓下濃縮。經(jīng)硅膠柱層析(洗脫劑乙酸乙酯/己烷)純化殘余物，得到標(biāo)題化合物(2.7g)，為無色油狀物。參考實施例411-(3-氰基-5-甲氧基吡啶-4-基)-3-芐氧基丙烷的制備將從參考實施例40中得到的1-(3-溴代-5-甲氧基吡啶-4-基)-3-芐氧基丙烷(2.7g，8.0mmol)溶于N-甲基吡咯烷酮(30ml)中，向其中加入氰化亞銅(0.9g，10mmol)，在180℃下將混合物攪拌4小時。冷卻后，向反應(yīng)溶液中加入28％氨水(30ml)和水(100ml)，用乙酸乙酯(100ml×2)萃取混合物。用飽和鹽水(50ml×2)洗滌萃取液，經(jīng)無水硫酸鎂干燥，在減壓下濃縮。經(jīng)硅膠柱層析(洗脫劑乙酸乙酯/己烷)純化殘余物，得到標(biāo)題化合物(2.2g)，為淺黃色油狀物。
1H-NMR(300MHz，CDCl3，δppm)1.83-1.93(m，2H)，2.75(t，2H，J＝8Hz)，3.51(s，3H)，3.67(t，2H，J＝6Hz)，5.25(s，2H)，7.10(d，1H，J＝5Hz)，8.21(d，1H，J＝5Hz)，8.40(s，1H)。
表4 實施例n連接位置 X1m.p.4 233-Br油狀物5 243-Br96-97℃6 323-Br油狀物7 343-Br89-90℃8 342-Br油狀物9 344-Br油狀物10343-CF3油狀物11343-F 80-81℃12333-F 138-142℃(1.5草酸鹽)13343-OH158-159℃14343-OMe 84-85℃1534H 41-43℃16433-Br67-68℃17443-Br油狀物實施例182-(3-環(huán)戊氧基苯硫基)-3-[3-(吡啶-4-基)丙氧基]吡啶的制備將環(huán)戊醇(0.11g，1.3mmol)和三苯膦(0.47g，1.8mmol)溶于THF(15ml)中，向其中攪拌下連續(xù)加入二異丙基偶氮二羧酸酯(0.26g，1.3mmol)和從實施例13中得到的2-(3-羥基苯硫基)-3-[3-(吡啶-4-基)丙氧基]吡啶(0.30g，0.89mmol)。在室溫下將混合物再攪拌30分鐘，在減壓下濃縮反應(yīng)溶液。用10％鹽酸水溶液(30ml)萃取殘留物，用氯仿(30ml×2)洗滌含水層，并用碳酸鉀將其pH值調(diào)到pH12。用乙酸乙酯(50ml×2)萃取混合物，用飽和鹽水(50ml×2)洗滌有機(jī)層，經(jīng)無水硫酸鎂干燥，在減壓下濃縮。經(jīng)硅膠柱層析(洗脫劑氯仿/甲醇)純化殘余物，得到標(biāo)題化合物(0.26g)，為無色油狀物。1H-NMR(200MHz，CDCl3，δppm)1.52-1.93(m，8H)，2.08-2.22(m，2H)，2.85(t，2H，J＝8Hz)，4.01(t，2H，J＝6Hz)，4.68-4.79(m，1H)，6.82-6.89(m，1H)，6.95-7.18(m，4H)，7.13-7.18(m，2H)，7.26-7.31(m，1H)，8.02(dd，1H，J＝2Hz，4Hz)，8.48-8.53(m，2H)。
表5 實施例A連接位置 X1m.p.36 NH 4 3-Br 111-113℃37O 4 H 97-98℃38O 4 3-CF362-63℃39O 4 3-F117-118℃40O 3 3Br46-48℃41O 4 3-CN 112-113℃42O 3 H 119-131℃(二鹽酸鹽)
將獲得的2-(3-氯代苯氧基)-3-[3-(5-芐氧基吡啶-3-基)丙氧基]吡啶(2.5g，5.6mmol)溶于乙醇(100ml)中，向其中加入濃鹽酸(100ml)并在回流下將混合物加熱。在此后5小時和此后10小時，向混合物中加入濃鹽酸(50ml×2)，然后將混合物回流20小時并冷卻。用碳酸氫鈉水溶液中和該混合物，用乙酸乙酯(100ml×2)萃取。用飽和鹽水(50ml×2)洗滌萃取液，經(jīng)無水硫酸鎂干燥，在減壓下濃縮。經(jīng)硅膠柱層析(洗脫劑乙酸乙酯/己烷)純化殘余物，從乙酸乙酯/己烷中重結(jié)晶，得到標(biāo)題化合物(1.3g)，為無色結(jié)晶，m.p.148-149℃。
將由此得到的油狀產(chǎn)物與吡啶、鹽酸鹽(30g)混合，在150℃下，將該混合物攪拌1.5小時使其熔化。冷卻后，向混合物中加入水(100ml)，用碳酸氫鈉中和混合物，用氯仿(100ml×4)萃取。合并氯仿層，經(jīng)無水硫酸鎂干燥，在減壓下濃縮。經(jīng)堿性硅膠柱層析(洗脫劑乙醇/氯仿)純化殘余物，得到2-(3-氯代苯氧基)-3-[3-(3-氨基-5-羥基吡啶-4-基)丙氧基]吡啶(0.85g)，為淺棕色油狀物，將該油狀物用富馬酸進(jìn)一步處理，得到標(biāo)題化合物(0.53g)，m.p.75-90℃(從乙酸乙酯中重結(jié)晶)。
2-(3-氯代苯氧基)-3-[(3-羥基吡啶-4-基)丙氧基]吡啶(實施例31的化合物)(5g)，玉米淀粉(25g)，乳糖(54g)，結(jié)晶纖維素(11g)，羥丙基纖維素(3g)，輕質(zhì)無水硅酸(1g)，和硬脂酸鎂(1g)。
工業(yè)應(yīng)用本發(fā)明的化合物(I)顯示出有效的PDE IV抑制活性以及良好的支氣管擴(kuò)張活性，因此，它們廣泛作為PDE IV抑制劑，用于治療或預(yù)防變應(yīng)性炎性疾病或器官炎性疾病。尤其是，它們用于治療或預(yù)防伴發(fā)氣道阻塞如哮喘的肺部疾病。
權(quán)利要求
1.式(I)的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽 其中A是氧原子、硫原子、CHR1或NR2，R1和R2是氫原子或低級烷基；X1和X2是相同或不同，每個是氫原子、鹵原子、硝基、氰基、羥基、低級烷基、羥基-取代的低級烷基、鹵代-低級烷基、低級烷氧基、環(huán)-低級烷氧基、羥基-取代的低級烷氧基、鹵代-低級烷氧基、低級烷氧基-取代的低級烷氧基、羧基-取代的低級烷氧基、低級烷氧基羰基-取代的低級烷氧基、羧基、低級烷氧基羰基、一-或二-低級烷基氨基羰基、低級?；?、低級酰氧基、氨基、低級酰氨基、氨基甲?；?、5-四唑基或在體內(nèi)可轉(zhuǎn)化成羥基的基團(tuán)；Y1是氫原子或低級烷基；Z1和Z2是相同或不同，每個是氫原子、鹵原子、氰基、羥基、低級烷基、羥基-取代的低級烷基、鹵代-低級烷基、低級烷氧基、環(huán)-低級烷氧基、羥基-取代的低級烷氧基、鹵代-低級烷氧基、低級烷氧基-取代的低級烷氧基、羧基-取代的低級烷氧基、低級烷氧基羰基-取代的低級烷氧基、羧基、低級烷氧基羰基、一-或二-低級烷基氨基羰基、低級酰氧基、氨基、一-或二-低級烷基氨基、低級酰氨基、低級烷氧基羰基氨基、低級烷基磺?；被?、氨基甲酰基、5-四唑基或在體內(nèi)可轉(zhuǎn)化成羥基的基團(tuán)；和n是2-4的整數(shù)。
2.權(quán)利要求1的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽，其中A是氧原子、硫原子、CH2或NH，Z1和Z2是相同或不同，每個是氫原子、鹵原子、羥基、低級烷氧基、環(huán)-低級烷氧基、羥基-取代的低級烷氧基、鹵代-低級烷氧基、低級烷氧基-取代的低級烷氧基、羧基-取代的低級烷氧基、低級烷氧基羰基-取代的低級烷氧基、一-或二-低級烷基氨基羰基、低級酰氧基、氨基、一-或二-低級烷基氨基、低級酰氨基、低級烷氧基羰基氨基、低級烷基磺?；被?、氨基甲?；蛟隗w內(nèi)可轉(zhuǎn)化成羥基的基團(tuán)。
3.式(Ia)的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽 其中A1是氧原子、硫原子、CH2或NH；X11是氫原子、鹵原子、硝基、氰基、羥基、低級烷基、羥基-取代的低級烷基、鹵代-低級烷基、低級烷氧基、羥基-取代的低級烷氧基、鹵代-低級烷氧基、低級烷氧基羰基、一-或二-低級烷基氨基羰基或低級?；?；X21是氫原子、鹵原子、低級烷基、低級烷氧基、羥基-取代的低級烷氧基、鹵代-低級烷氧基；Y1是氫原子或低級烷基；Z11和Z21是相同或不同，每個是氫原子、鹵原子、羥基、低級烷氧基、環(huán)-低級烷氧基、羥基-取代的低級烷氧基、鹵代-低級烷氧基、低級烷氧基-取代的低級烷氧基、羧基-取代的低級烷氧基、低級烷氧基羰基-取代的低級烷氧基、一-或二-低級烷基氨基羰基、低級酰氧基、氨基、一-或二-低級烷基氨基、低級酰氨基、低級烷氧基羰基氨基、低級烷基磺?；被?、氨基甲酰基或在體內(nèi)可轉(zhuǎn)化成羥基的基團(tuán)。
4.選自以下的化合物2-苯氧基-3-[3-(吡啶-4-基)丙氧基]吡啶；2-(3-溴代苯氧基)-3-[3-(吡啶-4-基)丙氧基]吡啶；2-(3-氟代苯氧基)-3-[3-(吡啶-4-基)丙氧基]吡啶；2-(3-氟代苯氧基)-3-[3-(3-羥基吡啶-4-基)丙氧基]吡啶；2-(3-氯代苯氧基)-3-[3-(3-羥基吡啶-4-基)丙氧基]吡啶；2-(3-溴代苯氧基)-3-[3-(3-羥基吡啶-4-基)丙氧基]吡啶；2-(3-氯代苯氧基)-3-[3-(3-氨基吡啶-4-基)丙氧基]吡啶；2-苯氧基-3-[3-(3-羥基吡啶-4-基)丙氧基]吡啶；2-苯氧基-3-[3-(3-乙酸基吡啶-4-基)丙氧基]吡啶；2-(3-氯代苯氧基)-3-[3-(3-乙酸基吡啶-4-基)丙氧基]吡啶；2-(3-氯代苯氧基)-3-[3-(3-氯代-5-羥基吡啶-4-基)丙氧基]吡啶；2-(3-氯代苯氧基)-3-[3-(3-羥基吡啶-5-基)丙氧基]吡啶；2-(3-氯代苯氧基)-3-[3-(3-氨基-5-羥基吡啶-4-基)丙氧基]吡啶；2-(3-氯代苯氧基)-3-[3-(3-甲基磺?；被拎?4-基)丙氧基]吡啶；和2-(3-溴代苯硫基)-3-[3-(吡啶-4-基)丙氧基]吡啶，或其藥學(xué)上可接受的鹽。
5. 2-(3-氯代苯氧基)-3-[3-(3-羥基吡啶-4-基)丙氧基]吡啶或其藥學(xué)上可接受的鹽。
6.制備式(I)化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽的方法 其中A是氧原子、硫原子或CHR1，R1是氫原子或低級烷基，X1和X2是相同或不同，每個是氫原子、鹵原子、硝基、氰基、羥基、低級烷基、羥基-取代的低級烷基、鹵代-低級烷基、低級烷氧基、環(huán)-低級烷氧基、羥基-取代的低級烷氧基、鹵代-低級烷氧基、低級烷氧基-取代的低級烷氧基、羧基-取代的低級烷氧基、低級烷氧基羰基-取代的低級烷氧基、羧基、低級烷氧基羰基、一-或二-低級烷基氨基羰基、低級?；?、低級酰氧基、氨基、低級酰氨基、氨基甲?；?、5-四唑基或在體內(nèi)可轉(zhuǎn)化成羥基的基團(tuán)，Y1是氫原子或低級烷基，Z1和Z2是相同或不同，每個是氫原子、鹵原子、氰基、羥基、低級烷基、羥基-取代的低級烷基、鹵代-低級烷基、低級烷氧基、環(huán)-低級烷氧基、羥基取代的-低級烷氧基、鹵代-低級烷氧基、低級烷氧基-取代的低級烷氧基、羧基-取代的低級烷氧基、低級烷氧基羰基-取代的低級烷氧基、羧基、低級烷氧基羰基、一-或二-低級烷基氨基羰基、低級酰氧基、氨基、一-或二-低級烷基氨基、低級酰氨基、低級烷氧基羰基氨基、低級烷基磺?；被被柞；?、5-四唑基或在體內(nèi)可轉(zhuǎn)化成羥基的基團(tuán)，n是2-4的整數(shù)，該方法包括將式(III)的化合物 其中A2是氧原子、硫原子或CHR1，X12和X22是相同或不同，每個是氫原子、鹵原子、硝基、氰基、低級烷基、鹵代-低級烷基、低級烷氧基、環(huán)-低級烷氧基、鹵代-低級烷氧基、低級烷氧基-取代的低級烷氧基、低級烷氧基羰基、低級?；虻图夣Ｑ趸?，R1和Y1如上所定義，與式(IV)的化合物縮合 其中Z12和Z22是相同或不同，每個是氫原子、鹵原子、氰基、羥基、低級烷基、低級烷氧基、環(huán)-低級烷氧基、低級烷氧基-取代的低級烷氧基、低級烷氧基羰基、低級酰氧基、芐氧基、苯甲酰氧基、一-或二-低級烷氧基取代的苯甲?；?、一-或二-低級烷氧基取代的苯甲酰氧基、氨基、低級烷氧基羰基氨基或低級烷基磺?；被?，n如上所定義。
7.制備式(I)的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽的方法 其中A是氧原子、硫原子或NR2，R2是氫原子或低級烷基，X1和X2是相同或不同，每個是氫原子、鹵原子、硝基、氰基、羥基、低級烷基、羥基-取代的低級烷基、鹵代-低級烷基、低級烷氧基、環(huán)-低級烷氧基、羥基-取代的低級烷氧基、鹵代-低級烷氧基、低級烷氧基-取代的低級烷氧基、羧基-取代的低級烷氧基、低級烷氧基羰基-取代的低級烷氧基、羧基、低級烷氧基羰基、一-或二-低級烷基氨基羰基、低級酰基、低級酰氧基、氨基、低級酰氨基、氨基甲酰基、5-四唑基或在體內(nèi)可轉(zhuǎn)化成羥基的基團(tuán)，Y1是氫原子或低級烷基，Z1和Z2是相同或不同，每個是氫原子、鹵原子、氰基、羥基、低級烷基、羥基-取代的低級烷基、鹵代-低級烷基、低級烷氧基、環(huán)-低級烷氧基、羥基取代的-低級烷氧基、鹵代-低級烷氧基、低級烷氧基-取代的低級烷氧基、羧基-取代的低級烷氧基、低級烷氧基羰基-取代的低級烷氧基、羧基、低級烷氧基羰基、一-或二-低級烷基氨基羰基、低級酰氧基、氨基、一-或二-低級烷基氨基、低級酰氨基、低級烷氧基羰基氨基、低級烷基磺?；被?、氨基甲酰基、5-四唑基或在體內(nèi)可轉(zhuǎn)化成羥基的基團(tuán)，n是2-4的整數(shù)，該方法包括使式(V)的化合物 其中L是鹵原子或硝基，Z13和Z23是相同或不同，每個是氫原子、鹵原子、氰基、低級烷基、低級烷氧基、環(huán)-低級烷氧基、低級烷氧基-取代的低級烷氧基或低級烷氧基羰基和Y1和n如上所定義，與式(VI)的化合物反應(yīng) 其中A3是氧原子、硫原子或NR2，X12和X22是相同或不同，每個是氫原子、鹵原子、硝基、氰基、低級烷基、鹵代-低級烷基、低級烷氧基、環(huán)-低級烷氧基、鹵代-低級烷氧基、低級烷氧基-取代的低級烷氧基、低級烷氧基羰基、低級?；虻图夣Ｑ趸琑2如上所定義。
8.磷酸二酯酶IV抑制劑，其包含作為活性組分的、權(quán)利要求1-5中任一項的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽。
9.藥用組合物，其包含作為活性組分的、權(quán)利要求1-5中任一項的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽。
10.式(II)的化合物 其中Z3是氫原子、低級烷基、環(huán)-低級烷基、低級烷氧基-取代的低級烷基、低級?；?、芐基、苯甲?；蛞?或二-低級烷氧基取代的苯甲酰基，Z4是氫原子、鹵原子、氰基、低級烷氧基羰基、低級酰氧基、低級烷氧基、低級烷氧基-取代的低級烷氧基、氨基、低級烷氧基羰基氨基或低級烷基磺?；被?br> 11.權(quán)利要求10的化合物，其中吡啶環(huán)的4-位上是正-丙醇基，吡啶環(huán)的5-位上是Z4。
全文摘要
本發(fā)明涉及由通式(Ⅰ)代表的化合物和其生理學(xué)上可接受的鹽(其中A是O、S、CHR
文檔編號A61P43/00GK1328547SQ9981384
公開日2001年12月26日 申請日期1999年9月30日 優(yōu)先權(quán)日1998年10月6日
發(fā)明者川崎元士, 児子智浩, 野畑忠, 中村俊哉, 伊藤真里 申請人:大日本制藥株式會社