專利名稱：稠合的噠嗪衍生物、它們的制備方法和用途的制作方法
技術領域：
本發(fā)明涉及稠合的噠嗪衍生物，它們表現(xiàn)出優(yōu)異的抗過敏反應、抗組胺、抗炎或嗜曙紅細胞趨化性抑制活性或其它活性，可用作治療或預防特應性皮炎、過敏性鼻炎、支氣管性氣喘、過敏性結(jié)膜炎、慢性蕁麻疹等的藥劑，還涉及它們的前藥、制備它們的方法和用途。
背景技術：
目前，人們合成了很多稠合的噠嗪衍生物，作為治療各種疾病的藥物。例如，USP3,915,968公開了由下式代表的化合物或其鹽 其中R和R3獨立地代表氫原子或低級烷基(R和R3至少有一個是低級烷基)；R1和R2以及相鄰的氮原子一起代表雜環(huán)基，選自由吡咯烷、哌啶、哌嗪和嗎啉組成的組。USP4136182公開了由下式代表的化合物或其鹽 其中R代表氫原子、苯基或低級烷基羰基氨基；R1代表嗎啉代或哌啶子基；R2代表氫原子或低級烷基(R和R2至少有一個是除氫原子以外的基團；若R是苯基，則R1是嗎啉代，R2是低級烷基)；可用作支氣管擴張藥，用于減輕支氣管痙攣。
另外，日本專利未審公報No.279447/1995公開了由下式代表的化合物或其鹽 其中R1代表氫原子、可以被取代的低級烷基、或鹵原子；R2和R3獨立地代表氫原子或可以被取代的低級烷基，或者可以與相鄰的-C＝C-形成5至7元環(huán)；X代表氧原子或S(O)p(p代表0至2的整數(shù))；Y代表由下式代表的基團 (R4和R5獨立地代表氫原子或可以被取代的低級烷基)或可以被取代的從3至7元碳環(huán)或雜環(huán)衍生的二價基團；R6和R7獨立地代表氫原子、可以被取代的低級烷基、可以被取代的環(huán)烷基、或可以被取代的芳基，或者可以與相鄰的氮原子形成可以被取代的含氮雜環(huán)基；m代表0至4的整數(shù)，n代表0至4的整數(shù)；作為合成產(chǎn)物的例子，下式化合物 表現(xiàn)出平喘、抗PAF、抗炎和抗過敏反應的活性。
此外，日本專利未審公報No.279446/1995描述了由下式代表的化合物或其鹽 其中R1代表氫原子、可以被取代的低級烷基、或鹵原子；R2和R3獨立地代表氫原子或可以被取代的低級烷基(其條件是R2或R3是氫原子，另一個代表可以被取代的低級烷基)，或者可以與相鄰的-C＝C-一起形成5至7元環(huán)；X代表氧原子或S(O)p(p代表0至2的整數(shù))；Y代表由下式代表的基團 (R4和R5獨立地代表氫原子或可以被取代的低級烷基)或可以被取代的從3至7元碳環(huán)或雜環(huán)衍生的二價基團；R6和R7獨立地代表氫原子、可以被取代的低級烷基、可以被取代的環(huán)烷基、或可以被取代的芳基，或者可以與相鄰的氮原子一起形成可以被取代的含氮雜環(huán)基；m代表0至4的整數(shù)，n代表0至4的整數(shù)；還公開了這些化合物具有抗過敏反應、抗炎和抗PAF(血小板活化因子)活性，抑制支氣管痙攣和支氣管收縮，因此能夠用作有效的平喘藥。
另一方面，作為表現(xiàn)抗過敏反應或抗組胺活性的化合物，例如可以提到特非那定(《Merck索引》第12版，9307)和依巴斯汀(《Merck索引》第12版，3534)，它們已經(jīng)用于臨床。
EP128536公開了由下式代表的抗細菌化合物 等，USP4,499,088公開了由下式代表的抗細菌化合物 等。不過，它們從沒有公開抗過敏反應作用、抗組胺作用、抗炎作用等。
現(xiàn)在需要開發(fā)一些比常規(guī)的抗過敏反應藥、抗組胺藥、抗炎藥在作用功效、持續(xù)作用、安全性等方面更令人滿意的新穎化合物、它們的制備和新穎的藥物組合物。
發(fā)明的公開通過各種廣泛研究，本發(fā)明人發(fā)現(xiàn)，由下式代表的稠合的噠嗪化合物或其鹽 其中Ar1和Ar2獨立地是可以被取代的芳族基團，并且Ar1和Ar2可以與相鄰的碳原子形成稠合的環(huán)狀基團；環(huán)B是可以被取代的含氮雜環(huán)；X和Y是相同或不同的，獨立地是一個鍵、氧原子、S(O)p(p是0至2的整數(shù))、NR4(其中R4是氫原子或低級烷基)、或可以含有1至3個雜原子的二價直鏈低級烴基，該二價直鏈低級烴基可以被取代；A是氮原子或CR7，其中R7是氫原子、鹵原子、有或沒有取代基的烴基、?；蛴谢驔]有取代基的羥基；R1、R2和R3是相同或不同的，獨立地是氫原子、鹵原子、有或沒有取代基的烴基、酰基或可以被取代的羥基；R8是氫原子、可以被低級烷基或羧基取代的羥基；其條件是由環(huán)B代表的含氮雜環(huán)不是由下式代表的雜環(huán) 其中n是0或1，由于它們具有獨特的化學結(jié)構，該結(jié)構的特征在于取代的哌啶或哌嗪通過間隔基連接在[1，2，4]三唑并[1，5-b]噠嗪或咪唑并[1，2-b]噠嗪骨架的6-位，因此意外地表現(xiàn)出優(yōu)異的預防或治療過敏反應性皮膚疾病的活性，例如接觸性皮炎、瘙癢等。
本發(fā)明人還發(fā)現(xiàn)，由下式代表的稠合的噠嗪衍生物或其鹽 其中Ar1’和Ar2’獨立地是有或沒有取代基的芳族基團，并且Ar1’和Ar2’可以與相鄰的碳原子形成稠合的環(huán)狀基團；環(huán)B’是有或沒有取代基的含氮雜環(huán)；X和Y是相同或不同的，獨立地是一個鍵、氧原子、S(O)p(p是0至2的整數(shù))、NR4(其中R4是氫原子或低級烷基)、或可以含有1至3個雜原子的二價直鏈低級烴基，該二價直鏈低級烴基可以被取代；A是氮原子或CR7，其中R7是氫原子、鹵原子、有或沒有取代基的烴基、?；蛴谢驔]有取代基的羥基；R1’是用可選被酯化的羧基取代的烴基，R2和R3是相同或不同的，獨立地是氫原子、鹵原子、有或沒有取代基的烴基、?；蛴谢驔]有取代基的羥基；R8是氫原子、可以被低級烷基或羧基取代的羥基，由于它們具有獨特的化學結(jié)構，該結(jié)構的特征在于取代的哌啶或哌嗪通過間隔基連接在[1，2，4]三唑并[1，5-b]噠嗪或咪唑并[1，2-b]噠嗪骨架的6-位，因此可以高效率和高收率地加以制備。
此外，發(fā)明人發(fā)現(xiàn)在上述化合物(I)或其鹽中，由下式代表的化合物的水合物 其中R是氫原子或乙基，或化合物(I”)的琥珀酸鹽或檸檬酸鹽和2-[6-[3-[4-(二苯基甲氧基)哌啶子基]丙氨基]-3-甲基咪唑并[1，2-b]噠嗪-2-基]-2-甲基丙酸或其鹽，它們具有優(yōu)異的穩(wěn)定性，表現(xiàn)出優(yōu)異的抗過敏反應活性。
發(fā)明人在這些發(fā)現(xiàn)的基礎上進行了進一步的研究，完成了本發(fā)明。
本發(fā)明提供1.用于預防或治療過敏反應性皮膚疾病的藥物組合物，該組合物包含由下式代表的化合物或其鹽或其前藥 其中Ar1和Ar2獨立地是有或沒有取代基的芳族基團，并且Ar1和Ar2可以與相鄰的碳原子形成稠合的環(huán)狀基團；環(huán)B是有或沒有取代基的含氮雜環(huán)；X和Y是相同或不同的，獨立地是一個鍵、氧原子、S(O)p(p是0至2的整數(shù))、NR4(其中R4是氫原子或低級烷基)、或可以含有1至3個雜原子的二價直鏈低級烴基，該二價直鏈低級烴基可以被取代；A是氮原子或CR7，其中R7是氫原子、鹵原子、有或沒有取代基的烴基、?；蛴谢驔]有取代基的羥基；R1、R2和R3是相同或不同的，獨立地是氫原子、鹵原子、有或沒有取代基的烴基、?；蛴谢驔]有取代基的羥基；R8是氫原子、可以被低級烷基或羧基取代的羥基；其條件是由環(huán)B代表的含氮雜環(huán)不是由下式代表的雜環(huán) 其中n是0或1，2.如1項所定義的藥物組合物，其中該過敏反應性皮膚疾病是接觸性皮炎、瘙癢、干燥性皮炎、急性蕁麻疹或癢疹，3.如1項所定義的藥物組合物，其中Ar1和Ar2獨立地是(1)C6-14芳族烴基，(2)除了碳原子以外還含有1至4個雜原子的5至8元芳族雜環(huán)基團，雜原子選自氮原子、硫原子和氧原子，或(3)從由該5至8元芳族雜環(huán)基團與該C6-14芳族烴基所形成的稠合環(huán)除去一個氫原子所得基團，該C6-14芳族烴基、該5至8元芳族雜環(huán)基團和由該5至8元芳族雜環(huán)基團與該C6-14芳族烴基所形成的該基團可以被取代，取代基選自(i)鹵原子、(ii)C1-6亞烷二氧基、(iii)硝基、(iv)氰基、(v)可選被鹵化的C1-6烷基、(vi)可選被鹵化的C2-6烯基、(vii)可選被鹵化的C2-6炔基、(viii)C3-6環(huán)烷基、(ix)有或沒有1至3個鹵原子、單-或二-C1-6烷氨基或C1-6烷氧基羰基的C1-6烷氧基、(x)可選被鹵化的C1-6烷硫基、(xi)羥基、(xii)氨基、(xiii)單-C1-6烷氨基、(xiv)二-C1-6烷氨基、(xv)5或6元環(huán)狀氨基、(xvi)C1-6烷基羰基、(xvii)羧基、(xviii)C1-6烷氧基羰基、(xix)氨基甲?；?、(xx)硫代氨基甲?；?xxi)單-C1-6烷基-氨基甲?；?xxii)二-C1-6烷基氨基甲?；?、(xxiii)C6-10芳基-氨基甲酰基、(xxiv)磺基、(xxv)C1-6烷基磺?；?、(xxvi)C6-10芳基、(xxvii)C6-10芳氧基和(xxviii)C7-16芳烷氧基；并且Ar1和Ar2可以與相鄰的碳原子形成由下式代表的稠合的環(huán)狀基團 或 其中R8是氫原子、可以被C1-6烷基或羧基取代的羥基，該稠合的環(huán)狀基團可以被取代，取代基選自(i)鹵原子、(ii)C1-6亞烷二氧基、(iii)硝基、(iv)氰基、(v)可選被鹵化的C1-6烷基、(vi)可選被鹵化的C2-6烯基、(vii)可選被鹵化的C2-6炔基、(viii)C3-6環(huán)烷基、(ix)有或沒有1至3個鹵原子、單-或二-C1-6烷氨基或C1-6烷氧基羰基的C1-6烷氧基、(x)可選被鹵化的C1-6烷硫基、(xi)羥基、(xii)氨基、(xiii)單-C1-6烷氨基、(xiv)二-C1-6烷氨基、(xv)5或6元環(huán)狀氨基、(xvi)C1-6烷基羰基、(xvii)羧基、(xviii)C1-6烷氧基羰基、(xix)氨基甲?；?、(xx)硫代氨基甲?；?xxi)單-C1-6烷基-氨基甲?；?xxii)二-C1-6烷基氨基甲?；?xxiii)C6-10芳基-氨基甲?；?、(xxiv)磺基、(xxv)C1-6烷基磺酰、(xxvi)C6-10芳基、(xxvii)C6-10芳氧基、(xxviii)C7-16芳烷氧基和(xxix)氧代；環(huán)B是含有至少一個氮原子的3至13元含氮雜環(huán)，它可以含有1至3個選自氮原子、氧原子和硫原子的雜原子，該3至13元含氮雜環(huán)可以被取代，取代基選自(i)鹵原子、(ii)C1-6亞烷二氧基、(iii)硝基、(iv)氰基、(v)可選被鹵化的C1-6烷基、(vi)可選被鹵化的C2-6烯基、(vii)可選被鹵化的C2-6炔基、(viii)C3-6環(huán)烷基、(ix)有或沒有1至3個鹵原子、單-或二-C1-6烷氨基或C1-6烷氧基羰基的C1-6烷氧基、(x)可選被鹵化的C1-6烷硫基、(xi)羥基、(xii)氨基、(xiii)單-C1-6烷氨基、(xiv)二-C1-6烷氨基、(xv)5或6元環(huán)狀氨基、(xvi)C1-6烷基羰基、(xvii)羧基、(xviii)C1-6烷氧基羰基、(xix)氨基甲?；?、(xx)硫代氨基甲?；?xxi)單-C1-6烷基-氨基甲?；?、(xxii)二-C1-6烷基氨基甲?；?、(xxiii)C6-10芳基-氨基甲酰基、(xxiv)磺基、(xxv)C1-6烷基磺酰、(xxvi)C6-10芳基、(xxvii)C6-10芳氧基、(xxviii)C7-16芳烷氧基和(xxix)氧代；X和Y是相同或不同的①一個鍵、②氧原子、③S(O)p(其中p是0至2的整數(shù))、④NR4(其中R4是氫原子或直鏈或支鏈C1-6烷基)、或⑤可以含有1至3個雜原子的二價直鏈C1-6烴基，雜原子選自氧原子和硫原子，該二價直鏈C1-6烴基可以被取代，取代基選自(i)鹵原子、(ii)C1-6亞烷二氧基、(iii)硝基、(iv)氰基、(v)可選被鹵化的C1-6烷基、(vi)可選被鹵化的C2-6烯基、(vii)可選被鹵化的C2-6炔基、(viii)C3-6環(huán)烷基、(ix)有或沒有1至3個鹵原子、單-或二-C1-6烷氨基或C1-6烷氧基羰基的C1-6烷氧基、(x)可選被鹵化的C1-6烷硫基、(xi)羥基、(xii)氨基、(xiii)單-C1-6烷氨基、(xiv)二-C1-6烷氨基、(xv)5或6元環(huán)狀氨基、(xvi)C1-6烷基羰基、(xvii)羧基、(xviii)C1-6烷氧基羰基、(xix)氨基甲?；?、(xx)硫代氨基甲?；?xxi)單-C1-6烷基-氨基甲?；?xxii)二-C1-6烷基氨基甲?；?xxiii)C6-10芳基-氨基甲?；?xxiv)磺基、(xxv)C1-6烷基磺酰、(xxvi)C6-10芳基、(xxvii)C6-10芳氧基、(xxviii)C7-16芳烷氧基和(xxix)氧代；A是氮原子或CR7，其中R7是(1)氫原子，(2)鹵原子，(3)C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-6環(huán)烷基、由C3-6環(huán)烷基與苯環(huán)所形成的稠合基團，該苯環(huán)有或沒有1至3個C1-6烷氧基、C6-14芳基或C7-16芳烷基，這些基團可以被取代，取代基選自(i)鹵原子、(ii)C1-6亞烷二氧基、(iii)硝基、(iv)氰基、(v)可選被鹵化的C1-6烷基、(vi)可選被鹵化的C2-6烯基、(vii)可選被鹵化的C2-6炔基、(viii)C3-6環(huán)烷基、(ix)有或沒有1至3個鹵原子、單-或-二-C1-6烷氨基或C1-6烷氧基羰基的C1-6烷氧基、(x)可選被鹵化的C1-6烷硫基、(xi)羥基、(xii)氨基、(xiii)單-C1-6烷氨基、(xiv)二-C1-6烷氨基、(xv)5或6元環(huán)狀氨基、(xvi)C1-6烷基羰基、(xvii)羧基、(xviii)C1-6烷氧基羰基、(xix)氨基甲?；?、(xx)硫代氨基甲?；?、(xxi)單-C1-6烷基-氨基甲?；?xxii)-二-C1-6烷基氨基甲?；?xxiii)C6-10芳基-氨基甲?；?xxiv)磺基、(xxv)C1-6烷基磺酰、(xxvi)C6-10芳基、(xxvii)C6-10芳氧基、(xxviii)C7-16芳烷氧基和(xxix)氧代，(4)由下式代表的?；?(C＝O)-R9、-SO2-R9、-SO-R9、-(C＝O)NR10R9、-(C＝O)O-R9、-(C＝S)O-R9或-(C＝S)NR10R9，其中R9是(a)氫原子，(b)C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-6環(huán)烷基、由C3-6環(huán)烷基與苯環(huán)所形成的稠合基團，該苯環(huán)有或沒有1至3個C1-6烷氧基、C6-14芳基或C7-16芳烷基，這些基團可以被取代，取代基選自(i)鹵原子、(ii)C1-6亞烷二氧基、(iii)硝基、(iv)氰基、(v)可選被鹵化的C1-6烷基、(vi)可選被鹵化的C2-6烯基、(vii)可選被鹵化的C2-6炔基、(viii)C3-6環(huán)烷基、(ix)有或沒有1至3個鹵原子、單-或二-C1-6烷氨基或C1-6烷氧基羰基的C1-6烷氧基、(x)可選被鹵化的C1-6烷硫基、(xi)羥基、(xii)氨基、(xiii)單-C1-6烷氨基、(xiv)二-C1-6烷氨基、(xv)5或6元環(huán)狀氨基、(xvi)C1-6烷基羰基、(xvii)羧基、(xviii)C1-6烷氧基羰基、(xix)氨基甲?；?xx)硫代氨基甲酰基、(xxi)單-C1-6烷基-氨基甲?；?xxii)二-C1-6烷基氨基甲?；?、(xxiii)C6-10芳基-氨基甲?；?、(xxiv)磺基、(xxv)C1-6烷基磺酰、(xxvi)C6-10芳基、(xxvii)C6-10芳氧基、(xxviii)C7-16芳烷氧基和(xxix)氧代，或(c)由下式代表的基團-OR11，其中R11是氫原子或C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-6環(huán)烷基、由C3-6環(huán)烷基與苯環(huán)所形成的稠合基團，該苯環(huán)有或沒有1至3個C1-6烷氧基、C6-14芳基或C7-16芳烷基，這些基團可以被取代，取代基選自(i)鹵原子、(ii)C1-6亞烷二氧基、(iii)硝基、(iv)氰基、(v)可選被鹵化的C1-6烷基、(vi)可選被鹵化的C2-6烯基、(vii)可選被鹵化的C2-6炔基、(viii)C3-6環(huán)烷基、(ix)有或沒有1至3個鹵原子、單-或二-C1-6烷氨基或C1-6烷氧基羰基的C1-6烷氧基、(x)可選被鹵化的C1-6烷硫基、(xi)羥基、(xii)氨基、(xiii)單-C1-6烷氨基、(xiv)二-C1-6烷氨基、(xv)5或6元環(huán)狀氨基、(xvi)C1-6烷基羰基、(xvii)羧基、(xviii)C1-6烷氧基羰基、(xix)氨基甲?；?、(xx)硫代氨基甲酰基、(xxi)單-C1-6烷基-氨基甲?；?xxii)二-C1-6烷基氨基甲?；?xxiii)C6-10芳基-氨基甲?；?xxiv)磺基、(xxv)C1-6烷基磺酰、(xxvi)C6-10芳基、(xxvii)C6-10芳氧基、(xxviii)C7-16芳烷氧基和(xxix)氧代，R10是氫原子或C1-6烷基，或(5)由下式代表的基團-OR12其中R12是氫原子、或C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-6環(huán)烷基、由C3-6環(huán)烷基與苯環(huán)所形成的稠合基團，該苯環(huán)有或沒有1至3個C1-6烷氧基、C6-14芳基或C7-16芳烷基，這些基團可以被取代，取代基選自(i)鹵原子、(ii)C1-6亞烷二氧基、(iii)硝基、(iv)氰基、(v)可選被鹵化的C1-6烷基、(vi)可選被鹵化的C2-6烯基、(vii)可選被鹵化的C2-6炔基、(viii)C3-6環(huán)烷基、(ix)有或沒有1至3個鹵原子、單-或二-C1-6烷氨基或C1-6烷氧基羰基的C1-6烷氧基、(x)可選被鹵化的C1-6烷硫基、(xi)羥基、(xii)氨基、(xiii)單-C1-6烷氨基、(xiv)二-C1-6烷氨基、(xv)5或6元環(huán)狀氨基、(xvi)C1-6烷基羰基、(xvii)羧基、(xviii)C1-6烷氧基羰基、(xix)氨基甲酰基、(xx)硫代氨基甲?；?、(xxi)單-C1-6烷基-氨基甲?；?、(xxii)二-C1-6烷基氨基甲酰基、(xxiii)C6-10芳基-氨基甲酰基、(xxiv)磺基、(xxv)C1-6烷基磺酰、(xxvi)C6-10芳基、(xxvii)C6-10芳氧基、(xxviii)C7-16芳烷氧基和(xxix)氧代；R1、R2和R3是相同或不同的，獨立地是(1)氫原子，(2)鹵原子，(3)C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-6環(huán)烷基、由C3-6環(huán)烷基與苯環(huán)所形成的稠合基團，該苯環(huán)有或沒有1至3個C1-6烷氧基、C6-14芳基或C7-16芳烷基，這些基團可以被取代，取代基選自(i)鹵原子、(ii)C1-6亞烷二氧基、(iii)硝基、(iv)氰基、(v)可選被鹵化的C1-6烷基、(vi)可選被鹵化的C2-6烯基、(vii)可選被鹵化的C2-6炔基、(viii)C3-6環(huán)烷基、(ix)有或沒有1至3個鹵原子、單-或二-C1-6烷氨基或C1-6烷氧基羰基的C1-6烷氧基、(x)可選被鹵化的C1-6烷硫基、(xi)羥基、(xii)氨基、(xiii)單-C1-6烷氨基、(xiv)二-C1-6烷氨基、(xv)5或6元環(huán)狀氨基、(xvi)C1-6烷基羰基、(xvii)羧基、(xviii)C1-6烷氧基羰基、(xix)氨基甲?；?、(xx)硫代氨基甲酰基、(xxi)單-C1-6烷基-氨基甲?；?、(xxii)二-C1-6烷基氨基甲?；?、(xxiii)C6-10芳基-氨基甲?；?、(xxiv)磺基、(xxv)C1-6烷基磺酰、(xxvi)C6-10芳基、(xxvii)C6-10芳氧基、(xxviii)C7-16芳烷氧基和(xxix)氧代，(4)由下式代表的酰基-(C＝O)-R13、-SO2-R13、-SO-R13、-(C＝O)NR14R13、-(C＝O)O-R13、-(C＝S)O-R13或-(C＝S)NR14R13，其中R13是(a)氫原子，(b)C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-6環(huán)烷基、由C3-6環(huán)烷基與苯環(huán)所形成的稠合基團，該苯環(huán)有或沒有1至3個C1-6烷氧基、C6-14芳基或C7-16芳烷基，這些基團可以被取代，取代基選自(i)鹵原子、(ii)C1-6亞烷二氧基、(iii)硝基、(iv)氰基、(v)可選被鹵化的C1-6烷基、(vi)可選被鹵化的C2-6烯基、(vii)可選被鹵化的C2-6炔基、(viii)C3-6環(huán)烷基、(ix)有或沒有1至3個鹵原子、單-或二-C1-6烷氨基或C1-6烷氧基羰基的C1-6烷氧基、(x)可選被鹵化的C1-6烷硫基、(xi)羥基、(xii)氨基、(xiii)單-C1-6烷氨基、(xiv)二-C1-6烷氨基、(xv)5或6元環(huán)狀氨基、(xvi)C1-6烷基羰基、(xvii)羧基、(xviii)C1-6烷氧基羰基、(xix)氨基甲?；?、(xx)硫代氨基甲酰基、(xxi)單-C1-6烷基-氨基甲?；?、(xxii)-二-C1-6烷基氨基甲酰基、(xxiii)C6-10芳基-氨基甲?；?xxiv)磺基、(xxv)C1-6烷基磺酰、(xxvi)C6-10芳基、(xxvii)C6-10芳氧基、(xxviii)C7-16芳烷氧基和(xxix)氧代，或(c)由下式代表的基團-OR15其中R15是氫原子、或C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-6環(huán)烷基、由C3-6環(huán)烷基與苯環(huán)所形成的稠合基團，該苯環(huán)有或沒有1至3個C1-6烷氧基、C6-14芳基或C7-16芳烷基，這些基團可以被取代，取代基選自(i)鹵原子、(ii)C1-6亞烷二氧基、(iii)硝基、(iv)氰基、(v)可選被鹵化的C1-6烷基、(vi)可選被鹵化的C2-6烯基、(vii)可選被鹵化的C2-6炔基、(viii)C3-6環(huán)烷基、(ix)有或沒有1至3個鹵原子、單-或二-C1-6烷氨基或C1-6烷氧基羰基的C1-6烷氧基、(x)可選被鹵化的C1-6烷硫基、(xi)羥基、(xii)氨基、(xiii)單-C1-6烷氨基、(xiv)二-C1-6烷氨基、(xv)5或6元環(huán)狀氨基、(xvi)C1-6烷基羰基、(xvii)羧基、(xviii)C1-6烷氧基羰基、(xix)氨基甲酰基、(xx)硫代氨基甲酰基、(xxi)單-C1-6烷基-氨基甲?；?xxii)二-C1-6烷基氨基甲?；?、(xxiii)C6-10芳基-氨基甲酰基、(xxiv)磺基、(xxv)C1-6烷基磺酰、(xxvi)C6-10芳基、(xxvii)C6-10芳氧基、(xxviii)C7-16芳烷氧基和(xxix)氧代，R14是氫原子或C1-6烷基，或(5)由下式代表的基團-OR16，其中R16是氫原子或C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-6環(huán)烷基、由C3-6環(huán)烷基與苯環(huán)所形成的稠合基團，該苯環(huán)有或沒有1至3個C1-6烷氧基、C6-14芳基或C7-16芳烷基，這些基團可以被取代，取代基選自(i)鹵原子、(ii)C1-6亞烷二氧基、(iii)硝基、(iv)氰基、(v)可選被鹵化的C1-6烷基、(vi)可選被鹵化的C2-6烯基、(vii)可選被鹵化的C2-6炔基、(viii)C3-6環(huán)烷基、(ix)有或沒有1至3個鹵原子、單-或二-C1-6烷氨基或C1-6烷氧基羰基的C1-6烷氧基、(x)可選被鹵化的C1-6烷硫基、(xi)羥基、(xii)氨基、(iii)單-C1-6烷氨基、(xiv)二-C1-6烷氨基、(xv)5或6元環(huán)狀氨基、(xvi)C1-6烷基羰基、(xvii)羧基、(xviii)C1-6烷氧基羰基、(xix)氨基甲酰基、(xx)硫代氨基甲?；?xxi)單-C1-6烷基-氨基甲?；?xxii)二-C1-6烷基氨基甲?；?xxiii)C6-10芳基-氨基甲?；?、(xxiv)磺基、(xxv)C1-6烷基磺酰、(xxvi)C6-10芳基、(xxvii)C6-10芳氧基、(xxviii)C7-16芳烷氧基和(xxix)氧代；R8是氫原子、可以被C1-6烷基或羧基取代的羥基，4.如1項所定義的藥物組合物，其中Ar1和Ar2獨立地是(1)可以被鹵原子或C1-6烷基取代的苯基，或(2)除了碳原子以外還含有1至4個雜原子的5至8元芳族雜環(huán)基團，雜原子選自氮原子、硫原子和氧原子；環(huán)B是由下式代表的環(huán) 其中Z是氮原子或次甲基；Z1和Z2獨立地是可以被羥基、氧代基團或C1-6烷基取代的直鏈C1-4亞烷基；x是一個鍵、氧原子或NH；Y是(i)C1-6亞烷基，(ii)-(CH2)p1O-，(iii)-(CH2)p1NH-，(iv)-(CH2)p1S-，(v)-(CH2)q1CH(OH)(CH2)q2O-，(vi)-(CH2)q1CH(OH)(CH2)q2NH-，(vii)-(CH2)q1CH(OH)(CH2)q2S-，(viii)-(CH2)p1CONH-，(ix)-COO(CH2)p1O-，(x)-COO(CH2)p1NH-，(xi)-COO(CH2)p1S-，(xii)-(CH2)q1O(CH2)q2O-，(xiii)-(CH2)q1O(CH2)q2NH-或(xiv)-(CH2)q1O(CH2)q2S-，其中p1是1至6的整數(shù)，q1和q2是1至3的整數(shù)；A是氮原子或CR7’其中R7’是氫原子、鹵原子、C1-6烷基、C1-6烷氧基羰基或羧基；R1是(1)氫原子，(2)可以被羧基、C1-6烷氧基羰基、羥基或氨基甲?；〈腃1-6烷基，該氨基甲?；谢驔]有單-或二-C1-6烷基，(3)C6-14芳基，(4)C1-6烷氧基，(5)C1-6烷氧基羰基，(6)羧基，(7)可以被C1-6烷基取代的氨基甲?；撏榛谢驔]有羧基或C1-6烷氧基羰基，或(8)可以被C1-6烷氧基羰基取代的C3-6環(huán)烷基；R2是氫原子、C1-6烷基、C1-6烷氧基羰基或羧基；R3是氫原子；R8是氫原子或羥基，5.如1項所定義的藥物組合物，其中Ar1和Ar2是苯基；環(huán)B是由下式代表的環(huán) 其中Z’是次甲基；Z1’和Z2’是亞甲基或亞乙基；X是一個鍵或氧原子；Y是-(CH2)p1NH-，其中p1是1至6的整數(shù)；A是CR7”其中R7”是氫原子或C1-6烷基；R1是(1)氫原子，(2)可以被羧基或C1-6烷氧基羰基取代的C1-6烷基，或(3)可以被C1-6烷基取代的氨基甲?；?，該烷基有或沒有C1-6烷氧基羰基；R2是氫原子；R3是氫原子；R8是氫原子，6.如1項所定義的藥物組合物，其中該化合物是2-[6-[3-[4-(二苯基甲氧基)哌啶子基]丙氨基]咪唑并[1，2-b]噠嗪-2-基]-2-甲基丙酸或其鹽，7.如1項所定義的藥物組合物，其中該化合物是2-[6-[3-[4-(二苯基甲氧基)哌啶子基]丙氨基]咪唑并[1，2-b]噠嗪-2-基]-2-甲基丙酸二水合物，8.預防或治療過敏反應性皮膚疾病的方法，包括給哺乳動物服用有效量的由下式代表的化合物或其鹽或其前藥 其中Ar1和Ar2獨立地是有或沒有取代基的芳族基團，并且Ar1和Ar2可以與相鄰的碳原子形成稠合的環(huán)狀基團；環(huán)B是有或沒有取代基的含氮雜環(huán)；x和Y是相同或不同的，獨立地是一個鍵、氧原子、S(O)p(p是0至2的整數(shù))、NR4(其中R4是氫原子或低級烷基)、或可以含有1至3個雜原子的二價直鏈低級烴基，該二價直鏈低級烴基可以被取代；A是氮原子或CR7其中R7是氫原子、鹵原子、有或沒有取代基的烴基、?；蛴谢驔]有取代基的羥基；R1、R2和R3是相同或不同的，獨立地是氫原子、鹵原子、有或沒有取代基的烴基、酰基或有或沒有取代基的羥基；R8是氫原子、可以被低級烷基或羧基取代的羥基；其條件是由環(huán)B代表的含氮雜環(huán)不是由下式代表的雜環(huán) 其中n是0或1，9.如8項所定義的預防或治療方法，其中該過敏反應性皮膚疾病是接觸性皮炎、瘙癢、干燥性皮炎、急性蕁麻疹或癢疹，10.由下式代表的化合物或其鹽或其前藥用于制備藥物組合物的用途 其中Ar1和Ar2獨立地是有或沒有取代基的芳族基團，并且Ar1和Ar2可以與相鄰的碳原子形成稠合的環(huán)狀基團；環(huán)B是有或沒有取代基的含氮雜環(huán)；X和Y是相同或不同的，獨立地是一個鍵、氧原子、S(O)p(p是0至2的整數(shù))、NR4(其中R4是氫原子或低級烷基)、或可以含有1至3個雜原子的二價直鏈低級烴基，該二價直鏈低級烴基可以被取代；A是氮原子或CR7其中R7是氫原子、鹵原子、有或沒有取代基的烴基、?；蛴谢驔]有取代基的羥基；R1、R2和R3是相同或不同的，獨立地是氫原子、鹵原子、有或沒有取代基的烴基、?；蛴谢驔]有取代基的羥基；R8是氫原子、可以被低級烷基或羧基取代的羥基；其條件是由環(huán)B代表的含氮雜環(huán)不是由下式代表的雜環(huán) 其中n是0或1，該藥物組合物用于預防或治療過敏反應性皮膚疾病，11.如10項所定義的用途，其中該過敏反應性皮膚疾病是接觸性皮炎、瘙癢、干燥性皮炎、急性蕁麻疹或癢疹，12.制備由下式代表的化合物或其鹽的方法 其中Ar1’和Ar2’獨立地是有或沒有取代基的芳族基團，并且Ar1’和Ar2可以與相鄰的碳原子形成稠合的環(huán)狀基團；環(huán)B’是有或沒有取代基的含氮雜環(huán)；X和Y是相同或不同的，獨立地是一個鍵、氧原子、S(O)p(p是0至2的整數(shù))、NR4(其中R4是氫原子或低級烷基)、或可以含有1至3個雜原子的二價直鏈低級烴基，該二價直鏈低級烴基可以被取代；A是氮原子或CR7其中R7是氫原子、鹵原子、有或沒有取代基的烴基、酰基或有或沒有取代基的羥基；R1’是用可選被酯化的羧基取代的烴基，R2和R3是相同或不同的，獨立地是氫原子、鹵原子、有或沒有取代基的烴基、?；蛴谢驔]有取代基的羥基；R8是氫原子、可以被低級烷基或羧基取代的羥基，該方法包括使由下式代表的化合物或其鹽 其中Q1代表離去基團；其它符號與上述定義相同，與由下式代表的化合物或其鹽反應 其中Q2代表離去基團；其它符號與上述定義相同，反應在一種溶劑中或/和在一種堿的存在下進行，并且如果必要的話在一種惰性氣氛下進行，13.如12項所定義的方法，其中該溶劑是具有高沸點的非質(zhì)子溶劑，14.如12項所定義的方法，其中該溶劑是亞砜，15.如12項所定義的方法，其中該溶劑是二甲基亞砜，16.如12項所定義的方法，其中該堿是堿金屬碳酸鹽，17.如12項所定義的方法，其中該堿是碳酸鈉，18.如12項所定義的方法，其中該反應是在該溶劑中并且在一種堿的存在下進行的，19.如12項所定義的方法，其中該反應進一步是在鹵化堿金屬的存在下進行的，20.如19項所定義的方法，其中該鹵化堿金屬是溴化鈉，21.如12項所定義的方法，其中Ar1’和Ar2’是可以被取代的C6-14單環(huán)或稠合環(huán)狀芳族烴基，取代基選自(i)鹵原子、(ii)C1-6亞烷二氧基、(iii)硝基、(iv)氰基、(v)可選被鹵化的C1-6烷基、(vi)可選被鹵化的C2-6烯基、(vii)可選被鹵化的C2-6炔基、(viii)C3-6環(huán)烷基、(ix)有或沒有1至3個鹵原子、單-或二-C1-6烷氨基或C1-6烷氧基羰基的C1-6烷氧基、(x)可選被鹵化的C1-6烷硫基、(xi)羥基、(xii)氨基、(xiii)單-C1-6烷氨基、(xiv)二-C1-6烷氨基、(xv)5或6元環(huán)狀氨基、(xvi)C1-6烷基羰基、(xvii)羧基、(xviii)C1-6烷氧基羰基、(xix)氨基甲?；?、(xx)硫代氨基甲?；?、(xxi)單-C1-6烷基-氨基甲?；?、(xxii)二-C1-6烷基氨基甲酰基、(xxiii)C6-10芳基-氨基甲酰基、(xiv)磺基、(xxv)C1-6烷基磺酰、(xxvi)C6-10芳基、(xxvii)C6-10芳氧基和(xxviii)C7-16芳烷氧基；并且Ar1’和Ar2’可以與相鄰的碳原子形成由下式代表的稠合的環(huán)狀基團 或 其中R8是氫原子、可以被C1-6烷基或羧基取代的羥基，該稠合的環(huán)狀基團可以被取代，取代基選自(i)鹵原子、(ii)C1-6亞烷二氧基、(iii)硝基、(iv)氰基、(v)可選被鹵化的C1-6烷基、(vi)可選被鹵化的C2-6烯基、(vii)可選被鹵化的C2-6炔基、(viii)C3-6環(huán)烷基、(ix)有或沒有1至3個鹵原子、單-或二-C1-6烷氨基或C1-6烷氧基羰基的C1-6烷氧基、(x)可選被鹵化的C1-6烷硫基、(xi)羥基、(xii)氨基、(xiii)單-C1-6烷氨基、(xiv)二-C1-6烷氨基、(xv)5或6元環(huán)狀氨基、(xvi)C1-6烷基羰基、(xvii)羧基、(xviii)C1-6烷氧基羰基、(xix)氨基甲酰基、(xx)硫代氨基甲?；?xxi)單-C1-6烷基-氨基甲?；?、(xxii)二-C1-6烷基氨基甲?；?、(xxiii)C6-10芳基-氨基甲?；?、(xxiv)磺基、(xxv)C1-6烷基磺酰、(xxvi)C6-10芳基、(xxvii)C6-10芳氧基、(xxviii)C7-16芳烷氧基和(xxix)氧代；環(huán)B’是可以被取代的6元含氮雜環(huán)，取代基選自(i)鹵原子、(ii)C1-6亞烷二氧基、(iii)硝基、(iv)氰基、(v)可選被鹵化的C1-6烷基、(vi)可選被鹵化的C2-6烯基、(vii)可選被鹵化的C2-6炔基、(viii)C3-6環(huán)烷基、(ix)有或沒有1至3個鹵原子、單-或二-C1-6烷氨基或C1-6烷氧基羰基的C1-6烷氧基、(x)可選被鹵化的C1-6烷硫基、(xi)羥基、(xii)氨基、(xiii)單-C1-6烷氨基、(xiv)二-C1-6烷氨基、(xv)5或6元環(huán)狀氨基、(xvi)C1-6烷基羰基、(xvii)羧基、(xviii)C1-6烷氧基羰基、(xix)氨基甲?；?xx)硫代氨基甲?；?、(xxi)單-C1-6烷基-氨基甲?；?、(xxii)二-C1-6烷基氨基甲?；?、(xxiii)C6-10芳基-氨基甲?；?xxiv)磺基、(xxv)C1-6烷基磺酰、(xxvi)C6-10芳基、(xxvii)C6-10芳氧基、(xxviii)C7-16芳烷氧基和(xix)氧代；X和Y是相同或不同的，獨立地是①一個鍵、②氧原子、③S(O)p(其中p是0至2的整數(shù))、④NR4(其中R4是氫原子或直鏈或支鏈C1-6烷基)、或⑤可以含有1至3個雜原子的二價直鏈C1-6烴基，雜原子選自氧原子和硫原子，該二價直鏈C1-6烴基可以被取代，取代基選自(i)鹵原子、(ii)C1-6亞烷二氧基、(iii)硝基、(iv)氰基、(v)可選被鹵化的C1-6烷基、(vi)可選被鹵化的C2-6烯基、(vii)可選被鹵化的C2-6炔基、(viii)C3-6環(huán)烷基、(ix)有或沒有1至3個鹵原子、單-或二-C1-6烷氨基或C1-6烷氧基羰基的C1-6烷氧基、(x)可選被鹵化的C1-6烷硫基、(xi)羥基、(xii)氨基、(xiii)單-C1-6烷氨基、(xiv)二-C1-6烷氨基、(xv)5或6元環(huán)狀氨基、(xvi)C1-6烷基羰基、(xvii)羧基、(xviii)C1-6烷氧基羰基、(xix)氨基甲?；?、(xx)硫代氨基甲?；?xxi)單-C1-6烷基-氨基甲?；?、(xxii)二-C1-6烷基氨基甲酰基、(xxiii)C6-10芳基-氨基甲?；?xxiv)磺基、(xxv)C1-6烷基磺酰、(xxvi)C6-10芳基、(xxvii)C6-10芳氧基、(xxviii)C7-16芳烷氧基和(xxix)氧代；A是氮原子或CR7，其中R7是(1)氫原子，(2)鹵原子，(3)C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-6環(huán)烷基、由C3-6環(huán)烷基與苯環(huán)所形成的稠合基團，該苯環(huán)有或沒有1至3個C1-6烷氧基、C6-14芳基或C7-16芳烷基，這些基團可以被取代，取代基選自(i)鹵原子、(ii)C1-6亞烷二氧基、(iii)硝基、(iv)氰基、(v)可選被鹵化的C1-6烷基、(vi)可選被鹵化的C2-6烯基、(vii)可選被鹵化的C2-6炔基、(viii)C3-6環(huán)烷基、(ix)有或沒有1至3個鹵原子、單-或二-C1-6烷氨基或C1-6烷氧基羰基的C1-6烷氧基、(x)可選被鹵化的C1-6烷硫基、(xi)羥基、(xii)氨基、(xiii)單-C1-6烷氨基、(xiv)二-C1-6烷氨基、(xv)5或6元環(huán)狀氨基、(xvi)C1-6烷基羰基、(xvii)羧基、(xviii)C1-6烷氧基羰基、(xix)氨基甲酰基、(xx)硫代氨基甲酰基、(xxi)單-C1-6烷基-氨基甲?；?、(xii)二-C1-6烷基氨基甲?；?xxiii)C6-10芳基-氨基甲?；?、(xxiv)磺基、(xxv)C1-6烷基磺酰、(xxvi)C6-10芳基、(xxvii)C6-10芳氧基、(xxviii)C7-16芳烷氧基和(xxix)氧代，(4)由下式代表的酰基-(C＝O)-R9、-SO2-R9、-SO-R9、-(C＝O)NR10R9、-(C＝O)O-R9、-(C＝S)O-R9或-(C＝S)NR10R9，其中R9是(a)氫原子，(b)C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-6環(huán)烷基、由C3-6環(huán)烷基與苯環(huán)所形成的稠合基團，該苯環(huán)有或沒有1至3個C1-6烷氧基、C6-14芳基或C7-16芳烷基，這些基團可以被取代，取代基選自(i)鹵原子、(ii)C1-6亞烷二氧基、(iii)硝基、(iv)氰基、(v)可選被鹵化的C1-6烷基、(vi)可選被鹵化的C2-6烯基、(vii)可選被鹵化的C2-6炔基、(viii)C3-6環(huán)烷基、(ix)有或沒有1至3個鹵原子、單-或-二C1-6烷氨基或C1-6烷氧基羰基的C1-6烷氧基、(x)可選被鹵化的C1-6烷硫基、(xi)羥基、(xii)氨基、(xiii)單-C1-6烷氨基、(xiv)二-C1-6烷氨基、(xv)5或6元環(huán)狀氨基、(xvi)C1-6烷基羰基、(xvii)羧基、(xviii)C1-6烷氧基羰基、(xix)氨基甲?；?、(xx)硫代氨基甲?；?、(xxi)單-C1-6烷基-氨基甲?；?xxii)二-C1-6烷基氨基甲?；?xxiii)C6-10芳基-氨基甲?；?xxiv)磺基、(xxv)C1-6烷基磺酰、(xxvi)C6-10芳基、(xxvii)C6-10芳氧基、(xxviii)C7-16芳烷氧基和(xxix)氧代，或(c)由下式代表的基團-OR11其中R11是氫原子或C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-6環(huán)烷基、由C3-6環(huán)烷基與苯環(huán)所形成的稠合基團，該苯環(huán)有或沒有1至3個C1-6烷氧基、C6-14芳基或C7-16芳烷基，這些基團可以被取代，取代基選自(i)鹵原子、(ii)C1-6亞烷二氧基、(iii)硝基、(iv)氰基、(v)可選被鹵化的C1-6烷基、(vi)可選被鹵化的C2-6烯基、(vii)可選被鹵化的C2-6炔基、(viii)C3-6環(huán)烷基、(ix)有或沒有1至3個鹵原子、單-或二-C1-6烷氨基或C1-6烷氧基羰基的C1-6烷氧基、(x)可選被鹵化的C1-6烷硫基、(xi)羥基、(xii)氨基、(xiii)單-C1-6烷氨基、(xiv)二-C1-6烷氨基、(xv)5或6元環(huán)狀氨基、(xvi)C1-6烷基羰基、(xvii)羧基、(xviii)C1-6烷氧基羰基、(xix)氨基甲?；?xx)硫代氨基甲?；?、(xxi)單-C1-6烷基-氨基甲?；?、(xxii)二-C1-6烷基氨基甲酰基、(xxiii)C6-10芳基-氨基甲?；?、(xxiv)磺基、(xxv)C1-6烷基磺酰、(xxvi)C6-10芳基、(xxvii)C6-10芳氧基、(xxviii)C7-16芳烷氧基和(xix)氧代，R10是氫原子或C1-6烷基，或(5)由下式代表的基團-OR12其中R12是氫原子、或C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-6環(huán)烷基、由C3-6環(huán)烷基與苯環(huán)所形成的稠合基團，該苯環(huán)有或沒有1至3個C1-6烷氧基、C6-14芳基或C7-16芳烷基，這些基團可以被取代，取代基選自(i)鹵原子、(ii)C1-6亞烷二氧基、(iii)硝基、(iv)氰基、(v)可選被鹵化的C1-6烷基、(vi)可選被鹵化的C2-6烯基、(vii)可選被鹵化的C2-6炔基、(viii)C3-6環(huán)烷基、(ix)有或沒有1至3個鹵原子、單-或二-C1-6烷氨基或C1-6烷氧基羰基的C1-6烷氧基、(x)可選被鹵化的C1-6烷硫基、(xi)羥基、(xii)氨基、(xiii)單-C1-6烷氨基、(xiv)二-C1-6烷氨基、(xv)5或6元環(huán)狀氨基、(xvi)C1-6烷基羰基、(xvii)羧基、(xviii)C1-6烷氧基羰基、(xix)氨基甲?；?xx)硫代氨基甲?；?xxi)單-C1-6烷基-氨基甲?；?、(xxii)二-C1-6烷基氨基甲?；?xxiii)C6-10芳基-氨基甲?；?、(xxiv)磺基、(xxv)C1-6烷基磺酰、(xxvi)C6-10芳基、(xxvii)C6-10芳氧基、(xxviii)C7-16芳烷氧基和(xxix)氧代；R1’是C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-6環(huán)烷基、由C3-6環(huán)烷基與苯環(huán)所形成的稠合基團，該苯環(huán)有或沒有1至3個C1-6烷氧基、C6-14芳基或C7-16芳烷基，這些基團被由下式代表的取代-COOR11其中R11是(1)氫原子，或(2)C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-6環(huán)烷基、由C3-6環(huán)烷基與苯環(huán)所形成的稠合基團，該苯環(huán)有或沒有1至3個C1-6烷氧基、C6-14芳基或C7-16芳烷基，這些基團可以被取代，取代基選自(i)鹵原子、(ii)C1-6亞烷二氧基、(iii)硝基、(iv)氰基、(v)可選被鹵化的C1-6烷基、(vi)可選被鹵化的C2-6烯基、(vii)可選被鹵化的C2-6炔基、(viii)C3-6環(huán)烷基、(ix)有或沒有1至3個鹵原子、單-或二-C1-6烷氨基或C1-6烷氧基羰基的C1-6烷氧基、(x)可選被鹵化的C1-6烷硫基、(xi)羥基、(xii)氨基、(xiii)單-C1-6烷氨基、(xiv)二-C1-6烷氨基、(xv)5或6元環(huán)狀氨基、(xvi)C1-6烷基羰基、(xvii)羧基、(xviii)C1-6烷氧基羰基、(xix)氨基甲?；?、(xx)硫代氨基甲?；?、(xxi)單-C1-6烷基-氨基甲?；?、(xxii)二-C1-6烷基氨基甲酰基、(xxiii)C6-10芳基-氨基甲酰基、(xxiv)磺基、(xxv)C1-6烷基磺酰、(xxvi)C6-10芳基、(xxvii)C6-10芳氧基、(xxviii)C7-16芳烷氧基和(xxix)氧代；R2和R3是相同或不同的，獨立地是(1)氫原子，(2)鹵原子，(3)C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-6環(huán)烷基、由C3-6環(huán)烷基與苯環(huán)所形成的稠合基團，該苯環(huán)有或沒有1至3個C1-6烷氧基、C6-14芳基或C7-16芳烷基，這些基團可以被取代，取代基選自(i)鹵原子、(ii)C1-6亞烷二氧基、(iii)硝基、(iv)氰基、(v)可選被鹵化的C1-6烷基、(vi)可選被鹵化的C2-6烯基、(vii)可選被鹵化的C2-6炔基、(viii)C3-6環(huán)烷基、(ix)有或沒有1至3個鹵原子、單-或二-C1-6烷氨基或C1-6烷氧基羰基的C1-6烷氧基、(x)可選被鹵化的C1-6烷硫基、(xi)羥基、(xii)氨基、(xiii)單-C1-6烷氨基、(xiv)二-C1-6烷氨基、(xv)5或6元環(huán)狀氨基、(xvi)C1-6烷基羰基、(xvii)羧基、(xviii)C1-6烷氧基羰基、(xix)氨基甲?；?xx)硫代氨基甲?；?、(xxi)單-C1-6烷基-氨基甲?；?xxii)二-C1-6烷基氨基甲?；?、(xxiii)C6-10芳基-氨基甲?；?、(xxiv)磺基、(xxv)C1-6烷基磺酰、(xxvi)C6-10芳基、(xxvii)C6-10芳氧基、(xxviii)C7-16芳烷氧基和(xxix)氧代，(4)由下式代表的?；?(C＝O)-R13、-SO2-R13、-SO-R13、-(C＝O)NR14R13、-(C＝O)O-R13、-(C＝S)O-R13或-(C＝S)NR14R13，其中R13是(a)氫原子，(b)C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-6環(huán)烷基、由C3-6環(huán)烷基與苯環(huán)所形成的稠合基團，該苯環(huán)有或沒有1至3個C1-6烷氧基、C6-14芳基或C7-16芳烷基，這些基團可以被取代，取代基選自(i)鹵原子、(ii)C1-6亞烷二氧基、(iii)硝基、(iv)氰基、(v)可選被鹵化的C1-6烷基、(vi)可選被鹵化的C2-6烯基、(vii)可選被鹵化的C2-6炔基、(viii)C3-6環(huán)烷基、(ix)有或沒有1至3個鹵原子、單-或二-C1-6烷氨基或C1-6烷氧基羰基的C1-6烷氧基、(x)可選被鹵化的C1-6烷硫基、(xi)羥基、(xii)氨基、(xiii)單-C1-6烷氨基、(xiv)二-C1-6烷氨基、(xv)5或6元環(huán)狀氨基、(xvi)C1-6烷基羰基、(xvii)羧基、(xviii)C1-6烷氧基羰基、(xix)氨基甲?；?xx)硫代氨基甲?；?、(xxi)單-C1-6烷基-氨基甲?；?、(xxii)二-C1-6烷基氨基甲?；?、(xxiii)C6-10芳基-氨基甲?；?、(xxiv)磺基、(xxv)C1-6烷基磺酰、(xxvi)C6-10芳基、(xxvii)C6-10芳氧基、(xxviii)C7-16芳烷氧基和(xxix)氧代，或(c)由下式代表的基團-OR15其中R15是氫原子、或C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-6環(huán)烷基、由C3-6環(huán)烷基與苯環(huán)所形成的稠合基團，該苯環(huán)有或沒有1至3個C1-6烷氧基、C6-14芳基或C7-16芳烷基，這些基團可以被取代，取代基選自(i)鹵原子、(ii)C1-6亞烷二氧基、(iii)硝基、(iv)氰基、(v)可選被鹵化的C1-6烷基、(vi)可選被鹵化的C2-6烯基、(vii)可選被鹵化的C2-6炔基、(viii)C3-6環(huán)烷基、(ix)有或沒有1至3個鹵原子、單-或-二-C1-6烷氨基或C1-6烷氧基羰基的C1-6烷氧基、(x)可選被鹵化的C1-6烷硫基、(xi)羥基、(xii)氨基、(xiii)單-C1-6烷氨基、(xiv)二-C1-6烷氨基、(xv)5或6元環(huán)狀氨基、(xvi)C1-6烷基羰基、(xvii)羧基、(xviii)C1-6烷氧基羰基、(xix)氨基甲?；?、(xx)硫代氨基甲酰基、(xxi)單-C1-6烷基-氨基甲?；?、(xxii)二-C1-6烷基氨基甲酰基、(xxiii)C6-10芳基-氨基甲酰基、(xxiv)磺基、(xxv)C1-6烷基磺酰、(xxvi)C6-10芳基、(xxvii)C6-10芳氧基、(xxviii)C7-16芳烷氧基和(xxix)氧代，R14是氫原子或C1-6烷基，或(5)由下式代表的基團-OR16其中R16是氫原子、或C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-6環(huán)烷基、由C3-6環(huán)烷基與苯環(huán)所形成的稠合基團，該苯環(huán)有或沒有1至3個C1-6烷氧基、C6-14芳基或C7-16芳烷基，這些基團可以被取代，取代基選自(i)鹵原子、(ii)C1-6亞烷二氧基、(iii)硝基、(iv)氰基、(v)可選被鹵化的C1-6烷基、(vi)可選被鹵化的C2-6烯基、(vii)可選被鹵化的C2-6炔基、(viii)C3-6環(huán)烷基、(ix)有或沒有1至3個鹵原子、單-或二-C1-6烷氨基或C1-6烷氧基羰基的C1-6烷氧基、(x)可選被鹵化的C1-6烷硫基、(xi)羥基、(xii)氨基、(xiii)單-C1-6烷氨基、(xiv)二-C1-6烷氨基、(xv)5或6元環(huán)狀氨基、(xvi)C1-6烷基羰基、(xvii)羧基、(xviii)C1-6烷氧基羰基、(xix)氨基甲?；?、(xx)硫代氨基甲酰基、(xxi)單-C1-6烷基-氨基甲酰基、(xxii)二-C1-6烷基氨基甲?；?、(xxiii)C6-10芳基-氨基甲酰基、(xxiv)磺基、(xxv)C1-6烷基磺酰、(xxvi)C6-10芳基、(xxvii)C6-10芳氧基、(xxviii)C7-16芳烷氧基和(xxix)氧代；R8是氫原子、可以被C1-6烷基或羧基取代的羥基，22.如12項所定義的制備化合物的方法，其中(1)Ar1’和Ar2’獨立地是苯基；環(huán)B’是 ；X是氧原子；Y是丙氨基；R8是氫原子；A是CH；R1’是羧基二甲基甲基；R2和R3是氫原子，(2)Ar1’和Ar2’獨立地是苯基；環(huán)B’是 ；X是氧原子；Y是丙氨基；R8是氫原子；A是CH；R1’是乙酯基二甲基甲基；R2和R3是氫原子，(3)Ar1’和Ar2’獨立地是苯基；環(huán)B’是 ；X是氧原子；Y是丙氨基；R8是氫原子；A是CH；R1’是羧基二甲基甲基；R2和R3是氫原子；該溶劑是二甲基亞砜，該堿是碳酸鈉，或(4)Ar1’和Ar2’獨立地是苯基；環(huán)B’是 ；X是氧原子；Y是丙氨基；R8是氫原子；A是CH；R1’是乙酯基二甲基甲基；R2和R3是氫原子；該溶劑是1-甲基-2-吡咯烷酮，該堿是碳酸鈉，23.如12項所定義的制備化合物的方法，其中由Q1代表的該離去基團是氫原子或堿金屬，24.如12項所定義的制備化合物的方法，其中由Q2代表的該離去基團是鹵原子、C6-10芳基磺酰氧基或C1-4烷基磺酰氧基，25.由下式代表的化合物的水合物 其中R是氫原子或乙基，或化合物(I”)的琥珀酸鹽或檸檬酸鹽，26.2-[6-[3-[4-(二苯基甲氧基)哌啶子基]丙氨基]咪唑并[1，2-b]噠嗪-2-基]-2-甲基丙酸二水合物，27.如26項所定義的化合物，顯示下列粉末X射線衍射分析結(jié)果D-空間，埃 強度I/I0(％)6.94 8412.88 4113.72 6215.10 5317.56 8418.70 3919.24 6220.66 6021.0610021.76 5426.42 4328.24 3728.如25項所定義的化合物，該化合物是①2-[6-[3-[4-(二苯基甲氧基)哌啶子基]丙氨基]咪唑并[1，2-b]噠嗪-2-基]-2-甲基丙酸乙酯二琥珀酸鹽或②2-[6-[3-[4-(二苯基甲氧基)哌啶子基]丙氨基]咪唑并[1，2-b]噠嗪-2-基]-2-甲基丙酸乙酯檸檬酸鹽，29.2-[6-[3-[4-(二苯基甲氧基)哌啶子基]丙氨基]-3-甲基咪唑并[1，2-b]噠嗪-2-基]-2-甲基丙酸或其鹽，30.如，25至29項任意一項所定義的化合物的前藥，31.制備如25項所定義的化合物的方法，包括(1)使由下式代表的化合物或其鹽 其中Q1是離去基團，與由下式代表的化合物或其鹽反應 其中Q2是離去基團，R與25項所定義的相同，使所得化合物與水接觸，或者(2)使如25項所定義的化合物(I”)的游離形式與琥珀酸或檸檬酸反應，32.藥物組合物，包含任意一種如25至29項所定義的化合物或如30項所定義的前藥，33.如32項所定義的藥物組合物，是抗組胺藥和/或嗜曙紅細胞趨化性抑制劑，34.如32項所定義的藥物組合物，是抗過敏反應藥，35.如32項所定義的藥物組合物，是用于治療或預防哮喘、過敏性結(jié)膜炎、過敏性鼻炎、慢性蕁麻疹或特應性皮炎的藥劑，36.抑制組胺和/或嗜曙紅細胞趨化性的方法，包括給哺乳動物服用有效量的任意一種如25至29項所定義的化合物或如30項所定義的前藥，37.治療或預防過敏反應性疾病的方法，包括給哺乳動物服用有效量的任意一種如25至29項所定義的化合物或如30項所定義的前藥，38.治療或預防哮喘、過敏性結(jié)膜炎、過敏性鼻炎、慢性蕁麻疹或特應性皮炎的方法，包括給哺乳動物服用有效量的任意一種如25至29項所定義的化合物或如30項所定義的前藥，39.任意一種如25至29項所定義的化合物或如30項所定義的前藥用于制備藥物組合物的用途，該藥物組合物用于抑制組胺和/或嗜曙紅細胞趨化性，40.任意一種如25至29項所定義的化合物或如30項所定義的前藥用于制備藥物組合物的用途，該藥物組合物用于治療或預防過敏反應性疾病，和41.任意一種如25至29項所定義的化合物或如30項所定義的前藥用于制備藥物組合物的用途，該藥物組合物用于治療或預防哮喘、過敏性結(jié)膜炎、過敏性鼻炎、慢性蕁麻疹或特應性皮炎。
另外，本發(fā)明提供42.如1項所定義的治療或預防劑，其中Ar1和Ar2獨立地是可以被取代的芳族烴基，43.如1項所定義的治療或預防劑，其中Ar1和Ar2獨立地是可以被取代的苯基，44.如1項所定義的治療或預防劑，其中Ar1和Ar2獨立地是(i)可以被鹵原子或C1-6烷基取代的苯基，或(ii)除了碳原子以外還含有1至4個雜原子的5至8元芳族雜環(huán)基團，雜原子選自氮原子、硫原子和氧原子，45.如1項所定義的治療或預防劑，其中環(huán)B是由下式代表的環(huán) 其中Z是氮原子或次甲基；Z1和Z2獨立地是可以被羥基、氧代基團或C1-6烷基取代的直鏈C1-4亞烷基，46.如45項所定義的治療或預防劑，其中Z1和Z2獨立地是直鏈C1-2亞烷基，47.如1項所定義的治療或預防劑，其中X是一個鍵、氧原子或NH，48.如1項所定義的治療或預防劑，其中X是一個鍵或氧原子，49.如1項所定義的治療或預防劑，其中Y是由下式代表的基團-(CH2)m-Y1-(CH2)n-Y2，其中Y1和Y2是相同或不同的，獨立地是一個鍵、氧原子、S(O)p其中p是0至2的整數(shù)、NR4其中R4是氫原子或低級烷基、羰基、羰基氧基或由下式代表的基團 其中R5和R6是相同或不同的，獨立地是羥基或C1-4烷基；m和n是0至4的整數(shù)，且m與n之和不超過6，50.如1項所定義的治療或預防劑，其中Y是(i)C1-6亞烷基，(ii)-(CH2)p1O-，(iii)-(CH2)p1NH-，(iv)-(CH2)p1S-，(v)-(CH2)q1CH(OH)(CH2)q2O-，(vi)-(CH2)q1CH(OH)(CH2)q2NH-，(vii)-(CH2)q1CH(OH)(CH2)q2S-，(viii)-(CH2)p1CONH-，(ix)-COO(CH2)p1O-，(x)-COO(CH2)p1NH-，(xi)-COO(CH2)p1S-，(xii)-(CH2)q1O(CH2)q2O-，(xiii)-(CH2)q1O(CH2)q2NH-或(xiv)-(CH2)q1O(CH2)q2S-，其中p1是1至6的整數(shù)，q1和q2是1至3的整數(shù)，51.如1項所定義的治療或預防劑，其中R1、R2、R3和R7是相同或不同的，獨立地是(i)氫原子、(ii)可以被羧基或C1-6烷氧基羰基取代的C1-6烷基、(iii)C1-6烷氧基、(iv)C1-6烷氧基羰基或(v)羧基，52-如1項所定義的治療或預防劑，其中R1是(i)氫原子，(ii)可以被羧基、C1-6烷氧基羰基、羥基或氨基甲酰基取代的C1-6烷基，該氨基甲?；谢驔]有單或二C1-6烷基，(iii)C6-14芳基，(iv)C1-6烷氧基，(v)C1-6烷氧基羰基，(vi)羧基，(vii)可以被C1-6烷基取代的氨基甲?；?，該烷基有或沒有羧基或C1-6烷氧基羰基，或(viii)可以被C1-6烷氧基羰基取代的C3-6環(huán)烷基，53.如1項所定義的治療或預防劑，其中R2是氫原子、C1-6烷基、C1-6烷氧基羰基或羧基，54.如1項所定義的治療或預防劑，其中R3是氫原子，55.如1項所定義的治療或預防劑，其中R7是氫原子、鹵原子、C1-6烷基、C1-6烷氧基羰基或羧基，56.如1項所定義的治療或預防劑，其中R8是氫原子或羥基，57.如1項所定義的治療或預防劑，其中A是氮原子，58.如1項所定義的治療或預防劑，其中A是CR7’，其中R7’是氫原子、鹵原子、C1-6烷基、C1-6烷氧基羰基或羧基，59.如1項所定義的治療或預防劑，其中A是CH，60.如1項所定義的治療或預防劑，其中該化合物是2-[6-[3-[4-(二苯基甲氧基)哌啶子基]丙氨基]咪唑并[1，2-b]噠嗪-2-基]-2-甲基丙酸乙酯或其鹽，61.如1項所定義的治療或預防劑，其中該化合物是2-[6-[3-[4-(二苯基甲氧基)哌啶子基]丙氨基]咪唑并[1，2-b]噠嗪-2-基]-2-甲基丙酸或其鹽，62.如1項所定義的治療或預防劑，其中該化合物是N-[6-[3-[4-(二苯基甲氧基)哌啶子基]丙氨基]咪唑并[1，2-b]噠嗪-2-羰基]甘氨酸乙酯或其鹽，63.如1項所定義的治療或預防劑，其中該化合物是2-[6-[3-[4-(二苯基甲氧基)哌啶子基]丙氨基]-3-甲基咪唑并[1，2-b]噠嗪-2-基]-2-甲基丙酸乙酯或其鹽，64.如1項所定義的治療或預防劑，其中該化合物是2-[6-[3-[4-(二苯基甲氨基)哌啶子基]丙氨基]咪唑并[1，2-b]噠嗪-2-基]-2-甲基丙酸乙酯或其鹽，65.如1項所定義的治療或預防劑，其中該化合物是2-[6-[3-[4-(二苯基甲氧基)哌啶子基]丙氨基]-3-甲基咪唑并[1，2-b]噠嗪-2-基]-2-甲基丙酸或其鹽，66.如1項所定義的治療或預防劑，其中該化合物是由下式代表的化合物的水合物 其中R是氫原子或乙基，或化合物(I”)的琥珀酸鹽或檸檬酸鹽，67.如1項所定義的治療或預防劑，其中該化合物是2-[6-[3-[4-(二苯基甲氧基)哌啶子基]丙氨基]咪唑并[1，2-b]噠嗪-2-基]-2-甲基丙酸乙酯二琥珀酸鹽，68.如1項所定義的治療或預防劑，其中該化合物是2-[6-[3-[4-(二苯基甲氧基)哌啶子基]丙氨基]咪唑并[1，2-b]噠嗪-2-基]-2-甲基丙酸乙酯檸檬酸鹽，69.如13項所定義的方法，其中該溶劑的沸點為約90℃至約220℃，70.如12項所定義的方法，其中該溶劑是醚、芳烴、腈、環(huán)酰胺、亞砜、環(huán)砜、鹵代烴或唑系，71.如12項所定義的方法，其中該溶劑是二噁烷、四氫呋喃、苯、甲苯、二甲苯、乙腈、N，N-二甲基甲酰胺、N，N-二甲基乙酰胺、1-甲基-2-吡咯烷酮、二甲基亞砜、四氫噻吩砜(sulforane)、二氯乙烷、氯仿、咪唑、2-甲基咪唑或吡啶，72.如12項所定義的方法，其中該溶劑是環(huán)酰胺或亞砜，73.如12項所定義的方法，其中該溶劑是1-甲基-2-吡咯烷酮、二甲基亞砜或sulforane，74.如12項所定義的方法，其中該堿是堿金屬氫化物、堿金屬醇化物、堿金屬氫氧化物、堿金屬碳酸鹽、堿土金屬氫化物、堿土金屬醇化物、堿土金屬氫氧化物或堿土金屬碳酸鹽，75.如12項所定義的方法，其中該堿是氫化鈉、氫化鉀、甲醇鈉、乙醇鈉、叔丁醇鈉、氫氧化鈉、氫氧化鉀、碳酸鋰、碳酸鈉或碳酸鉀，76.如12項所定義的方法，其中反應溫度是約100℃至約180℃，77.如12項所定義的方法，其中反應時間是約30分鐘至約30小時，78.如12項所定義的方法，其中該反應是在硫酸鎂、氯化鋅、氯化亞銅(CuCl)、氟化鉀或氯化鋰的存在下進行的，79.如12項所定義的方法，其中化合物(II)或其鹽的量相對1mol化合物(III)或其鹽而言是約1至約5mol，80.如12項所定義的方法，其中在堿的存在下，化合物(II)或其鹽的量相對1mol化合物(III)或其鹽而言是約1.0至約1.7mol，81.如12項所定義的方法，其中在堿的存在下，化合物(II)或其鹽的量相對1mol化合物(III)或其鹽而言是約1.5mol，82.如.12項所定義的方法，其中該反應是在惰性氣體氣氛中進行的，83.如12項所定義的方法，其中該惰性氣體是N2氣或氬氣，84.如12項所定義的方法，其中R1’是被由式-COOR11代表的基團取代的烴基，其中的R11是氫原子或可以被取代的烴基，85.如12項所定義的方法，其中R1’是可以被羧基或C1-6烷氧基羰基取代的C1-6烷基，86.如12項所定義的方法，其中R1’是羧基二甲基甲基或C1-6烷氧基羰基二甲基甲基，87.如12項所定義的方法，其中R1’是羧基或乙酯基，88.如12項所定義的方法，其中Ar1’和Ar2’獨立地是可以被鹵原子或C1-6烷基取代的苯基；環(huán)B’是由下式代表的環(huán) 其中Z是氮原子或次甲基；Z1”和Z2”獨立地是可以被羥基、氧代或C1-6烷基取代的亞乙基；X是一個鍵、氧原子或NH；Y是(i)C1-6亞烷基，(ii)-(CH2)p1O-，(iii)-(CH2)p1NH-，(iv)-(CH2)p1S-，(v)-(CH2)q1CH(OH)(CH2)q2O-，(vi)-(CH2)q1CH(OH)(CH2)q2NH-，(vii)-(CH2)q1CH(OH)(CH2)q2S-，(viii)-(CH2)p1CONH-，(ix)-COO(CH2)p1O-，
(x)-COO(CH2)p1NH-，(xi)-COO(CH2)p1S-，(xii)-(CH2)q1O(CH2)q2O-，(xiii)-(CH2)q1O(CH2)q2NH-或(xiv)-(CH2)q1O(CH2)q2S-，其中p1是1至6的整數(shù)，q1和q2是1至3的整數(shù)；A是氮原子或CR7’其中R7’是氫原子、鹵原子、C1-6烷基、C1-6烷氧基羰基或羧基；R1’是可以被羧基或C1-6烷氧基羰基取代的C1-6烷基；R2氫原子、C1-6烷基、C1-6烷氧基羰基或羧基；R3是氫原子；R8是氫原子或羥基，89.如12項所定義的方法，其中Ar1’和Ar2’獨立地是苯基；環(huán)B’是由下式代表的環(huán) 或 X是氧原子或一個鍵；Y是-(CH2)p1NH-，其中p1是1至6的整數(shù)；A是CR7”，其中R7”是氫原子或C1-6烷基；R1’是可以被羧基或C1-6烷氧基羰基取代的C1-6烷基；R2氫原子；R3是氫原子；R8是氫原子，90.如23項所定義的方法，其中該堿金屬是鋰、鈉或鉀，和91.N-[6-[3-[4-(二苯基甲氧基)哌啶子基]丙氨基]-3-甲基咪唑并[1，2-b]噠嗪-2-羰基]甘氨酸(以下稱之為化合物(Ib))或其鹽。
而且，當化合物(I)、(I’)、(I”)或其鹽具有不對稱碳原子時，本發(fā)明包括立體異構體或外消旋物?；衔?I)或其鹽可以是水合物或酸酐。
實施發(fā)明的方式1、化合物(I)的解釋上式(I)中，Ar1和Ar2獨立地是可以被取代的芳族基團，并且Ar1和Ar2可以與相鄰的碳原子形成稠合的環(huán)。
作為由Ar1和Ar2代表的“芳族基團”，例如采用①單環(huán)或稠合環(huán)的芳族烴基，優(yōu)選為C6-14單環(huán)或稠合環(huán)的芳族烴基，例如C6-14芳基(例如苯基、甲苯基、二甲苯基、聯(lián)苯、1-萘基、2-萘基、2-茚基、1-蒽基、2-蒽基、9-蒽基、1-菲基、2-菲基、3-菲基、4-菲基、9-菲基等)，更優(yōu)選為苯基、甲苯基、二甲苯基、聯(lián)苯、1-萘基、2-萘基，特別是苯基等；②從單環(huán)基團(優(yōu)選為5至8元單環(huán)基團)除去一個氫原子所得基團，該基團除了碳原子以外還含有1個以上(例如1至4個、優(yōu)選為1至3個)且一種或兩種以上選自氮原子、硫原子和氧原子的雜原子，或其稠合的芳族雜環(huán)基團，優(yōu)選為除去一個氫原子的芳族雜環(huán)，更具體地，芳族雜環(huán)例如噻吩、苯并[b]噻吩、苯并[b]呋喃、苯并咪唑、苯并噁唑、苯并噻唑、苯并異噻唑、萘并[2，3-b]噻吩、噻蒽、呋喃、吲嗪(indolylizine)、呫噸、phenoxathiin、吡咯、咪唑、三唑、噻唑、噁唑、吡唑、吡啶、吡嗪、嘧啶、噠嗪、吲哚、異吲哚、1H-吲唑、嘌呤、4H-喹嗪、異喹啉、喹啉、酞嗪、萘啶(naphthylidine)、喹喔啉、喹唑啉、噌啉、咔唑、β-咔啉、菲啶、吖啶、吩嗪、異噻唑、吩噻嗪、異噁唑、呋咱(furaxan)、吩噁嗪或異苯并二氫吡喃，優(yōu)選為吡啶、噻吩、呋喃，更優(yōu)選為吡啶，或者是由這些環(huán)(優(yōu)選為上述單環(huán))與一個或幾個(優(yōu)選為1或2個、更優(yōu)選為1個)芳環(huán)(例如上述芳族烴基，更優(yōu)選為苯環(huán)等)所形成的稠合環(huán)等。
作為由Ar1和Ar2代表的“有或沒有取代基的芳族基團”的“芳族基團”，例如優(yōu)選為苯基等。
作為由Ar1和Ar2代表的“芳族基團”的“取代基”，例如采用(i)鹵原子(例如氟、氯、溴、碘)，(ii)低級亞烷二氧基(例如C1-3亞烷二氧基，如亞甲二氧基、亞乙二氧基)，(iii)硝基，(iv)氰基，(v)可選被鹵化的低級烷基，(vi)可選被鹵化的低級烯基，(vii)可選被鹵化的低級炔基，(viii)低級環(huán)烷基(例如C3-6環(huán)烷基，如環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基、環(huán)己基)，(ix)可選被取代的低級烷氧基，(x)可選被鹵化的低級烷硫基，(xi)羥基，(xii)氨基，(xiii)單-低級烷氨基(例如單C1-6烷氨基，如甲氨基、乙氨基、丙氨基、異丙氨基、丁氨基)，(xiv)二-低級烷氨基(例如二C1-6烷氨基，如二甲氨基、二乙氨基、二丙氨基、二丁氨基)，(xv)5或6元環(huán)狀氨基(例如嗎啉代、哌嗪-1-基、哌啶子基、吡咯烷-1-基)，(xvi)低級烷基羰基(例如C1-6烷基羰基，如乙?；?、丙酰基)，(xvii)羧基，(xviii)低級烷氧基羰基(例如C1-6烷氧基羰基，如甲酯基、乙酯基、丙酯基、丁酯基)，(xix)氨基甲?；?，(xx)硫代氨基甲酰基，(xxi)單-低級烷基-氨基甲?；?例如N-單-C1-6烷基-氨基甲?；?，如甲基氨基甲?；⒁一被柞；?，(xxii)二-低級烷基-氨基甲?；?例如二-C1-6烷基氨基甲?；缍谆被柞；⒍一被柞；?，(xxiii)芳基-氨基甲酰基(例如C6-10芳基-氨基甲?；?，如苯基氨基甲酰基、萘基氨基甲?；?，(xxiv)磺基，(xxv)低級烷基磺酰(例如C1-6烷基磺酰，如甲磺酰、乙磺酰)，(xxvi)芳基(例如C6-10芳基，如苯基、萘基)，(xxvii)芳氧基(例如C6-10芳氧基，如苯氧基、萘氧基)，(xxviii)芳烷氧基(例如C7-16芳烷氧基，如芐氧基)等。
作為“可選被鹵化的低級烷基”，例如被1至3個鹵原子(例如氟、氯、溴、碘)可選取代的低級烷基(例如C1-6烷基，如甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、異丁基、仲丁基、叔丁基、戊基、己基)。作為具體實例，例如采用甲基、氟甲基、氯甲基、二氟甲基、三氯甲基、三氟甲基、乙基、2-溴乙基、2，2，2-三氟乙基、丙基、3，3，3-三氟丙基、異丙基、丁基、4，4，4-三氟丁基、異丁基、仲丁基、叔丁基、戊基、異戊基、新戊基、5，5，5-三氟戊基、己基、6，6，6-三氟己基等。
作為“可選被鹵化的低級烯基”和“可選被鹵化的低級炔基”，例如采用可選被1至3個鹵原子(例如氟、氯、溴、碘)取代的低級烯基(例如C2-6烯基，如乙烯基、丙烯基、異丙烯基、2-丁烯-1-基、4-戊烯-1-基、5-己烯-1-基等)和可選被1至3個鹵原子(例如氟、氯、溴、碘)取代的低級炔基(例如C2-6炔基，如2-丁炔-1-基、4-戊炔-1-基、5-己炔-1-基等)。
作為“可選被取代的低級烷氧基”，例如采用可選被1至3個鹵原子(例如氟、氯、溴、碘)、單或二低級烷氨基(例如單或二C1-6烷氨基，如甲氨基、二甲氨基、乙氨基、二乙氨基)或低級烷氧基羰基(例如C1-6烷氧基羰基，如甲酯基、乙酯基)等取代的低級烷氧基(例如C1-6烷氧基，如甲氧基、乙氧基、丙氧基、異丙氧基、正丁氧基、異丁氧基、仲丁氧基、叔丁氧基等)。
作為“可選被鹵化的低級烷硫基”，例如采用可選被1至3個鹵原子(例如氟、氯、溴、碘)等取代的低級烷硫基(例如C1-6烷硫基，如甲硫基、乙硫基、正丙硫基、異丙硫基、正丁硫基、異丁硫基、仲丁硫基、叔丁硫基)，具體實例采用甲硫基、二氟甲硫基、三氟甲硫基、乙硫基、丙硫基、異丙硫基、丁硫基、4，4，4-三氟丁硫基、戊硫基、己硫基等。
作為由Ar1、Ar2與相鄰碳原子形成的稠合環(huán)的具體實例，例如采用由下式代表的稠合環(huán) 或 其中R8定義同上，等。
作為Ar1和Ar2，它們是相同或不同的，獨立地優(yōu)選為可以被取代的芳族烴基(優(yōu)選為C6-14芳族烴基)，更優(yōu)選為可以被取代的苯環(huán)。更具體地，作為Ar1和Ar2，獨立地優(yōu)選為(1)可以被鹵原子或C1-6烷基取代的苯基，或(2)除了碳原子以外還含有1至4個雜原子的5至8元芳族雜環(huán)基團，雜原子選自氮原子、硫原子和氧原子，等。
上式(I)中，環(huán)B代表“有或沒有取代基的含氮雜環(huán)”，其條件是環(huán)B不是由下式代表的雜環(huán) 其中n是0或1。
作為由環(huán)B代表的“含氮雜環(huán)”，例如采用含有至少一個氮原子的3至13元含氮雜環(huán)，它可以含有1至3個選自氮原子、氧原子和硫原子的雜原子，等。上式(I)中，優(yōu)選形成分別從氮原子和環(huán)B其它原子除去一個氫原子所得二價基團。具體地，優(yōu)選為3至9元(優(yōu)選為3至6元)含有氮原子的雜環(huán)基團，例如 或 等。
作為由環(huán)B代表的含有氮原子的雜環(huán)的取代基，例如采用氧代基團以及由Ar1和Ar2代表的“有或沒有取代基的芳族基團”的“取代基”等。
作為優(yōu)選的環(huán)B的具體實例，例如采用由下式代表的環(huán) 其中Z是氮原子或次甲基，Z1和Z2獨立地是可以被羥基、氧代基團或C1-6烷基取代的直鏈C1-4亞烷基，等。
作為“C1-6烷基”，例如采用直鏈或支鏈C1-6烷基，如甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、異丁基、仲丁基、叔丁基、戊基、己基等。
作為“直鏈C1-4亞烷基”，例如采用直鏈C1-4亞烷基，如亞甲基、亞乙基、亞丙基、亞丁基等。
作為由Z1和Z2代表的“可以被羥基、氧代基團或C1-6烷基取代的直鏈C1-4亞烷基”，采用未取代的直鏈C1-4亞烷基等，特別優(yōu)選為未取代的直鏈C1-2亞烷基。
作為更優(yōu)選的環(huán)B，例如哌啶、哌嗪等。
上式(I)中，X和Y是相同或不同的，獨立地是①一個鍵，②氧原子，③S(O)p，其中p是0至2的整數(shù)，④NR4，其中R4是氫原子或低級烷基，或⑤可以含有1至3個雜原子的二價直鏈低級烴基，該二價直鏈低級烴基可以具有取代基。
作為由R4代表的低級烷基，例如采用直鏈或支鏈C1-6烷基，如甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、異丁基、仲丁基、叔丁基、戊基、己基等。
作為由X和Y代表的“可以含有1至3個雜原子的二價直鏈低級烴基”，例如從低級(C1-6)烴除去每一個與相同或不同碳原子鍵合的氫原子(共兩個氫原子)所形成的基團，該基團可以在烴鏈中可選地含有選自氧原子和硫原子的雜原子。
作為“二價直鏈低級烴基”的具體實例，例如采用(i)C1-6亞烷基(例如-CH2-、-(CH2)2-、-(CH2)3-、-(CH2)4-、-(CH2)5-、-(CH2)6-等)，(ii)C2-6亞烯基(例如-CH＝CH-、-CH＝CH-CH2-、-CH2-CH＝CH-CH2-、-(CH2)2-CH＝CH-CH2-、-(CH2)2-CH＝CH-(CH2)2-、-(CH2)3-CH＝CH-CH2-等)，(iii)C2-6亞炔基(例如-C≡C-、-C≡C-CH2-、-CH2-C≡C-CH2-、-(CH2)2-CH≡CH-CH2-、-(CH2)2-CH≡CH-(CH2)2-、-(CH2)3-CH≡CH-CH2-等)。
作為由X和Y代表的“可以含有1至3個雜原子的二價直鏈低級烴基”的“取代基”，采用氧代基團以及由上述Ar1和Ar2代表的“有或沒有取代基的芳族基團”的“取代基”等，優(yōu)選為羥基或氧代基團。
作為X，優(yōu)選為一個鍵、氧原子或NH，特別優(yōu)選為一個鍵或氧原子。
作為Y，例如采用由下式代表的基團-(CH2)m-Y1-(CH2)n-Y2-其中Y1和Y2是相同或不同的，獨立地是一個鍵、氧原子、S(O)p(其中p定義同上)、NR4(其中R4定義同上)、羰基、羰基氧基或由下式代表的基團 其中R5和R6是相同或不同的，獨立地是羥基或C1-4烷基；m和n獨立地是0至4的整數(shù)(其條件是m與n之和不超過6)，等。
作為由R5和R6代表的“C1-4烷基”，例如采用直鏈或支鏈C1-4烷基，如甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、異丁基、仲丁基、叔丁基等。
作為Y，例如優(yōu)選為下列基團(i)C1-6亞烷基，(ii)-(CH2)p1O-，(iii)-(CH2)p1NH-，(iv)-(CH2)p1S-，(v)-(CH2)q1CH(OH)(CH2)q2O-，(vi)-(CH2)q1CH(OH)(CH2)q2NH-，(vii)-(CH2)q1CH(OH)(CH2)q2S-，(viii)-(CH2)p1CONH-，(ix)-COO(CH2)p1O-，(x)-COO(CH2)p1NH-，(xi)-COO(CH2)p1S-(xii)-(CH2)q1O(CH2)q2O-，(xiii)-(CH2)q1O(CH2)q2NH-或(xiv)-(CH2)q1O(CH2)q2S-，其中p1是1至6的整數(shù)，q1和q2是1至3的整數(shù)，等。
其中，作為Y，優(yōu)選為一個鍵、-(CH2)2-O-、-(CH2)3-O-、-(CH2)4-O-、-(CH2)6-O-、-(CH2)2-NH-、-(CH2)3-NH-、-(CH2)4-NH-、-(CH2)3-S-、-CH2-CH(OH)-CH2-O-、-(CH2)2-CO-NH-、-CH2-CO-NH-、-CO-O-(CH2)2-O-、-CO-O-(CH2)3-O-、-(CH2)6-NH-、-(CH2)6-S-、-(CH2)2-O-(CH2)2-O-、-(CH2)2-O-(CH2)2-S-等。
上式(I)中，A是氮原子或CR7，其中R7是氫原子、鹵原子、可以被取代的烴基、?；蚩梢员蝗〈牧u基。
作為由R7代表的“鹵原子”，例如氟、氯、溴、碘。
作為由R7代表的“烴基”，例如從烴化合物除去一個氫原子所得基團，作為具體實例，例如直鏈和環(huán)狀烴基，如烷基、烯基、炔基、環(huán)烷基、芳基、芳烷基等。其中，優(yōu)選為C1-16鏈狀(直鏈或支鏈)或環(huán)狀烴基等，和(a)烷基，優(yōu)選為低級烷基(例如C1-6烷基，如甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、異丁基、仲丁基、叔丁基、戊基、己基等)，(b)烯基，優(yōu)選為低級烯基(例如C2-6烯基，如乙烯基、烯丙基、異丙烯基、丁烯基、異丁烯基、仲丁烯基等)，(c)炔基，優(yōu)選為低級炔基(例如C2-6炔基，如炔丙基、乙炔基、丁炔基、1-己炔基等)，(d)環(huán)烷基，優(yōu)選為低級環(huán)烷基(例如C3-6環(huán)烷基，如環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基、可以與苯環(huán)稠合的環(huán)己基，該苯環(huán)有或沒有1至3個低級烷氧基(例如C1-6烷氧基，如甲氧基)等)，(e)芳基(例如C6-14芳基，如苯基、甲苯基、二甲苯基、聯(lián)苯、1-萘基、2-萘基、2-茚基、1-蒽基、2-蒽基、9-蒽基、1-菲基、2-菲基、3-菲基、4-菲基或9-菲基等，優(yōu)選為苯基)，(f)芳烷基(例如C7-16芳烷基，如芐基、苯乙基、二苯基甲基、1-萘甲基、2-萘甲基、2-苯乙基、2-聯(lián)苯乙基、1-苯丙基、2-苯丙基、3-苯丙基、4-苯丁基或5-苯戊基等，優(yōu)選為芐基)。
作為由R7代表的“烴基”的“取代基”，例如采用氧代基團以及由上述Ar1和Ar2代表的“有或沒有取代基的芳族基團”的“取代基”等。
作為由R7代表的“酰基”，例如-(C＝O)-R9、-SO2-R9、-SO-R9、-(C＝O)NR10R9、-(C＝O)O-R9、-(C＝S)O-R9或-(C＝S)NR10R9，其中R9是氫原子、有或沒有取代基的烴基或有或沒有取代基的羥基；R10是氫原子或低級烷基(例如C1-6烷基，如甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、異丁基、仲丁基、叔丁基、戊基、己基等，優(yōu)選為C1-3烷基，如甲基、乙基、丙基、異丙基等)等。
其中，優(yōu)選為-(C＝O)-R9、-SO2-R9、-SO-R9、-(C＝O)NR10R9、-(C＝O)O-R9，更優(yōu)選為-(C＝O)-R9。
由R9代表的“烴基”代表從烴化合物除去一個氫原子所得基團，作為實例，例如鏈狀(直鏈或支鏈)或環(huán)狀烴基，如烷基、烯基、炔基、環(huán)烷基、芳基、芳烷基等，具體例如由上述R7代表的“烴基”等，其中，優(yōu)選為C1-16直鏈或支鏈烴基等，特別優(yōu)選為低級(C1-6)烷基等。
作為由R9代表的“烴基”的“取代基”，例如采用氧代基團以及由上述Ar1和Ar2代表的“有或沒有取代基的芳族基團”的“取代基”等。
作為由R9代表的“有或沒有取代基的羥基”，例如采用與下述由R7代表的“有或沒有取代基的羥基”相同的那些。
由R7代表的“有或沒有取代基的羥基”代表(1)羥基，或(2)具有一個代替羥基氫原子的基團的羥基，該基團例如上述“有或沒有取代基的烴基”。
作為R7，例如優(yōu)選為(1)氫原子，(2)可以被羧基或C1-6烷氧基羰基取代的C1-6烷基，(3)C1-6烷氧基，(4)C1-6烷氧基羰基，(5)羧基等，特別優(yōu)選為氫原子、鹵原子、C1-6烷基、C1-6烷氧基羰基和羧基。
作為A，優(yōu)選為氮原子、CR7’其中R7’是氫原子、鹵原子、C1-6烷基、C1-6烷氧基羰基或羧基，其中，優(yōu)選為氮原子、CH或C-CH3，特別優(yōu)選為氮原子或CH。
上式(I)中，R1、R2和R3是相同或不同的，獨立地是氫原子、鹵原子、有或沒有取代基的烴基、?；蛴谢驔]有取代基的羥基。
作為由R1、R2和R3代表的“鹵原子”，例如氟、氯、溴、碘。
作為由R1、R2和R3代表的“有或沒有取代基的烴基”，例如采用由上述R7代表的“有或沒有取代基的烴基”等。
作為由R1、R2和R3代表的“?；保绮捎糜缮鲜鯮7代表的“?；钡?。
作為由R1、R2和R3代表的“有或沒有取代基的羥基”，例如采用由上述R7代表的“有或沒有取代基的羥基”等。
作為R1、R2和R3，它們是相同或不同的，獨立地優(yōu)選為(1)氫原子，(2)可以被羧基或C1-6烷氧基羰基取代的C1-6烷基，(3)C1-6烷氧基，(4)C1-6烷氧基羰基，(5)羧基，或(6)C6-14芳基(優(yōu)選為苯基)，更優(yōu)選為(1)氫原子，(2)可以被羧基或C1-6烷氧基羰基取代的C1-6烷基，(3)C1-6烷氧基，(4)C1-6烷氧基羰基，或(5)羧基。
作為R1，也優(yōu)選為(1)氫原子，(2)可以被取代的C1-6烷基，取代基選自由羧基、C1-6烷氧基羰基、羥基或氨基甲酰基組成的組，該氨基甲?；谢驔]有單或二C1-6烷基，(3)C6-14芳基，(4)C1-6烷氧基，(5)C1-6烷氧基羰基，(6)羧基，(7)有或沒有C1-6烷基的氨基甲酰基，該烷基可以被羧基或C1-6烷氧基羰基取代，或(8)可以被C1-6烷氧基羰基取代的C3-6環(huán)烷基等。
作為R2，優(yōu)選為氫原子、C1-6烷基、C1-6烷氧基羰基或羧基。
作為R3，優(yōu)選為氫原子。
上式(I)中，R8代表氫原子或可以被低級烷基取代的羥基。
上式(I)中，作為由R8代表的“可以被低級烷基取代的羥基”的“低級烷基”，例如采用C1-6烷基，如甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、并丁基、仲丁基、叔丁基、戊基、己基等。
作為R8，優(yōu)選為氫原子或羥基，特別優(yōu)選為氫原子。
作為本發(fā)明的化合物(I)，優(yōu)選為這樣的化合物，其中Ar1和Ar2獨立地是(1)可以被鹵原子或C1-6烷基取代的苯基，或(2)除了碳原子以外還含有1至4個雜原子的5至8元芳族雜環(huán)基團，雜原子選自氮原子、硫原子和氧原子；環(huán)B是由下式代表的環(huán) 其中Z是氮原子或次甲基；Z1和Z2獨立地是可以被羥基、氧代基團或C1-6烷基取代的直鏈C1-4亞烷基；X是一個鍵、氧原子或NH；Y是由下列代表的基團(i)C1-6亞烷基，(ii)-(CH2)p1O-，(iii)-(CH2)p1NH-，(iv)-(CH2)p1S-，(v)-(CH2)q1CH(OH)(CH2)q2O-，(vi)-(CH2)q1CH(OH)(CH2)q2NH-，(vii)-(CH2)q1CH(OH)(CH2)q2S-，(viii)-(CH2)p1CONH-，(ix)-COO(CH2)p1O-，(x)-COO(CH2)p1NH-，(xi)-COO(CH2)p1S-，(xii)-(CH2)q1O(CH2)q2O-，(xiii)-(CH2)q1O(CH2)q2NH-或(xiv)-(CH2)q1O(CH2)q2S-，其中p1是1至6的整數(shù)，q1和q2是1至3的整數(shù)；A是氮原子或CR7’其中R7’是氫原子、鹵原子、C1-6烷基、C1-6烷氧基羰基或羧基；R1是(1)氫原子，(2)C1-6烷基，該烷基可以被(i)羧基、(ii)C1-6烷氧基羰基、(iii)羥基或(iv)有或沒有單-或二-C1-6烷基的氨基甲酰基取代，(3)C6-14芳基，(4)C1-6烷氧基，(5)C1-6烷氧基羰基，(6)羧基，(7)有或沒有C1-6烷基的氨基甲?；撏榛梢员霍然駽1-6烷氧基羰基取代，或(8)可以被C1-6烷氧基羰基取代的C3-6環(huán)烷基；R2是氫原子、C1-6烷基、C1-6烷氧基羰基或羧基；R3是氫原子；R8是氫原子或羥基。
特別地更優(yōu)選為這樣的化合物，其中Ar1和Ar2是苯基；環(huán)B是由下式代表的環(huán) 其中Z’是次甲基；Z1’和Z2’是亞甲基或亞乙基(優(yōu)選為亞乙基)；X是一個鍵、氧原子或NH(優(yōu)選為一個鍵或氧原子)；Y是-(CH2)p1NH-，其中p1是1至6的整數(shù)；A是CR7”其中R7”是氫原子或C1-6烷基；R1是(1)氫原子，(2)可以被羧基或C1-6烷氧基羰基取代的C1-6烷基，或(3)有或沒有C1-6烷基的氨基甲?；?，該烷基可以被C1-6烷氧基羰基取代；R2是氫原子；R3是氫原子；R8是氫原子。
更具體地，優(yōu)選為(i)2-[6-[3-[4-(二苯基甲氧基)哌啶子基]丙氨基]咪唑并[1，2-b]噠嗪-2-基]-2-甲基丙酸乙酯或其鹽(特別是它的富馬酸氫鹽、琥珀酸氫鹽或檸檬酸鹽)，(ii)2-[6-[3-[4-(二苯基甲氧基)哌啶子基]丙氨基]咪唑并[1，2-b]噠嗪-2-基]-2-甲基丙酸或其鹽(特別是它的二水合物)，(iii)N-[6-[3-[4-(二苯基甲氧基)哌啶子基]丙氨基]咪唑并[1，2-b]噠嗪-2-羰基1甘氨酸乙酯或其鹽，(iv)2-[6-[3-[4-(二苯基甲氧基)哌啶子基]丙氨基]-3-甲基咪唑并[1，2-b]噠嗪-2-基]-2-甲基丙酸乙酯或其鹽(特別是它的二鹽酸鹽)，(v)2-[6-[3-[4-(二苯基甲氨基)哌啶子基]丙氨基]咪唑并[1，2-b]噠嗪-2-基]-2-甲基丙酸乙酯或其鹽，(vi)2-[6-[3-[4-(二苯基甲氧基)哌啶子基]丙氨基]-3-甲基咪唑并[1，2-b]噠嗪-2-基]-2-甲基丙酸或其鹽，和(vii)N-[6-[3-[4-(二苯基甲氧基)哌啶子基]丙氨基]-3-甲基咪唑并[1，2-b]噠嗪-2-羰基]甘氨酸或其鹽，等。
2、化合物(I’)的解釋上式中，Ar1’和Ar2’代表有或沒有取代基的芳族基團，并且Ar1’和Ar2、可以與相鄰的碳原子形成稠合的環(huán)。
作為由Ar1’和Ar2’代表的芳族基團，例如采用單環(huán)或稠合環(huán)的芳族烴基。具體采用C6-14單環(huán)或稠合環(huán)的芳族烴基，例如C6-14芳基，如苯基、甲苯基、二甲苯基、聯(lián)苯、1-萘基、2-萘基、2-茚基、1-蒽基、2-蒽基、9-蒽基、1-菲基、2-菲基、3-菲基、4-菲基、9-菲基等(更優(yōu)選為苯基、甲苯基、二甲苯基、聯(lián)苯、1-萘基、2-萘基，特別是苯基等)。
作為由Ar1’和Ar2’代表的芳環(huán)，例如優(yōu)選為C6-14芳基，如苯基等。
作為由Ar1’和Ar2’代表的芳環(huán)的取代基，例如采用(i)鹵原子(例如氟、氯、溴、碘)，(ii)低級亞烷二氧基(例如C1-3亞烷二氧基，如亞甲二氧基、亞乙二氧基)，(iii)硝基，(iv)氰基，(v)可選被鹵化的低級烷基，(vi)可選被鹵化的低級烯基，(vii)可選被鹵化的低級炔基，(viii)低級環(huán)烷基(例如C3-6環(huán)烷基，如環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基、環(huán)己基)，(ix)可選被取代的低級烷氧基，(x)可選被鹵化的低級烷硫基，(xi)羥基，(xii)氨基，(xiii)單-低級烷氨基(例如單-C1-6烷氨基，如甲氨基、乙氨基、丙氨基、異丙氨基、丁氨基)，(xiv)二-低級烷氨基(例如二-C1-6烷氨基，如二甲氨基、二乙氨基、二丙氨基、二丁氨基)，(xv)5或6元環(huán)狀氨基(例如嗎啉代、哌嗪-1-基、哌啶子基、吡咯烷-1-基)，(xvi)低級烷基羰基(例如C1-6烷基羰基，如乙?；⒈；?，(xvii)羧基，(xviii)低級烷氧基羰基(例如C1-6烷氧基羰基，如甲酯基、乙酯基、丙酯基、丁酯基)，(xix)氨基甲?；?，(xx)硫代氨基甲?；?，(xxi)單-低級烷基-氨基甲?；?例如單-C1-6烷基-氨基甲酰基，如甲基氨基甲酰基、乙基氨基甲?；?，(xxii)二-低級烷基-氨基甲?；?例如二-C1-6烷基氨基甲?；?，如二甲基氨基甲?；⒍一被柞；?，(xxiii)芳基-氨基甲酰基(例如C6-10芳基-氨基甲?；绫交被柞；?、萘基氨基甲酰基)，(xxiv)磺基，(xxv)低級烷基磺酰(例如C1-6烷基磺酰，如甲磺酰、乙磺酰)，(xxvi)芳基(例如C6-10芳基，如苯基、萘基)，(xxvii)芳氧基(例如C6-10芳氧基，如苯氧基、萘氧基)，(xxviii)芳烷氧基(例如C7-16芳烷氧基，如芐氧基)，(xxviv)氧代基團，等。
作為“可選被鹵化的低級烷基”，例如被1至3個鹵原子(例如氟、氯、溴、碘)可選取代的低級烷基(例如C1-6烷基，如甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、異丁基、仲丁基、叔丁基、戊基、己基)，作為具體實例，采用甲基、氰甲基、氯甲基、二氟甲基、三氯甲基、三氟甲基、乙基、2-溴乙基、2，2，2-三氟乙基、丙基、3，3，3-三氟丙基、異丙基、丁基、4，4，4-三氟丁基、異丁基、仲丁基、叔丁基、戊基、異戊基、新戊基、5，5，5-三氟戊基、己基、6，6，6-三氟己基等。
作為“可選被鹵化的低級烯基”和“可選被鹵化的低級炔基”，例如采用可選被1至3個鹵原子(例如氟、氯、溴、碘)取代的低級烯基(例如C2-6烯基，如乙烯基、丙烯基、異丙烯基、2-丁烯-1-基、4-戊烯-1-基、5-己烯-1-基等)和可選被1至3個鹵原子(例如氟、氯、溴、碘)取代的低級炔基(例如C2-6炔基，如2-丁炔-1-基、4-戊炔-1-基、5-己炔-1-基等)。
作為“可選被取代的低級烷氧基”，例如采用有或沒有1至3個鹵原子(例如氟、氯、溴、碘)、單-或二-低級烷氨基(例如單-或二-C1-6烷氨基，如甲氨基、二甲氨基、乙氨基、二乙氨基)或低級烷氧基羰基(例如C1-6烷氧基羰基，如甲酯基、乙酯基)等的低級烷氧基(例如C1-6烷氧基，如甲氧基、乙氧基、丙氧基、異丙氧基、正丁氧基、異丁氧基、仲丁氧基、叔丁氧基)。
作為“可選被鹵化的低級烷硫基”，例如有或沒有1至3個鹵原子(例如氟、氯、溴、碘)等的低級烷硫基(例如C1-6烷硫基，如甲硫基、乙硫基、正丙硫基、異丙硫基、正丁硫基、異丁硫基、仲丁硫基、叔丁硫基)，作為具體實例，例如采用甲硫基、二氟甲硫基、三氟甲硫基、乙硫基、丙硫基、異丙硫基、丁硫基、4，4，4-三氟丁硫基、戊硫基、己硫基等。
作為由Ar1’、Ar2’與相鄰碳原子形成的稠合環(huán)的具體實例，例如采用由下式代表的稠合環(huán) 或 其中R8定義同上，等。
作為Ar1’和Ar2’，它們是相同或不同的，獨立地優(yōu)選為可以具有取代基的C6-14芳族烴基，更優(yōu)選為有或沒有取代基的苯基。更具體地，作為Ar1’和Ar2’，獨立地優(yōu)選為可以被鹵原子或C1-6烷基取代的苯基等，特別優(yōu)選為未取代的苯基。
上式中，環(huán)B’代表有或沒有取代基的6元含氮雜環(huán)。
作為由環(huán)B’代表的6元含氮雜環(huán)，例如采用含有至少一個氮原子的6元含氮雜環(huán)，并且進一步可選地含有1至3個選自例如氮原子、氧原子和硫原子的雜原子，等。上式(I’)中，優(yōu)選形成分別從氮原子和環(huán)B’其它原子除去一個氫原子所得二價基團。具體地，優(yōu)選為6元含有氮原子的雜環(huán)基團，例如 或 等。
作為由環(huán)B，代表的6元含有氮原子的雜環(huán)的取代基，例如采用上述由Ar1’和Ar2’代表的“有或沒有取代基的芳族基團”的相同“取代基”等。
作為環(huán)B’的具體優(yōu)選實例，例如采用由下式代表的環(huán) 其中Z是氮原子或次甲基，Z1”和Z2”獨立地是可以被羥基、氧代基團或C1-6烷基取代的亞乙基，等。
作為由Z1”和Z2”代表的亞乙基的取代基C1-6烷基，例如采用直鏈或支鏈C1-6烷基，如甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、異丁基、仲丁基、叔丁基、戊基、己基等。
“可以被羥基、氧代基團或C1-6烷基取代的亞乙基”的優(yōu)選實例是未取代的亞甲基和未取代的亞乙基，特別優(yōu)選為未取代的亞乙基。
作為更優(yōu)選的環(huán)B’實例，優(yōu)選為由下式代表的6元環(huán) 或 特別優(yōu)選為 等。
上式中，X和Y代表上述相同含義，并且采用上述相同的優(yōu)選基團。
上式中，A代表上述相同含義，并且采用上述相同的優(yōu)選基團。其中，作為A，優(yōu)選為氮原子或CR7’其中R7是氫原子、鹵原子、C1-6烷基、C1-6烷氧基羰基或羧基，特別優(yōu)選為氮原子或CH。
R1’代表被可選被酯化的羧基取代的烴基。
作為由R1’代表的烴基，例如采用與由R7代表的烴基相同的那些。其中，優(yōu)選為C1-6烷基，例如甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、仲丁基、叔丁基等，特別優(yōu)選為異丙基。
作為由R1’代表的烴基的取代基“可選被酯化的羧基”，采用由式-COOR11代表的基團，其中R11是氫原子或可以被取代的烴基等。
作為由R11代表的可以被取代的烴基，例如采用與由R7代表的有或沒有取代基的烴基相同的那些。其中，優(yōu)選為C1-6烷基，例如甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、仲丁基、叔丁基等，特別優(yōu)選為乙基。
作為“可選被酯化的羧基”，例如優(yōu)選為可選被C1-6烷基等酯化的羧基。
作為R1’，例如優(yōu)選為可以被羧基或C1-6烷氧基羰基(特別是乙酯基等)等取代的C1-6烷基，特別優(yōu)選為羧基二甲基甲基或乙酯基二甲基甲基。
上式中，R2和R3代表上述相同含義，并且采用上述相同的優(yōu)選基團。
上式中，R8代表上述相同含義，并且采用上述相同的優(yōu)選基團。
作為本發(fā)明制備方法的主題化合物(I’)，優(yōu)選為這樣的化合物，其中Ar1’和Ar2’獨立地是可以被鹵原子或C1-6烷基取代的苯基；環(huán)B’是由下式代表的環(huán) 其中Z是氮原子或次甲基；Z1’和Z2”獨立地是可以被羥基、氧代基團或C1-6烷基取代的亞乙基；X是一個鍵、氧原子或NH；Y是由下列代表的基團(i)C1-6亞烷基，(ii)-(CH2)p1O-，(iii)-(CH2)p1NH-，(iv)-(CH2)p1S-，
(v)-(CH2)q1CH(OH)(CH2)q2O-，(vi)-(CH2)q1CH(OH)(CH2)q2NH-，(vii)-(CH2)q1CH(OH)(CH2)q2S-，(viii)-(CH2)p1CONH-，(ix)-COO(CH2)p1O-，(x)-COO(CH2)p1NH-，(xi)-COO(CH2)p1S-，(xii)-(CH2)q1O(CH2)q2O-，(xiii)-(CH2)q1O(CH2)q2NH-或(xiv)-(CH2)q1O(CH2)q2S-，其中p1是1至6的整數(shù)，q1和q2是1至3的整數(shù)；A是氮原子或CR7’其中R7’是氫原子、鹵原子、C1-6烷基、C1-6烷氧基羰基或羧基；R1’是可以被羧基或C1-6烷氧基羰基取代的C1-6烷基；R2是氫原子、C1-6烷基、C1-6烷氧基羰基或羧基；R3是氫原子；R8是氫原子或羥基。
特別優(yōu)選為這樣的化合物，其中Ar1’和Ar2’獨立地是苯基；環(huán)B’是由下式代表的環(huán) 或 ；X是一個鍵或氧原子；Y是由式-(CH2)p1NH-代表的基團，其中p1是1至6的整數(shù)；A是CR7”其中R7”是氫原子或C1-6烷基；R1’是可以被羧基或C1-6烷氧基羰基取代的C1-6烷基；R2是氫原子；R3是氫原子；R8是氫原子。
而且，優(yōu)選為這樣的化合物，其中Ar1和Ar2獨立地是苯基；環(huán)B是 ；X是氧原子；Y是亞丙基氨基；R8是氫原子；A是CH；R1是羧基二甲基甲基；R2和R3是氫原子(特別是該化合物的水合物，例如二水合物)，和優(yōu)選為這樣的化合物，其中Ar1和Ar2獨立地是苯基；環(huán)B是 ；X是氧原子；Y是丙基；R8是氫原子；A是CH；R1是乙酯基二甲基甲基；R2和R3是氫原子(特別是該化合物的富馬酸鹽，例如二富馬酸鹽)。
3、化合物(I”)的解釋上式(I”)中，R代表氫原子或乙基。作為R，優(yōu)選為氫原子。
作為化合物(I”)的水合物，例如采用含有1至5個H2O的水合物，其中優(yōu)選為二水合物。
作為化合物(I”)的琥珀酸鹽，例如采用具有1至2個琥珀酸的鹽，其中優(yōu)選為二琥珀酸的鹽。
作為化合物(I”)的檸檬酸鹽，例如采用具有1至2個檸檬酸的鹽，其中優(yōu)選為一檸檬酸的鹽。
化合物(I”)的琥珀酸鹽或檸檬酸鹽可以是水合物或酸酐。作為化合物(I”)的琥珀酸鹽或檸檬酸鹽的水合物，例如采用含有1至5個H2O的水合物。
作為化合物(I”)的琥珀酸鹽或檸檬酸鹽，優(yōu)選為酸酐。
化合物(I”)的優(yōu)選實例，當R是氫原子時，則為水合物，當R是乙基時，則為二琥珀酸的鹽或一檸檬酸的鹽。
作為本發(fā)明的化合物，特別優(yōu)選為①2-[6-[3-[4-(二苯基甲氧基)哌啶子基]丙氨基]咪唑并[1，2-b]噠嗪-2-基]-2-甲基丙酸二水合物，②2-[6-[3-[4-(二苯基甲氧基)哌啶子基]丙氨基]咪唑并[1，2-b]噠嗪-2-基]-2-甲基丙酸乙酯二琥珀酸鹽，和③2-[6-[3-[4-(二苯基甲氧基)哌啶子基]丙氨基]咪唑并[1，2-b]噠嗪-2-基]-2-甲基丙酸檸檬酸鹽。
而且，優(yōu)選地采用①2-[6-[3-[4-(二苯基甲氧基)哌啶子基]丙氨基]-3-甲基咪唑并[1，2-b]噠嗪-2-基]-2-甲基丙酸(化合物(Ia))或其鹽，②N-[6-[3-[4-(二苯基甲氧基)哌啶子基]丙氨基]-3-甲基咪唑并[1，2-b]噠嗪-2-羰基]甘氨酸(化合物(Ib))或其鹽等。
化合物(Ia)或(Ib)的鹽例如包括無機酸(例如鹽酸、磷酸、氫溴酸、硫酸)的鹽和有機酸(例如乙酸、甲酸、丙酸、富馬酸、馬來酸、琥珀酸、酒石酸、檸檬酸、蘋果酸、草酸、甲磺酸、苯磺酸)的鹽。只要這些化合物具有酸基作為它們的取代基，例如羧酸的酸基，該酸基就可以與無機堿(例如堿金屬或堿土金屬，例如鈉、鉀、鈣或鎂，或氨)或有機堿(例如三C1-3烷基胺，例如三乙胺)形成鹽。
化合物(Ia)、(Ib)或其鹽可以是酸酐或水合物。化合物(Ia)、(Ib)或其鹽的水合物實例是含有1至5個H2O的水合物，特別是二水合物。
4、關于前藥上述化合物(I)、(I’)、(I”)、(Ia)、(Ib)或它們的鹽(以下稱之為本發(fā)明化合物)的前藥意味這樣的化合物，它在生理條件下或者通過與酶、胃酸等的反應體內(nèi)轉(zhuǎn)化為本發(fā)明化合物，也就是這樣的化合物它被酶的氧化、還原、水解等作用而轉(zhuǎn)化為本發(fā)明化合物；它被胃酸轉(zhuǎn)化為本發(fā)明化合物，等。
本發(fā)明化合物的前藥實例包括這樣的化合物其中本發(fā)明化合物的氨基被?；?、烷基和磷酰基等取代(例如這樣的化合物，其中本發(fā)明化合物的氨基被二十烷酰、丙氨酰、戊氨基羰基、(5-甲基-2-氧代-1，3-二氧雜環(huán)戊烯-4-基)甲酯基、四氫呋喃基、吡咯烷基甲基、新戊酰氧基甲基、叔丁基等取代)；其中本發(fā)明化合物的羥基被?；?、烷基、磷酰基、硼基等取代(例如這樣的化合物，其中本發(fā)明化合物的羥基被乙酰、棕櫚酰、丙酰、新戊酰、琥珀酰、富馬酰、丙氨酰、二甲氨基甲基羰基等取代)；其中本發(fā)明化合物的羧基被修飾為酯、酰胺等(例如這樣的化合物，其中本發(fā)明化合物的羧基被修飾為乙基酯、苯基酯、羧甲基酯、二甲氨基甲基酯、新戊酰氧基甲基酯、乙酯基氧基乙基酯、酞基酯、(5-甲基-2-氧代-1，3-二氧雜環(huán)戊烯-4-基)甲基酯、環(huán)己氧基羰基乙基酯、甲酰胺等)；等。這些前藥可以通過本身已知的方法從本發(fā)明化合物加以制備。
本發(fā)明化合物的前藥可以是這樣的化合物，它在生理條件下轉(zhuǎn)化為本發(fā)明化合物，如“Pharmaceutical Research and Development”，Vol.7(DrugDesign)，pages 163-198所述，Hirokawa Publishing Co.(Tokyo，Japan)1990年版。
5、關于化合物(I)、(I”)、(Ia)、(Ib)或它們的鹽的制備方法制備包括化合物(I”)、(Ia)和(Ib)在內(nèi)的化合物(I)的方法如下所述。(A)本發(fā)明化合物(I)或其鹽可以這樣制備，使由下式代表的化合物或其鹽 其中Q1代表離去基團；其它符號具有上述定義，與由下式代表的化合物或其鹽反應 其中Q2代表離去基團；其它符號具有上述定義。
作為由Q1代表的離去基團，例如采用堿金屬，如鈉和鉀等。而且，O1可以是氫原子。
作為由Q2代表的離去基團，采用鹵素基團(例如氯、溴、碘)、C6-10芳基磺酰氧基(例如苯磺酰氧基、對甲苯磺酰氧基)、C1-4烷基磺酰氧基(例如甲磺酰氧基)等。
該反應中，每mol化合物(III’)或其鹽通常使用1至5mol、優(yōu)選為1至2mol化合物(II’)或其鹽。該縮合反應優(yōu)選地在一種堿的存在下進行。作為堿，例如采用堿金屬氫化物，如氫化鈉和氫化鉀；堿金屬醇化物，如甲醇鈉和乙醇鈉；堿金屬氫氧化物，如氫氧化鈉和氫氧化鉀；和堿金屬碳酸鹽，如碳酸鈉和碳酸鉀等。
另外，該反應還可以在一種惰性溶劑中進行，例如醇，如甲醇和乙醇；醚，如二噁烷和四氫呋喃；芳烴，如苯、甲苯和二甲苯；腈，如乙腈；酰胺，如N，N-二甲基甲酰胺和N，N-二甲基乙酰胺；和亞砜，如二甲基亞砜。
反應溫度通常為10至200℃，優(yōu)選為50至100℃。
反應時間通常為30分鐘至24小時，優(yōu)選為1至6小時。
(B)本發(fā)明化合物(I)或其鹽也可以這樣制備，使由下式代表的化合物或其鹽 其中各符號具有上述相同定義，與由下式代表的化合物或其鹽反應 其中各符號具有上述相同定義。
該反應中，每mol化合物(III’)或其鹽通常使用1至5mol、優(yōu)選為1至2mol化合物(IV)或其鹽。該縮合反應優(yōu)選地在一種堿的存在下進行。作為堿，例如采用堿金屬氫化物，如氫化鈉和氫化鉀；堿金屬醇化物，如甲醇鈉和乙醇鈉；堿金屬氫氧化物，如氫氧化鈉和氫氧化鉀；和堿金屬碳酸鹽，如碳酸鈉和碳酸鉀等。
另外，該反應還可以在一種惰性溶劑中進行，例如醇，如甲醇和乙醇；醚，如二噁烷和四氫呋喃；芳烴，如苯、甲苯和二甲苯；腈，如乙腈；酰胺，如N，N-二甲基甲酰胺和N，N-二甲基乙酰胺；和亞砜，如二甲基亞砜。
反應溫度通常為10至200℃，優(yōu)選為50至100℃。
反應時間通常為30分鐘至24小時，優(yōu)選為1至6小時。
(C)本發(fā)明化合物(I)或其鹽也可以這樣制備，使由下式代表的化合物或其鹽 其中各符號具有上述相同定義，與由下式代表的化合物或其鹽反應 其中各符號具有上述相同定義。
該反應中，每mol化合物(VI”)或其鹽通常使用1至5mol、優(yōu)選為1至2mol化合物(V)或其鹽。該縮合反應優(yōu)選地在一種堿的存在下進行。作為堿，例如采用堿金屬氫化物，如氫化鈉和氫化鉀；堿金屬醇化物，如甲醇鈉和乙醇鈉；堿金屬氫氧化物，如氫氧化鈉和氫氧化鉀；和堿金屬碳酸鹽，如碳酸鈉和碳酸鉀等。
另外，該反應還可以在一種惰性溶劑中進行，例如醇，如甲醇和乙醇；醚，如二噁烷和四氫呋喃；芳烴，如苯、甲苯和二甲苯；腈，如乙腈；酰胺，如N，N-二甲基甲酰胺和N，N-二甲基乙酰胺；和亞砜，如二甲基亞砜。
反應溫度通常為10至200℃，優(yōu)選為50至100℃。
反應時間通常為30分鐘至24小時，優(yōu)選為1至6小時。
(D)本發(fā)明化合物(I)或其鹽也可以這樣制備，使由下式代表的化合物或其鹽 其中各符號具有上述相同定義，與由下式代表的化合物或其鹽反應 其中各符號具有上述相同定義。
該反應中，每mol化合物(VI)或其鹽通常使用1至5mol、優(yōu)選為1至2mol化合物(VII)或其鹽。該縮合反應優(yōu)選地在一種堿的存在下進行。作為堿，例如采用堿金屬氫化物，如氫化鈉和氫化鉀；堿金屬醇化物，如甲醇鈉和乙醇鈉；堿金屬氫氧化物，如氫氧化鈉和氫氧化鉀；和堿金屬碳酸鹽，如碳酸鈉和碳酸鉀等。
另外，該反應還可以在一種惰性溶劑中進行，例如醇，如甲醇和乙醇；醚，如二噁烷和四氫呋喃；芳烴，如苯、甲苯和二甲苯；腈，如乙腈；酰胺，如N，N-二-甲基甲酰胺和N，N-二-甲基乙酰胺；和亞砜，如二甲基亞砜。
反應溫度通常為10至200℃，優(yōu)選為50至100℃。
反應時間通常為30分鐘至24小時，優(yōu)選為1至6小時。
(E)本發(fā)明化合物(I)或其鹽也可以這樣制備，使由下式代表的化合物或其鹽 其中各符號具有上述相同定義，與由下式代表的化合物或其鹽反應 其中各符號具有上述相同定義。
該反應中，每mol化合物(VIII)或其鹽通常使用1至5mol、優(yōu)選為1至2mol化合物(VII)或其鹽。
另外，該反應還可以在一種惰性溶劑中進行，例如醇，如甲醇和乙醇；醚，如二噁烷和四氫呋喃；芳烴，如苯、甲苯和二甲苯；腈，如乙腈；酰胺，如N，N-二甲基甲酰胺和N，N-二甲基乙酰胺；和亞砜，如二甲基亞砜。
反應溫度通常為10至200℃，優(yōu)選為50至100℃。
反應時間通常為30分鐘至24小時，優(yōu)選為1至6小時。
當所得化合物(I)為游離形式時，它可以用常規(guī)方法轉(zhuǎn)化為鹽。當所得化合物(I)為鹽時，它可以用常規(guī)方法轉(zhuǎn)化為游離形式或另一種鹽。當所得化合物(I)為酸酐時，它通過與水接觸可以轉(zhuǎn)化為水合物。
包括在化合物(I)中的本發(fā)明化合物(I”)的水合物和化合物(I”)的琥珀酸鹽或檸檬酸鹽是這樣得到的，(1)使由下式代表的化合物或其鹽 其中Q1是離去基團，與由下式代表的化合物或其鹽反應 其中Q2是離去基團，R定義同上，然后加入水，或者(2)使化合物(I”)的游離形式與琥珀酸或檸檬酸反應。反應條件與制備上述化合物(I)的方法相同。
所得本發(fā)明化合物或其鹽可以通過已知方式加以分離和純化，例如溶劑萃取、pH調(diào)節(jié)、液-液轉(zhuǎn)化、鹽析、結(jié)晶、重結(jié)晶和色譜。當本發(fā)明化合物或其鹽含有旋光異構體時，它可以通過普通的旋光拆分方法拆分為R-和S-構型。
化合物(I)、(Ia)或(Ib)的鹽例如包括無機酸(例如鹽酸、磷酸、氫溴酸、硫酸)的鹽和有機酸(例如乙酸、甲酸、丙酸、富馬酸、馬來酸、琥珀酸、酒石酸、檸檬酸、蘋果酸、草酸、甲磺酸、苯磺酸)的鹽。只要化合物(I)、(Ia)或(Ib)具有酸性基團、例如羧酸的酸性基團作為其取代基，該酸性基團就可以與無機堿(例如堿金屬或堿土金屬，如鈉、鉀、鈣或鎂，或氨)或有機堿(例如三-C1-3烷基胺，如三乙胺)形成鹽。
下面描述制備起始化合物(II’)、(II”)、(III’)、(III”)、(VI’)、(IV)至(VIII)或它們的鹽的方法，這些化合物用于制備化合物(I)或其鹽。這些起始化合物的鹽與化合物(I)的鹽相同。
起始化合物(II’)、(II”)和(IV)或其鹽例如可以通過《醫(yī)藥化學雜志》Vol.32，p.583(1989)所述方法或其改進方法加以合成。
起始化合物(III’)、(III”)或其鹽例如可以通過《有機化學雜志》Vol.39，p.2143(1974)所述方法或其改進方法加以合成。
起始化合物(V)或其鹽例如可以通過日本專利未審公開No.2739/1987等或其改進方法加以合成。
起始化合物(VI)和(VIII)或其鹽例如可以通過日本專利未審公開No.223287/1991或其改進方法加以合成。
起始化合物(VII)或其鹽例如可以通過《醫(yī)藥化學雜志》Vol.38，p.2472(1995)所述方法或其改進方法加以合成。
所得這些起始化合物或其鹽雖可以通過已知方式加以分離和純化，例如溶劑萃取、pH調(diào)節(jié)、液-液轉(zhuǎn)化、鹽析、結(jié)晶、重結(jié)晶和色譜，但它們也可以反應混合物形式作為原料用于下面的過程，而無需純化。
而且，當用在合成上述所需化合物和起始化合物的各反應中的起始化合物具有氨基、羧基或羥基作為取代基時，這些取代基可以具有常用于肽化學等中的保護基團；在反應完成后酌情除去保護基團，可以得到所需化合物。
氨基保護基團例如包括甲?；⒖梢跃哂腥〈腃1-6烷基羰基(例如乙?；?、乙基羰基)、苯基羰基、C1-6烷氧基羰基(例如甲酯基、乙酯基)、苯氧基羰基、C7-10芳烷基羰基(例如芐基羰基)、三苯甲基、鄰苯二甲酰基和N，N-二甲氨基亞甲基。這些基團的取代基包括鹵原子(例如氟、氯、溴、碘)、C1-6烷基羰基(例如甲基羰基、乙基羰基、丁基羰基)和硝基，取代基的數(shù)目為約1至3個。
羧基保護基團例如包括可以具有取代基的C1-6烷基(例如甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、叔丁基)、苯基、三苯甲基和甲硅烷基。這些基團的取代基包括鹵原子(例如氟、氯、溴、碘)、甲?；1-6烷基羰基(例如乙?；⒁一驶?、丁基羰基)和硝基，取代基的數(shù)目為約1至3個。
羥基保護基團例如包括可以具有取代基的C1-6烷基(例如甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、叔丁基)、苯基、C7-10芳烷基(例如芐基)、甲酰基、C1-6烷基羰基(例如乙酰基、乙基羰基)、苯氧基羰基、苯甲酰基、C7-10芳烷基羰基(例如芐基羰基)、吡喃基、呋喃基和甲硅烷基。這些基團的取代基包括鹵原子(例如氟、氯、溴、碘)、C1-6烷基(例如甲基、乙基、正丙基)、苯基、C7-10芳烷基(例如芐基)和硝基，取代基的數(shù)目為約1至4個。
保護基團可以用公知的方法或其改進方法加以除去，包括用酸、堿、還原劑、紫外線、肼、苯肼、N-甲基二硫代氨基甲酸鈉、四丁基氟化銨、乙酸鈀等處理。
6、關于制備化合物(I’)的方法按照本發(fā)明的方法，化合物(I’)或其鹽可以這樣制備，在一種溶劑中或/和在一種堿的存在下，使由下式代表的化合物或其鹽 其中Q1代表離去基團，其它符號具有與上文所示相同的定義，與由下式代表的化合物或其鹽反應 其中Q2代表離去基團，其它符號具有與上文所示相同的定義。
作為由Q1代表的離去基團，采用堿金屬，例如鋰、鈉和鉀。而且，Q1可以是氫原子。
作為由Q2代表的離去基團，采用鹵原子(例如氯、溴、碘)、C6-10芳基磺酰氧基(例如苯磺酰氧基、對甲苯磺酰氧基)、C1-4烷基磺酰氧基(例如甲磺酰氧基)等。
作為用在本發(fā)明方法中的溶劑，例如采用高沸點的非質(zhì)子溶劑等。溶劑的沸點例如約90至約220℃，優(yōu)選為約110至約160℃。
作為溶劑，采用(1)醚，例如二噁烷和四氫呋喃，(2)芳烴，例如苯、甲苯和二甲苯，(3)腈，例如乙腈，(4)直鏈或環(huán)狀酰胺，例如N，N-二甲基甲酰胺、N，N-二甲基乙酰胺和1-甲基-2-吡咯烷酮，(5)亞砜，例如二甲基亞砜，
(6)環(huán)砜，例如四氫噻吩砜(sulforane)，(7)鹵代烴，例如二氯乙烷和氯仿，(8)唑系，例如咪唑、2-甲基咪唑和吡啶，等。其中，優(yōu)選為環(huán)狀酰胺(例如1-甲基-2-吡咯烷酮)、亞砜(例如二甲基亞砜)、環(huán)砜(例如sulforane)等，更優(yōu)選為環(huán)狀酰胺(例如1-甲基-2-吡咯烷酮)、亞砜(例如二甲基亞砜)等，特別優(yōu)選為亞砜(例如二甲基亞砜)等。而且，還可以使用醇作為溶劑，例如甲醇、乙醇等。
作為用在本發(fā)明方法中的堿，例如采用(1)堿金屬氫化物，例如氫化鈉和氫化鉀，(2)堿金屬醇化物，例如甲醇鈉、乙醇鈉和叔丁醇鈉，(3)堿金屬氫氧化物，例如氫氧化鈉和氫氧化鉀，(4)堿金屬碳酸鹽，例如碳酸鋰、碳酸鈉和碳酸鉀，等。其中，優(yōu)選為堿金屬碳酸鹽(例如碳酸鈉和碳酸鉀)等，特別更優(yōu)選為碳酸鈉。
本發(fā)明的反應優(yōu)選地在該溶劑中并在該堿的存在下進行。
而且，在本發(fā)明方法中可以使用添加劑，用于促進反應。添加劑的實例是硫酸鎂、氯化鋅、氯化亞銅(CuCl)、氟化鉀、氯化鋰等。
該反應中，每mol化合物(III)或其鹽通常使用約1至約5mol、優(yōu)選為約1至約2mol化合物(II)或其鹽。
而且，通過在一種堿的存在下進行本發(fā)明的反應，特別是堿金屬碳酸鹽，例如碳酸鈉，與在沒有堿的存在下的反應相比可以減少化合物(II)或其鹽的體積。當反應在一種堿的存在下進行時，每mol化合物(III)或其鹽通常使用約1.0至約1.7mol、優(yōu)選為約1.5mol化合物(II)或其鹽。
反應溫度通常為約10至200℃，優(yōu)選為約100至約180℃，更優(yōu)選為約110至160℃。
反應時間通常為約30分鐘至約30小時，優(yōu)選為約30分鐘至約24小時，更優(yōu)選為約1小時至約6小時。
而且，本發(fā)明的反應可以在惰性氣體氣氛中進行，例如N2氣、氬氣等。
確切地，當制備這樣的化合物(I’)或其鹽時，其中Ar1’和Ar2’獨立地是苯基；環(huán)B’是 ；X是氧原子；Y是丙氨基；R8是氫原子；A是CH；R1’是羧基二甲基甲基；R2和R3是氫原子，作為溶劑，優(yōu)選為二甲基亞砜等，作為堿，優(yōu)選為碳酸鈉等。
而且，當制備這樣的化合物(I’)或其鹽時，其中Ar1’和Ar2’獨立地是苯基；環(huán)B’是 ；X是氧原子；Y是丙氨基；R8是氫原子；A是CH；R1’是乙酯基二甲基甲基；R2和R3是氫原子，作為溶劑，優(yōu)選為1-甲基-2-吡咯烷酮、二甲基亞砜等，作為堿，優(yōu)選為碳酸鈉等。
此外，該反應可以在堿金屬鹵化物的存在下進行。作為堿金屬鹵化物，采用氯化鈉、氟化鈉、溴化鈉等，特別優(yōu)選為溴化鈉。通過加入堿金屬鹵化物，可以提高化合物的產(chǎn)量。
確切地，當制備這樣的化合物(I’)或其鹽時，其中Ar1’和Ar2獨立地是苯基；環(huán)B’是 ；X是氧原子；Y是丙氨基；R8是氫原子；A是CH；R1’是羧基二甲基甲基；R2和R3是氫原子，作為溶劑，優(yōu)選為二甲基亞砜等，作為堿，采用碳酸鈉等，作為堿金屬鹵化物，采用溴化鈉等。
當采用堿金屬鹵化物時，每mol化合物(II)或其鹽通常使用約0.05至約0.25mol、優(yōu)選為約0.1至約0.15mol堿金屬鹵化物。
當所得化合物(I’)為游離形式時，它可以用常規(guī)方法轉(zhuǎn)化為鹽。當所得化合物(I’)為鹽時，它可以用常規(guī)方法轉(zhuǎn)化為游離形式或另一種鹽。所得化合物(I’)或其鹽可以用已知方式加以分離和純化，例如溶劑萃取、pH調(diào)節(jié)、液-液轉(zhuǎn)化、鹽析、結(jié)晶、重結(jié)晶和色譜。當化合物(I’)或其鹽含有旋光異構體時，它可以通過普通的旋光拆分方法拆分為R-和S-構型。
下面描述制備起始化合物(II)和(III)或其鹽的方法，它們用于制備化合物(I’)或其鹽。
化合物(I’)、(II)和(III)的鹽例如包括無機酸(例如鹽酸、磷酸、氫溴酸、硫酸)的鹽和有機酸(例如乙酸、甲酸、丙酸、富馬酸、馬來酸、琥珀酸、酒石酸、檸檬酸、蘋果酸、草酸、甲磺酸、苯磺酸)的鹽。只要這些化合物具有酸性基團、例如羧酸的酸性基團作為其取代基，該酸性基團就可以與無機堿(例如堿金屬或堿土金屬，如鈉、鉀、鈣或鎂，或氨)或有機堿(例如三-C1-3烷基胺，如三乙胺)形成鹽。
當化合物(I’)在分子內(nèi)具有酯基時，它可以通過常規(guī)的水解轉(zhuǎn)化為羧酸。當化合物(I’)在分子內(nèi)具有羧酸根時，它可以通過常規(guī)的酯化轉(zhuǎn)化為酯。
起始化合物(II)或其鹽例如可以通過《醫(yī)藥化學雜志》Vol.32，p.583(1989)所述方法或其改進方法加以合成。
起始化合物(III)、或其鹽例如可以通過《有機化學雜志》Vol.39，p.2143(1974)所述方法或其改進方法加以合成。
所得這些起始化合物或其鹽雖可以通過已知方式加以分離和純化，例如溶劑萃取、pH調(diào)節(jié)、液-液轉(zhuǎn)化、鹽析、結(jié)晶、重結(jié)晶和色譜，但它們也可以反應混合物形式作為原料無需純化而用于下面的過程。
而且，當用在合成上述所需化合物和起始化合物的各反應中的起始化合物具有氨基、羧基或羥基作為取代基時，這些取代基可以具有常用于肽化學等中的保護基團；在反應完成后酌情除去保護基團，可以得到所需化合物。
氨基保護基團、羧基保護基團、羥基保護基團的實例與上述相同。
保護基團可以用公知的方法或其改進方法加以除去，包括用酸、堿、還原劑、紫外線、肼、苯肼、N-甲基二硫代氨基甲酸鈉、四丁基氟化銨、乙酸鈀等處理。
本發(fā)明的化合物(I)、它的鹽或其前藥可以作為抗過敏反應劑，安全地用于哺乳動物(例如人、小鼠、狗、大鼠、牛)，因為它表現(xiàn)出優(yōu)異的抗過敏反應、抗組胺、抗炎、抗PAF(血小板活化因子)或抑制嗜曙紅細胞趨化性活性等，且毒性低(急性毒性LD50＞2g/kg)?；衔?I)、它的鹽或其前藥表現(xiàn)出抑制嗜曙紅細胞趨化性活性以及抗組胺活性，可用于預防或治療過敏反應性皮膚疾病，例如濕疹性皮炎、接觸性皮炎、瘙癢、干燥性皮炎、急性蕁麻疹、癢疹等，和炎性皮膚病，例如特應性皮炎等。
化合物(I”)的水合物具有優(yōu)異的穩(wěn)定性，比化合物(I”)的脫水物更穩(wěn)定。
化合物(I”)的琥珀酸鹽或檸檬酸鹽具有優(yōu)異的穩(wěn)定性，比化合物(I”)的富馬酸鹽更穩(wěn)定。
化合物(I’)或其鹽、化合物(I”)的水合物、化合物(I”)的琥珀酸鹽或檸檬酸鹽、化合物(Ia)、(Ib)或其鹽、或它們的前藥可以作為抗過敏反應劑，安全地用于哺乳動物(例如人、小鼠、狗、大鼠、牛)，因為它表現(xiàn)出優(yōu)異的抗過敏反應、抗組胺、抗炎、抗PAF(血小板活化因子)或嗜曙紅細胞趨化性抑制活性等，且毒性低(急性毒性LD50＞2g/kg)。化合物(I’)或其鹽、化合物(I”)的水合物、化合物(I”)的琥珀酸鹽或檸檬酸鹽、化合物(Ia)、(Ib)或其鹽、或它們的前藥表現(xiàn)出嗜曙紅細胞趨化性抑制活性以及抗組胺活性，可用于預防或治療上述哺乳動物的過敏反應性疾病，例如慢性蕁麻疹、特應性皮炎、過敏性鼻炎、過敏性結(jié)膜炎和過敏性肺炎；皮膚疾病(特別是過敏反應性皮膚疾病)，例如濕疹、皰疹性皮炎和牛皮癬；和呼吸疾病，例如嗜曙紅細胞性肺炎(PIE綜合征)、慢性阻塞性肺部疾病(COPD)和哮喘，等。優(yōu)選地，這些化合物可用于預防或治療哮喘、過敏性結(jié)膜炎、過敏性鼻炎、慢性蕁麻疹和特應性皮炎。
此外，化合物(I)或其鹽、化合物(I’)或其鹽、化合物(I”)的水合物、化合物(I”)的琥珀酸鹽或檸檬酸鹽、或它們的前藥用作治療或預防鼻內(nèi)壓升高、噴嚏頻率增加、鼻分泌增多、花粉癥、上呼吸道過敏等的藥物。
給藥途徑可以是口服或其它途徑。
而且，本發(fā)明的制劑還可以含有除化合物(I)或其鹽、化合物(I’)或其鹽、化合物(I”)的水合物、化合物(I”)的琥珀酸鹽或檸檬酸鹽、或它們的前藥(以下稱之為本發(fā)明化合物)以外的藥物組分作為活性成分。
這樣的藥物活性組分例如包括抗哮喘藥(例如茶堿、丙卡特羅、酮替芬、氮斯汀、塞曲司特)、抗過敏反應藥(例如酮替芬、特非那定、氮斯汀、依匹斯汀)、抗炎藥(例如雙氯芬酸鈉、布洛芬、吲哚美辛)、抗細菌藥(例如頭孢克肟、頭孢地尼、氧氟沙星、妥舒沙星)和抗真菌藥(例如氟康唑、伊曲康唑)。這些組分是不受限制的，只要達到發(fā)明目的即可，可以按適當?shù)幕旌媳壤褂谩Ｓ杏玫膭┬屠绨ㄆ瑒?包括糖衣片和膜衣片)、丸劑、膠囊劑(包括微膠囊)、顆粒劑、fine subtilaes、粉末劑、糖漿劑、乳劑、混懸液、注射劑、吸入劑和軟膏劑。這些制劑按常規(guī)方法制備(例如日本藥典所述方法)。
本發(fā)明的制劑中，化合物(I)或其鹽的含量相對整個制劑而言，通常為約0.01至約100重量％，優(yōu)選為約0.1至約50重量％，更優(yōu)選為約0.5至約20重量％，這因制劑的形式而異。
具體來說，片劑可以這樣進行生產(chǎn)，將藥物本身或與賦形劑、粘合劑、崩解劑和其它適當添加劑的均勻混合物用適當方法造粒，然后加入潤滑劑等，將該混合物壓制成型；或者將藥物本身或與賦形劑、粘合劑、崩解劑和其它適當添加劑的均勻混合物直接壓制成型；或者將預先制備的顆粒本身或與適當添加劑的均勻混合物壓制成型。必要時可以向這些片劑摻入著色劑、矯味劑等，并且可以用適當?shù)陌聞┌隆?br> 注射劑可以這樣生產(chǎn)，將給定量的藥物溶解、懸浮或乳化在一種水性溶劑中，例如注射用水、生理鹽水或林格氏溶液，或者在一種非水性溶劑中，例如植物油，然后稀釋至給定量，或者將給定量的藥物轉(zhuǎn)移到注射容器內(nèi)，密封。
口服制劑載體的實例是藥物生產(chǎn)中常用的物質(zhì)，例如淀粉、甘露糖醇、結(jié)晶纖維素和羧甲基纖維素鈉。注射劑載體的實例是蒸餾水、生理鹽水、葡萄糖溶液和輸液。還可以酌情加入其它藥物生產(chǎn)中常用的添加劑。
根據(jù)患者的年齡、體重和癥狀、給藥的途徑和頻率以及其它因素，這些制劑的每日劑量以活性成分(化合物(I)或其鹽計)通常為約0.1至約100mg/kg，優(yōu)選為約1至約50mg/kg，更優(yōu)選為約1至約10mg/kg，對每名成年哮喘患者的每日該劑量，每天分一次或兩次服用。
下面，借助下列實施例、參照例、制劑例和實驗例詳細描述本發(fā)明，這些例子不被解釋為限制性的。
下列實施例和參照例中，含有所需產(chǎn)物的部分通過TLC(薄層色譜法)觀察加以檢測。TLC觀察中，使用Merck生產(chǎn)的60F254作為TLC板，UV檢測儀作為檢測手段。
如下進行X射線粉末衍射分析使用R.INT 1100(Rikagaku)測量模型。將樣本裝入石英(零散射)樣本容器內(nèi)，進行XRPD圖樣測量。所用粉末衍射儀裝有CuX射線管電源、原束單色儀和位置靈敏檢測器(PSD)。入射光束用1°發(fā)散狹縫校準。電源工作在40KV和40mA下，樣本用CuKα1射線照射。按6.000°/分鐘的速率測量3至35θ的XRPD圖樣。將最顯著的峰確定為100％，列出超過30％的X射線峰。
實施例1A6-[3-[4-(二苯基甲基)-1-哌嗪基]丙氧基][1，2，4]三唑并[1，5-b]噠嗪二鹽酸鹽的制備將4-(二苯基甲基)-1-哌嗪丙醇(466mg)溶于無水四氫呋喃(10ml)，然后加入叔丁醇鈉(173mg)?；旌衔镌诩訜嵯禄亓?0分鐘?；旌衔锢鋮s后，向混合物中加入6-氯[1，2，4]三唑并[1，5-b]噠嗪(268mg)。所得混合物在加熱下回流3小時。混合物冷卻后，向其中加入冰水，然后用乙酸乙酯萃取。萃取液用氯化鈉飽和水溶液洗滌，經(jīng)硫酸鎂干燥，減壓濃縮。殘余物經(jīng)過硅膠柱色譜，用乙酸乙酯與甲醇的混合物(10∶1)洗脫。收集含有目標化合物的部分，將其溶于乙酸乙酯(10ml)，然后加入4N HCl的乙酸乙酯溶液(0.7ml)。所得晶體從95％含水乙醇中重結(jié)晶，得到標題化合物(413mg)。
熔點251-253℃元素分析C25H30N6OCl2計算值(％)C，59.88；H，6.03；N，16.76實測值(％)C，59.76；H，6.09；N，16.80實施例2A6-[3-[4-(二苯基甲氧基)哌啶子基]丙氧基][1，2，4]三唑并[1，5-b]噠嗪富馬酸鹽的制備將4-(二苯基甲氧基)-1-哌啶丙醇(390mg)溶于無水四氫呋喃(10ml)，然后加入叔丁醇鈉(127mg)?；旌衔镌诩訜嵯禄亓?0分鐘?；旌衔锢鋮s后，向其中加入6-氯[1，2，4]三唑并[1，5-b]噠嗪(215mg)。所得混合物在加熱下回流3小時?；旌衔锢鋮s后，向其中加入冰水，然后用乙酸乙酯萃取。萃取液用氯化鈉飽和水溶液洗滌，經(jīng)硫酸鎂干燥，減壓濃縮。殘余物經(jīng)過硅膠柱色譜，用乙酸乙酯、甲醇與三乙胺的混合物(95∶5∶1)洗脫。收集含有目標化合物的部分，將其溶于乙醇(10ml)。向該溶液中加入富馬酸(93mg)，使晶體沉淀出來。所得晶體從乙醇中重結(jié)晶，得到標題化合物(218mg)。
熔點157-159℃元素分析C30H33N5O6計算值(％)C，64.39；H，5.94；N，12.51實測值(％)C，64.16；H，5.71；N，12.32實施例3A6-[3-[4-(二苯基甲基)-1-哌嗪基]丙氧基]-7-異丙基[1，2，4]三唑并[1，5-b]噠嗪二鹽酸鹽的制備將4-(二苯基甲基)-1-哌嗪丙醇(466mg)溶于無水四氫呋喃(10ml)，然后加入叔丁醇鈉(173mg)。混合物在加熱下回流30分鐘。混合物冷卻后，向其中加入6-氯-7-異丙基[1，2，4]三唑并[1，5-b]噠嗪(295mg)。所得混合物在加熱下回流3小時。冷卻后，向混合物中加入冰水，然后用乙酸乙酯萃取。萃取液用氯化鈉飽和水溶液洗滌，經(jīng)硫酸鎂干燥，減壓濃縮。殘余物經(jīng)過硅膠柱色譜，用乙酸乙酯與甲醇的混合物(10∶1)洗脫。收集含有目標化合物的部分，將其溶于乙醇(10ml)，然后加入IN HCl(3ml)?；旌衔餃p壓濃縮。所得晶體從乙酸乙酯中重結(jié)晶，得到標題化合物(582mg)。
熔點177℃元素分析C28H36N6OCl2計算值(％)C，59.89；H，6.82；N，14.97實測值(％)C，59.47；H，6.89；N，14.45實施例4A6-[3-[4-(二苯基甲氧基)哌啶子基]丙氧基]-7-異丙基[1，2，4]三唑并[1，5-b]噠嗪富馬酸鹽的制備將4-(二苯基甲氧基)-1-哌啶丙醇(488mg)溶于無水四氫呋喃(10ml)，然后加入叔丁醇鈉(173mg)?；旌衔镌诩訜嵯禄亓?0分鐘。混合物冷卻后，向其中加入6-氯-7-異丙基[1，2，4]三唑并[1，5-b]噠嗪(295mg)。所得混合物在加熱下回流3小時?；旌衔锢鋮s后，向其中加入冰水，然后用乙酸乙酯萃取。萃取液用氯化鈉飽和水溶液洗滌，經(jīng)硫酸鎂干燥，減壓濃縮。殘余物經(jīng)過硅膠柱色譜，用乙酸乙酯、甲醇與三乙胺的混合物(95∶5∶1)洗脫。收集含有目標化合物的部分，將其溶于乙醇(10ml)。向該溶液中加入富馬酸(98mg)，使晶體沉淀出來。所得晶體從乙酸乙酯中重結(jié)晶，得到標題化合物(385mg)。
熔點163-165℃元素分析C33H39N5O6計算值(％)C，65.87；H，6.53；N，11.64實測值(％)C，65.77；H，6.46；N，11.71實施例5A6-[3-[4-(二苯基甲基)-1-哌嗪基]丙氨基][1，2，4]三唑并[1，5-b]噠嗪的制備過程A6-(3-羥基丙氨基)[1，2，4]三唑并[1，5-b]噠嗪將6-氯[1，2，4]三唑并[1，5-b]噠嗪(928mg)溶于乙醇(10ml)。向該溶液中加入3-氨基-1-丙醇(1.23g)?；旌衔镌诩訜嵯禄亓?0小時。冷卻后，混合物減壓濃縮至一半體積。所得沉淀用乙醇洗滌，干燥，得到標題化合物(835mg)。
熔點193-194℃元素分析C8H11N5O計算值(％)C，49.73；H，5.74；N，36.25實測值(％)C，49.70；H，5.53；N，36.28過程B將6-(3-羥基丙氨基)[1，2，4]三唑并[1，5-b]噠嗪(450mg)懸浮在四氫呋喃(15ml)中。向該混懸液中加入N-乙基二異丙胺(582mg)和甲磺酰氯(533mg)。所得混合物在室溫下攪拌一小時。向混合物中加入冰水和氯化鈉，然后用乙酸乙酯萃取。萃取液用氯化鈉飽和水溶液洗滌，經(jīng)硫酸鎂干燥，減壓濃縮。將殘余物溶于N，N-二甲基甲酰胺(10ml)，然后加入1-(二苯基甲基)哌嗪(504mg)、碘化鈉(298mg)和碳酸鉀(276mg)?；旌衔镌?0℃下攪拌兩小時?；旌衔锢鋮s后，向混合物中加入冰水，然后用乙酸乙酯萃取。萃取液用氯化鈉飽和水溶液洗滌，經(jīng)硫酸鎂干燥，減壓濃縮。殘余物經(jīng)過硅膠柱色譜，用乙酸乙酯、甲醇與三乙胺的混合物(90∶10∶1)洗脫。收集含有目標化合物的部分，濃縮。所得晶體用乙醚洗滌，干燥，得到標題化合物(281mg)。
熔點139-140℃
元素分析C25H29N7·0.5H2O計算值(％)C，68.78；H，6.93；N，22.46實測值(％)C，68.72；H，6.86；N，22.16實施例6A6-[3-[4-(二苯基甲氧基)哌啶子基]丙氨基][1，2，4]三唑并[1，5-b]噠嗪的制備將6-(3-羥基丙氨基)[1，2，4]三唑并[1，5-b]噠嗪(290mg)懸浮在四氫呋喃(10ml)中。向該混懸液中加入N-乙基二異丙胺(388mg)和甲磺酰氯(344mg)。混合物在室溫下攪拌一小時。向混合物中加入冰水和氯化鈉，然后用乙酸乙酯萃取。萃取液用氯化鈉飽和水溶液洗滌，經(jīng)硫酸鎂干燥，減壓濃縮。將殘余物溶于N，N-二甲基甲酰胺(5ml)，然后加入4-(二苯基甲氧基)哌啶(352mg)、碘化鈉(208mg)和碳酸鉀(193mg)?；旌衔镌谑覝叵聰嚢?5小時，再在60℃下攪拌3小時?；旌衔锢鋮s后，向其中加入冰水，然后用乙酸乙酯萃取。萃取液用氯化鈉飽和水溶液洗滌，經(jīng)氯化鎂干燥，減壓濃縮。殘余物經(jīng)過硅膠柱色譜，用乙酸乙酯、甲醇與三乙胺的混合物(90∶10∶1)洗脫。濃縮含有目標化合物的部分。所得晶體用乙醚洗滌，干燥，得到標題化合物(209mg)。
熔點136-138℃元素分析C26H30N6O計算值(％)C，70.56；H，6.83；N，18.99實測值(％)C，70.43；H，6.83；N，19.04實施例7A6-[3-[4-(二苯基甲基)-1-哌嗪基]丙硫基][1，2，4]三唑并[1，5-b]噠嗪的制備過程A6-(3-溴丙硫基)[1，2，4]三唑并[1，5-b]噠嗪將3-巰基丙酸甲酯(3.9ml)溶于甲醇(40ml)，然后加入2N甲醇鈉的甲醇溶液(15ml)和6-氯[1，2，4]三唑并[1，5-b]噠嗪(1.55g)?；旌衔镌诩訜嵯禄亓饕恍r。冷卻后，混合物減壓濃縮。向殘余物中加入乙酸乙酯。收集所得晶體，用乙酸乙酯洗滌，將其懸浮在四氫呋喃(40ml)中，然后加入1，3-二溴丙烷(3.06ml)?；旌衔镌诩訜嵯禄亓鲀尚r?；旌衔锢鋮s后，向其中加入冰水。混合物用乙酸乙酯萃取。萃取液用氯化鈉飽和水溶液洗滌，經(jīng)硫酸鎂干燥，減壓濃縮。向殘余物中加入乙酸乙酯-己烷(1∶1)混合溶劑。收集所得晶體，干燥，得到標題化合物(1.97g)。
熔點133-135℃元素分析C8H9N4SBr計算值(％)C，35.18；H，3.32；N，20.51實測值(％)C，35.11；H，3.13；N，20.43過程B將6-(3-溴丙硫基)[1，2，4]三唑并[1，5-b]噠嗪(546mg)和1-(二苯基甲基)哌嗪(505mg)溶于乙腈(15ml)，然后加入碘化鈉(373mg)和碳酸鉀(277mg)?；旌衔镌?0-60℃下攪拌15小時，然后加入冰水，用乙酸乙酯萃取。萃取液用氯化鈉飽和水溶液洗滌，經(jīng)硫酸鎂干燥，減壓濃縮。殘余物經(jīng)過硅膠柱色譜，用乙酸乙酯與甲醇的混合物(95∶5)洗脫。收集含有目標化合物的部分，濃縮。收集所得晶體，用乙醚洗滌，干燥，得到標題化合物(507mg)。
熔點128-130℃元素分析C25H28N6S計算值(％)C，67.54；H，6.35；N，18.90實測值(％)C，67.25；H，6.29；N，18.78實施例8A6-[3-[4-(二苯基甲氧基)哌啶子基]丙硫基][1，2，4]三唑并[1，5-b]噠嗪富馬酸鹽的制備將6-(3-溴丙硫基)[1，2，4]三唑并[1，5-b]噠嗪(546mg)和4-(二苯基甲氧基)哌啶(535mg)溶于乙腈(15ml)，然后加入碘化鈉(373mg)和碳酸鉀(277mg)。混合物在50-60℃下攪拌15小時，冷卻后加入冰水，用乙酸乙酯萃取。萃取液用氯化鈉飽和水溶液洗滌，經(jīng)硫酸鎂干燥，減壓濃縮。殘余物經(jīng)過硅膠柱色譜，用乙酸乙酯、甲醇與三乙胺的混合物(95∶5∶1)洗脫。收集含有目標化合物的部分，濃縮。將殘余物溶于乙醇(20ml)，然后加入富馬酸(159mg)。收集所得晶體，用乙醚洗滌，干燥，得到標題化合物(435mg)。
熔點185-187℃元素分析C30H33N5O5S·0.5H2O計算值(％)C，61.63；H，5.86；N，11.98
實測值(％)C，61.98；H，5.83；N，11.95實施例9A6-[3-[4-(二苯基甲基)-1-哌嗪基]丙硫基]-7-異丙基[1，2，4]三唑并[1，5-b]噠嗪的制備過程A6-(3-氯丙硫基)-7-異丙基[1，2，4]三唑并[1，5-b]噠嗪將3-巰基丙酸甲酯(3.9ml)溶于甲醇(40ml)，然后加入2N甲醇鈉的甲醇溶液(15ml)和6-氯-7-異丙基[1，2，4]三唑并[1，5-b]噠嗪(1.97g)?；旌衔镌诩訜嵯禄亓?0分鐘。冷卻后，混合物減壓濃縮。向殘余物中加入乙酸乙酯。收集所得晶體，用乙酸乙酯洗滌，將其懸浮在四氫呋喃(40ml)中，然后加入1-溴-3-氯丙烷(2ml)。混合物在加熱下回流兩小時。混合物冷卻后，向其中加入冰水，然后用乙酸乙酯萃取。萃取液用氯化鈉飽和水溶液洗滌，經(jīng)硫酸鎂干燥，減壓濃縮。殘余物經(jīng)過硅膠柱色譜，用己烷與乙酸乙酯的混合物(2∶3)洗脫。收集含有目標化合物的部分，減壓濃縮。收集所得晶體，干燥，得到標題化合物(2.39g)。
熔點82-83℃元素分析C11H15N4SCl計算值(％)C，48.79；H，5.58；N，20.69實測值(％)C，48.79；H，5.53；N，20.87過程B將6-(3-氯丙硫基)-7-異丙基[1，2，4]三唑并[1，5-b]噠嗪(542mg)和1-(二苯基甲基)哌嗪(555mg)溶于乙腈(15ml)，然后加入碘化鈉(447mg)和碳酸鉀(277mg)。混合物在加熱下回流20小時?；旌衔锢鋮s后，向其中加入冰水，用乙酸乙酯萃取。萃取液用氯化鈉飽和水溶液洗滌，經(jīng)硫酸鎂干燥，減壓濃縮。殘余物經(jīng)過硅膠柱色譜，然后用乙酸乙酯洗脫。收集含有目標化合物的部分，濃縮。所得晶體從乙酸乙酯與乙醚的混合物(1∶1)中重結(jié)晶，干燥，得到標題化合物(607mg)。
熔點137-139℃元素分析C28H34N6S計算值(％)C，69.10；H，7.04；N，17.27實測值(％)C，69.04；H，7.06；N，17.33
實施例10A6-[3-[4-(二苯基甲氧基)哌啶子基]丙硫基]-7-異丙基[1，2，4]三唑并[1，5-b]噠嗪富馬酸鹽的制備將6-(3-氯丙硫基)-7-異丙基[1，2，4]三唑并[1，5-b]噠嗪(542mg)和4-(二苯基甲氧基)哌啶(535mg)溶于乙腈(15ml)，然后加入碘化鈉(447mg)和碳酸鉀(277mg)?；旌衔镌诩訜嵯禄亓?5小時。混合物冷卻后，向其中加入冰水，然后用乙酸乙酯萃取。萃取液用氯化鈉飽和水溶液洗滌，經(jīng)硫酸鎂干燥，減壓濃縮。殘余物經(jīng)過硅膠柱色譜，然后用乙酸乙酯與甲醇的混合物(95∶5)洗脫。收集含有目標化合物的部分，濃縮。將殘余物溶于乙醇(20ml)，然后加入富馬酸(196mg)。收集所得晶體，用乙醇洗滌，干燥，得到標題化合物(780mg)。
熔點164-165℃元素分析C33H39N5O5S計算值(％)C，64.16；H，6.36；N，11.34實測值(％)C，64.45；H，6.49；N，11.67實施例11A6-[4-(二苯基甲氧基)哌啶子基][1，2，4]三唑并[1，5-b]噠嗪的制備將4-(二苯基甲氧基)哌啶(1.12g)和6-氯[1，2，4]三唑并[1，5-b]噠嗪(558mg)溶于1-丁醇(25ml)，然后加入N-乙基二異丙胺(700mg)?；旌衔镌诩訜嵯禄亓?7小時。冷卻后，混合物減壓濃縮。向殘余物中加入冰水，然后用乙酸乙酯萃取。萃取液用氯化鈉飽和水溶液洗滌，經(jīng)硫酸鎂干燥，減壓濃縮。殘余物經(jīng)過硅膠柱色譜，用己烷與乙酸乙酯的混合物(1∶3)洗脫。收集含有目標化合物的部分，從乙醇中重結(jié)晶，得到標題化合物(757mg)。
熔點137-139℃元素分析C23H23N5O計算值(％)C，71.67；H，6.01；N，18.17實測值(％)C，71.75；H，5.90；N，18.34實施例12A6-[4-[4-(二苯基甲氧基)哌啶子基]丁氨基][1，2，4]三唑并[1，5-b]噠嗪的制備將4-(二苯基甲氧基)-1-哌啶丁胺(1.83g)和6-氯[1，2，4]三唑并[1，5-b]噠嗪(557mg)溶于1-丁醇(30ml)，然后加入N-乙基二異丙胺(931mg)?；旌衔镌诩訜嵯禄亓?4小時。冷卻后，混合物減壓濃縮，然后加入冰水，用乙酸乙酯萃取。萃取液用氯化鈉飽和水溶液洗滌，經(jīng)硫酸鎂干燥，減壓濃縮。殘余物經(jīng)過硅膠柱色譜，用乙酸乙酯、甲醇與三乙胺的混合物(45∶5∶1)洗脫。收集含有目標化合物的部分，濃縮。收集所得晶體，用乙醚洗滌，干燥，得到標題化合物(149mg)。
熔點102-104℃元素分析C27H32N6O計算值(％)C，71.03；H，7.06；N，18.41實測值(％)C，70.78；H，6.77；N，18.40實施例13A6-[2-[4-(二苯基甲氧基)哌啶子基]乙氨基][1，2，4]三唑并[1，5-b]噠嗪的制備過程A6-(2-羥基乙氨基)[1，2，4]三唑并[1，5-b]噠嗪將2-氨基乙醇(2.01g)和6-氯[1，2，4]三唑并[1，5-b]噠嗪(2.03g)溶于乙醇(22ml)?；旌衔镌诩訜嵯禄亓?0小時。冷卻后，混合物減壓濃縮。收集所得晶體，干燥，得到標題化合物(1.48g)。
熔點219-221℃元素分析C7H9N5O計算值(％)C，46.92；H，5.06；N，39.09實測值(％)C，46.67；H，5.00；N，38.93過程B將6-(2-羥基乙氨基)[1，2，4]三唑并[1，5-b]噠嗪(1.25g)懸浮在四氫呋喃(40ml)中，然后加入N-乙基二異丙胺(1.81g)和甲磺酰氯(1.60g)。混合物在室溫下攪拌45分鐘，然后加入冰水和氯化鈉至飽和。混合物用乙酸乙酯萃取。萃取液用氯化鈉飽和水溶液洗滌，經(jīng)硫酸鎂干燥，減壓濃縮。將殘余物溶于N，N-二甲基甲酰胺(21ml)，然后加入4-(二苯基甲氧基)哌啶(1.79g)、碘化鈉(1.00g)和碳酸鉀(927mg)?；旌衔镌谑覝叵聰嚢?5小時，再在60℃下攪拌1.5小時，然后加入冰水，用乙醚萃取。萃取液用氯化鈉飽和水溶液洗滌，經(jīng)硫酸鎂干燥，減壓濃縮。收集所得晶體，用乙醚洗滌，干燥，得到標題化合物(1.13g)。
熔點152-154℃元素分析C25H28N6O計算值(％)C，70.07；H，6.59；N，19.61實測值(％)C，69.66；H，6.40；N，20.03實施例14A6-[2-[4-(二苯基甲氧基)哌啶子基]乙氧基][1，2，4]三唑并[1，5-b]噠嗪富馬酸鹽的制備將4-(二苯基甲氧基)-1-哌啶乙醇(774mg)溶于無水四氫呋喃(20ml)，然后加入叔丁醇鈉(263mg)。混合物在加熱下回流30分鐘?；旌衔锢鋮s后，向其中加入6-氯[1，2，4]三唑并[1，5-b]噠嗪(385mg)?；旌衔镌诩訜嵯禄亓?小時。混合物冷卻后，向混合物中加入冰水，然后用乙酸乙酯萃取。萃取液用氯化鈉飽和水溶液洗滌，經(jīng)硫酸鎂干燥，減壓濃縮。殘余物經(jīng)過硅膠柱色譜，用乙酸乙酯與甲醇的混合物(10∶1)洗脫。收集含有目標化合物的部分，將其溶于乙醇，加入富馬酸(216mg)進行結(jié)晶。所得晶體從乙醇中重結(jié)晶，得到標題化合物(420mg)。
熔點176-177℃元素分析C29H31N5O6·H2O計算值(％)C，61.80；H，5.90；N，12.43實測值(％)C，61.72；H，5.65；N，12.03實施例15A7-叔丁基-6-[2-[4-(二苯基甲氧基)哌啶子基]乙氧基][1，2，4]三唑并[1，5-b]噠嗪的制備將4-(二苯基甲氧基)-1-哌啶乙醇(740mg)溶于無水四氫呋喃(18ml)，然后加入叔丁醇鈉(251mg)?；旌衔镌诩訜嵯禄亓?5分鐘。混合物冷卻后，向其中加入7-叔丁基-6-氯[1，2，4]三唑并[1，5-b]噠嗪(501mg)。混合物在加熱下回流2小時?；旌衔锢鋮s后，向其中加入冰水，然后用乙酸乙酯萃取。萃取液用氯化鈉飽和水溶液洗滌，經(jīng)硫酸鎂干燥，減壓濃縮。殘余物經(jīng)過硅膠柱色譜，用乙酸乙酯洗脫。收集含有目標化合物的部分，從乙酸乙酯中重結(jié)晶，得到標題化合物(380mg)。
熔點133-135℃
元素分析C29H35N5O2計算值(％)C，71.73；H，7.26；N，14.42實測值(％)C，71.47；H，7.06；N，14.19實施例16A1-[4-(二苯基甲氧基)哌啶子基]-3-([1，2，4]三唑并[1，5-b]噠嗪-6-基氧基)-2-丙醇的制備過程A6-(2-環(huán)氧乙烷基甲氧基)[1，2，4]三唑并[1，5-b]噠嗪將縮水甘油(0.13ml)和6-氯[1，2，4]三唑并[1，5-b]噠嗪(309mg)懸浮在N，N-二甲基甲酰胺(5ml)中，然后在室溫下加入60％油性氫化鈉(80mg)。混合物攪拌3小時，然后加入氯化鈉水溶液，用乙酸乙酯萃取。萃取液經(jīng)硫酸鎂干燥，減壓濃縮。殘余物經(jīng)過硅膠柱色譜，用乙酸乙酯洗脫。收集含有目標化合物的部分，干燥，得到標題化合物(170mg)。1H-NMR(CDCl3)δppm2.7-2.9(1H，m)，2.9-3.1(1H，m)，3.3-3.4(1H，m)，4.1-4.4(1H，m)，4.7-4.9(1H，m)，7.11(1H，d，J＝9Hz)，8.02(1H，d，J＝9Hz)，8.34(1H，s).
過程B將6-(2-環(huán)氧乙烷基甲氧基)[1，2，4]三唑并[1，5-b]噠嗪(171mg)和4-(二苯基甲氧基)哌啶(238mg)懸浮在乙醇(8ml)中。混懸液在60℃下攪拌5小時，減壓濃縮。向殘余物中加入乙酸乙酯。收集所得晶體，用乙醚洗滌，干燥，得到標題化合物(327mg)。
熔點133-135℃元素分析C26H29N5O3計算值(％)C，67.96；H，6.36；N，15.24實測值(％)C，67.84；H，6.13；N，15.34實施例17A1-[4-(二苯基甲基)-1-哌嗪基]-3-([1，2，4]三唑并[1，5-b]噠嗪-6-基氧基)-2-丙醇二鹽酸鹽的制備將6-(2-環(huán)氧乙烷基甲氧基)[1，2，4]三唑并[1，5-b]噠嗪(485mg)和1-(二苯基甲基)哌嗪(764mg)懸浮在乙醇(30ml)中。混懸液在60℃下攪拌15小時，減壓濃縮。向殘余物中加入乙酸乙酯。收集所得晶體，用二乙醚洗滌，將其溶于乙酸乙酯(20ml)。向其中加入4N HCl的乙酸乙酯溶液(5ml)，然后減壓濃縮。所得晶體從乙醇中重結(jié)晶，得到標題化合物(392mg)。
熔點242℃(分解)元素分析C25H30N6O2Cl2·H2O計算值(％)C，56.08；H，6.02；N，15.69實測值(％)C，56.44；H，6.03；N，15.84實施例18A3-[4-(二苯基甲氧基)哌啶子基]-N-([1，2，4]三唑并[1，5-b]噠嗪-6-基)丙酰胺的制備過程A3-氯-N-([1，2，4]三唑并[1，5-b]噠嗪-6-基)丙酰胺將6-氨基[1，2，4]三唑并[1，5-b]噠嗪(0.80g)溶于N，N-二甲基甲酰胺(7ml)，然后在冰冷卻下加入3-氯丙酰氯(0.68ml)?；旌衔镌谑覝叵聰嚢?小時，倒入冰水中，然后用乙酸乙酯與四氫呋喃的混合物(1∶1)萃取。萃取液用氯化鈉飽和水溶液洗滌，經(jīng)硫酸鎂干燥，減壓濃縮。向殘余物中加入乙醚。過濾收集所得晶體，干燥，得到標題化合物(0.875g)。1H-NMR(DMSO-d6)δppm2.99(2H，t，J＝7Hz)，3.91(2H，t，J＝7Hz)，8.36，8.43(each 1H，d，J＝10Hz)，8.57(1H，s)，11.37(IH，s).
過程B將3-氯-N-([1，2，4]三唑并[1，5-b]噠嗪-6-基)丙酰胺(339mg)和4-(二苯基甲氧基)哌啶(401mg)溶于乙腈(15ml)，然后加入碘化鈉(447mg)和碳酸鉀(249mg)?；旌衔镌谑覝叵聰嚢?5小時，然后加入冰水，用乙酸乙酯萃取。萃取液用氯化鈉飽和水溶液洗滌，經(jīng)硫酸鎂干燥，減壓濃縮。殘余物經(jīng)過硅膠柱色譜，用乙酸乙酯與甲醇的混合物(85∶15)洗脫。收集含有目標化合物的部分，濃縮。所得晶體從乙醇中重結(jié)晶，得到標題化合物(495mg)。
熔點176-177℃元素分析C26H28N6O2計算值(％)C，68.40；H，6.18；N，18.41實測值(％)C，68.20；H，6.00；N，18.36實施例19A3-[4-(二苯基甲基)-1-哌嗪基]-N-([1，2，4]三唑并[1，5-b]噠嗪-6-基)丙酰胺的制備將3-氯-N-([1，2，4]三唑并[1，5-b]噠嗪-6-基)丙酰胺(339mg)和1-(二苯基甲基)哌嗪(379mg)溶于乙腈(15ml)，然后加入碘化鈉(447mg)和碳酸鉀(249mg)?；旌衔镌谑覝叵聰嚢?5小時，再在加熱下回流8小時?；旌衔锢鋮s后，向其中加入冰水，然后用乙酸乙酯萃取。萃取液用氯化鈉飽和水溶液洗滌，經(jīng)硫酸鎂干燥，減壓濃縮。所得晶體從乙醇中重結(jié)晶，得到標題化合物(408mg)。
熔點176-177℃元素分析C25H27N7O計算值(％)C，66.65；H，6.26；N，21.76實測值(％)C，66.36；H，6.16；N，21.95實施例20A6-[3-[4-(二苯基甲氧基)哌啶子基]丙氨基]-2-甲基[1，2，4]三唑并[1，5-b]噠嗪的制備將6-氯-2-甲基[1，2，4]三唑并[1，5-b]噠嗪(655mg)和4-(二苯基甲氧基)-1-哌啶丙胺(1.26g)懸浮在1-丁醇(20ml)中，然后加入N-乙基二異丙胺(1.94ml)?；旌衔镌诩訜嵯禄亓?2小時，然后加入冰水和碳酸氫鈉，用乙酸乙酯萃取。萃取液用氯化鈉飽和水溶液洗滌，經(jīng)硫酸鎂干燥，減壓濃縮。殘余物經(jīng)過硅膠柱色譜，用乙酸乙酯、甲醇與三乙胺的混合物(50∶5∶1)洗脫。收集含有目標化合物的部分，濃縮。所得晶體用己烷洗滌，干燥，得到標題化合物(547mg)。
熔點119-120℃元素分析C27H32N6O計算值(％)C，71.03；H，7.06；N，18.41實測值(％)C，70.91；H，6.95；N，18.18實施例21A6-[3-[4-(二苯基甲氧基)哌啶子基]丙氧基]-2-甲基[1，2，4]三唑并[1，5-b]噠嗪的制備將4-(二苯基甲氧基)-1-哌啶丙醇(743mg)溶于無水四氫呋喃(17ml)，然)后加入叔丁醇鈉(241mg)?；旌衔锛訜嶂?0℃，攪拌30分鐘?；旌衔锢鋮s后，向其中加入6-氯-2-甲基[1，2，4]三唑并[1，5-b]噠嗪(384mg)，然后在加熱下回流21小時?；旌衔锢鋮s后，向其中加入冰水，然后用乙酸乙酯萃取。萃取液用氯化鈉飽和水溶液洗滌，經(jīng)硫酸鎂干燥，減壓濃縮。殘余物經(jīng)過硅膠柱色譜，用乙酸乙酯、甲醇與三乙胺的混合物(50∶5∶1)洗脫。收集含有目標化合物的部分。所得晶體用乙醚洗滌，干燥，得到標題化合物(700mg)。
熔點134-136℃元素分析C27H31N5O2計算值(％)C，70.87；H，6.83；N，15.31實測值(％)C，70.67；H，6.94；N，15.34實施例22A6-[4-[4-(二苯基甲氧基)哌啶子基]丁氧基][1，2，4]三唑并[1，5-b]噠嗪富馬酸鹽的制備將4-(二苯基甲氧基)-1-哌啶丁醇(2.04g)溶于無水四氫呋喃(60ml)，然后加入60％油性氫化鈉(480mg)?；旌衔镌诩訜嵯禄亓?0分鐘?；旌衔锢鋮s后，向其中加入6-氯[1，2，4]三唑并[1，5-b]噠嗪(927mg)和N，N-二甲基甲酰胺(30ml)，然后在加熱下回流18小時。混合物冷卻后，向其中加入冰水，然后用乙酸乙酯萃取。萃取液用氯化鈉飽和水溶液洗滌，經(jīng)硫酸鎂干燥，減壓濃縮。殘余物經(jīng)過硅膠柱色譜，用乙酸乙酯、甲醇與三乙胺的混合物(50∶5∶1)洗脫。收集含有目標化合物的部分。將所得油性混合物溶于乙醇，然后加入富馬酸(80mg)。該混合物減壓濃縮，殘余物從甲醇中重結(jié)晶，得到標題化合物(266mg)。
熔點159-161℃元素分析C31H35N5O6計算值(％)C，64.91；H，6.15；N，12.21實測值(％)C，64.72；H，6.10；N，12.06實施例23A2-[4-(二苯基甲氧基)哌啶子基]-N-([1，2，4]三唑并[1，5-b]噠嗪-6-基)乙酰胺的制備過程A2-溴-N-([1，2，4]三唑并[1，5-b]噠嗪-6-基)乙酰胺將6-氨基[1，2，4]三唑并[1，5-b]噠嗪(1.32g)溶于N，N-二甲基甲酰胺(12ml)，然后在冰冷卻下加入溴乙酰溴(1.02ml)?；旌衔镌谑覝叵聰嚢?0分鐘，倒入冰水中。所得晶體用水和乙酸乙酯洗滌，干燥，得到標題化合物(2.37g)。
熔點210℃(分解)元素分析C7H6N5OBr計算值(％)C，32.83；H，2.36；N，27.35實測值(％)C，33.04；H，2.50；N，26.84過程B將2-溴-N-([1，2，4]三唑并[1，5-b]噠嗪-6-基)乙酰胺(605mg)和4-(二苯基甲氧基)哌啶(632mg)溶于乙腈(20ml)，然后加入碳酸鉀(391mg)?；旌衔镌谑覝叵聰嚢?小時，然后加入冰水，用乙酸乙酯萃取。萃取液用氯化鈉飽和水溶液洗滌，經(jīng)硫酸鎂干燥，減壓濃縮。收集所得晶體，從乙醇中重結(jié)晶，干燥，得到標題化合物(769mg)。
熔點158-160℃元素分析C26H26N6O2計算值(％)C，67.86；H，5.92；N，18.99實測值(％)C，67.59；H，5.91；N，18.76實施例24A2-[4-(二苯基甲基)-1-哌嗪基]-N-([1，2，4]三唑并[1，5-b]噠嗪-6-基)乙酰胺的制備將2-溴-N-([1，2，4]三唑并[1，5-b]噠嗪-6-基)乙酰胺(636mg)和1-(二苯基甲基)哌嗪(627mg)溶于乙腈(20ml)，然后加入碳酸鉀(411mg)?；旌衔镌谑覝叵聰嚢?小時，然后加入冰水，用乙酸乙酯萃取。萃取液用氯化鈉飽和水溶液洗滌，經(jīng)硫酸鎂干燥，減壓濃縮。過濾收集所得晶體，從甲醇中重結(jié)晶，得到標題化合物(525mg)。
熔點203-204℃元素分析C24H25N7O計算值(％)C，67.43；H，5.89；N，22.93實測值(％)C，67.22；H，5.87；N，22.97實施例25A6-[2-[4-(二苯基甲氧基)哌啶子基羰基氧基]乙氧基][1，2，4]三唑并[1，5-b]噠嗪的制備過程A2-([1，2，4]三唑并[1，5-b]噠嗪-6-基氧基)乙醇將60％油性氫化鈉(510mg)懸浮在N，N-二甲基甲酰胺(70ml)中，然后加入2-(叔丁基二苯基甲硅烷氧基)乙醇(3.83g)?；旌衔镌谑覝叵聰嚢?小時，然后加入6-氯[1，2，4]三唑并[1，5-b]噠嗪(1.98g)?；旌衔镌谑覝叵聰嚢?小時，倒入冰水中，然后用乙醚萃取。萃取液用氯化鈉水溶液洗滌，經(jīng)硫酸鎂干燥，減壓濃縮。將殘余物溶于四氫呋喃(40ml)，然后加入四正丁基氟化銨三水合物(2.02g)?；旌衔镌谑覝叵聰嚢?0分鐘，減壓濃縮。殘余物經(jīng)過硅膠柱色譜，用乙酸乙酯與己烷的混合物(1∶1)洗脫。收集含有目標化合物的部分，濃縮，得到標題化合物(0.875g)。1H-NMR(CDCl3)δppm4.06(2H，t，J＝5Hz)，4.5-4.7(2H，m)，7.10，8.01(each1H，d，J＝10Hz)，8.34(1H，s).
過程B將2-([1，2，4]三唑并[1，5-b]噠嗪-6-基氧基)乙醇(275mg)溶于四氫呋喃(12ml)，然后加入N，N’-羰基二咪唑(544mg)。混合物在室溫下攪拌3小時，然后加入4-(二苯基甲氧基)哌啶(900mg)和N-乙基二異丙胺(0.53ml)?；旌衔镞M一步在室溫下攪拌13小時，減壓濃縮。殘余物經(jīng)過硅膠柱色譜，用乙酸乙酯洗脫。收集含有目標化合物的部分，濃縮，得到標題化合物(490mg)。
熔點75-76℃元素分析C26H27N5O4計算值(％)C，65.95；H，5.75；N，14.79實測值(％)C，65.88；H，5.84；N，14.88實施例26A6-[2-[4-(二苯基甲基)-1-哌嗪基羰基氧基]乙氧基][1，2，4]三唑并[1，5-b]噠嗪的制備將2-([1，2，4]三唑并[1，5-b]噠嗪-6-基氧基)乙醇(450mg)溶于四氫呋喃(20ml)，然后加入N，N’-羰基二咪唑(649mg)?；旌衔镌谑覝叵聰嚢?小時，然后加入1-(二苯基甲基)哌嗪(1.07g)和N-乙基二異丙胺(0.73ml)。混合物在60℃下攪拌17小時，減壓濃縮。向殘余物中加入冰水，然后用乙酸乙酯萃取。萃取液用氯化鈉飽和水溶液洗滌，經(jīng)硫酸鎂干燥，減壓濃縮。殘余物經(jīng)過硅膠柱色譜，用乙酸乙酯與己烷的混合物(1∶1)洗脫。收集含有目標化合物的部分，濃縮。所得晶體從乙酸乙酯中重結(jié)晶，得到標題化合物(464mg)。
熔點157-159℃元素分析C25H26N6O3·0.5H2O計算值(％)C，64.23；H，5.82；N，17.98實測值(％)C，64.32；H，5.50；N，17.56實施例27A6-[3-[4-(二苯基甲氧基)哌啶子基羰基氧基]丙氧基][1，2，4]三唑并[1，5-b]噠嗪的制備過程A1-[(3-叔丁基二苯基甲硅烷氧基)丙酯基]-4-(二苯基甲氧基)哌啶將3-(叔丁基二苯基甲硅烷氧基)丙醇(2.12g)溶于四氫呋喃(20ml)，然后加入N，N’-羰基二咪唑(1.20g)。混合物在室溫下攪拌20分鐘，然后加入4-(二苯基甲氧基)哌啶(1.98g)和N-乙基二異丙胺(1.28ml)?；旌衔镌谑覝叵聰嚢?3小時，減壓濃縮。向殘余物中加入冰水，然后用乙酸乙酯萃取。萃取液用氯化鈉飽和水溶液洗滌，經(jīng)硫酸鎂干燥，減壓濃縮。殘余物經(jīng)過硅膠柱色譜，用乙酸乙酯與己烷的混合物(1∶10)洗脫。收集含有目標化合物的部分，濃縮，得到標題化合物(3.95g)。1H-NMR(CDCl3)δppm1.04(9H，s)，1.50-1.90(6H，m)，3.05-3.25(2H，m)，3.50-3.80(5H，m)，4.21(2H，t，J＝7Hz)，5.51(1H，s)，7.2-7.8(20H，m).
過程B3-[4-(二苯基甲氧基)哌啶子基羰基氧基]-1-丙醇將1-[(3-叔丁基二苯基甲硅烷氧基)丙酯基]-4-(二苯基甲氧基)哌啶(1.95g)溶于四氫呋喃(15ml)，然后加入四正丁基氟化銨三水合物(2.02g)?；旌衔镌谑覝叵聰嚢?小時，減壓濃縮。殘余物經(jīng)過硅膠柱色譜，用乙酸乙酯洗脫。收集含有目標化合物的部分，濃縮，得到標題化合物(1.33g)。1H-NMR(CDCl3)δppm1.5-2.0(6H，m)，3.1-3.4(2H，m)，3.5-3.9(5H，m)，4.26(2H，t，J＝6Hz)，5.52(1H，s)，7.1-7.5(10H，m).
過程C將3-[4-(二苯基甲氧基)哌啶子基羰基氧基]-1-丙醇(1.33g)溶于四氫呋喃(30ml)，然后加入叔丁醇鈉(339mg)?；旌衔镌?0℃下攪拌1.5小時?；旌衔锢鋮s后，向其中加入6-氯[1，2，4]三唑并[1，5-b]噠嗪(496mg)?；旌衔镌诩訜嵯禄亓鲀尚r，然后加入冰水，用乙酸乙酯萃取。萃取液用氯化鈉水溶液洗滌，經(jīng)硫酸鎂干燥，減壓濃縮。殘余物經(jīng)過硅膠柱色譜，用乙酸乙酯洗脫。收集含有目標化合物的部分，濃縮，得到標題化合物(0.730g)。
熔點119-120℃元素分析C27H29N5O4計算值(％)C，66.51；H，6.00；N，14.36實測值(％)C，66.65；H，5.78；N，14.64實施例28A6-[3-[4-(二苯基甲基)-1-哌嗪基羰基氧基]丙氧基][1，2，4]三唑并[1，5-b]噠嗪鹽酸鹽的制備過程A1-[(3-叔丁基二苯基甲硅烷氧基)丙酯基]-4-(二苯基甲基)哌嗪將3-(叔丁基二苯基甲硅烷氧基)丙醇(1.71g)溶于四氫呋喃(16ml)，然后加入N，N’-羰基二咪唑(0.97g)?；旌衔镌谑覝叵聰嚢?0分鐘，然后加入1-(二苯基甲基)哌嗪(1.51g)和N-乙基二異丙胺(1.03ml)。混合物在60℃下攪拌16小時。冷卻后，混合物減壓濃縮。向殘余物中加入冰水，然后用乙酸乙酯萃取。萃取液用氯化鈉飽和水溶液洗滌，經(jīng)硫酸鎂干燥，減壓濃縮。殘余物經(jīng)過硅膠柱色譜，用乙酸乙酯與己烷的混合物(1∶10)洗脫。收集含有目標化合物的部分，濃縮，得到標題化合物(2.53g)。1H-NMR(CDCl3)δppm1.03(9H，s)，1.07-2.0(2H，m)，2.2-3.6(8H，m)，3.71(2H，t，J＝6Hz)，4.21(2H，t，J＝6Hz)，4.21(1H，s)，7.1-7.7(20H，m).
過程B3-[4-(二苯基甲基)-1-哌嗪基羰基氧基]-1-丙醇將1-[(3-叔丁基二苯基甲硅烷氧基)丙酯基]-1-(二苯基甲基)哌嗪(2.50g)溶于四氫呋喃(12ml)，然后加入四正丁基氟化銨三水合物(1.46g)。混合物在室溫下攪拌3小時，減壓濃縮。殘余物經(jīng)過硅膠柱色譜，用乙酸乙酯與己烷的混合物(1∶1)洗脫。收集含有目標化合物的部分，濃縮，得到標題化合物(1.51g)。1H-NMR(CDCl3)δppm1.7-2.0(6H，m)，2.2-3.6(8H，m)，3.64(2H，t，J＝6Hz)，4.25(2H，t，J＝6Hz)，4.24(1H，s)，7.1-7.5(10H，m).
過程C將3-[4-(二苯基甲基)-1-哌嗪基羰基氧基]-1-丙醇(1.44g)溶于四氫呋喃(30ml)，然后加入叔丁醇鈉(429mg)?；旌衔镌?0℃下攪拌0.5小時?；旌衔锢鋮s后，向其中加入6-氯[1，2，4]三唑并[1，5-b]噠嗪(627mg)?；旌衔镌诩訜嵯禄亓魅r，然后加入冰水，用乙酸乙酯萃取。萃取液用氯化鈉水溶液洗滌，經(jīng)硫酸鎂干燥，減壓濃縮。殘余物經(jīng)過硅膠柱色譜，用乙酸乙酯與己烷的混合物(3∶1)洗脫。收集含有目標化合物的部分，濃縮。將殘余物溶于乙酸乙酯(10ml)，然后加入4N HCl的乙酸乙酯溶液(0.32ml)?；旌衔餃p壓濃縮。所得晶體從乙醇中重結(jié)晶，得到標題化合物(0.450g)。
熔點167-169℃元素分析C26H29N6O3Cl·0.5H2O計算值(％)C，60.29；H，5.84；N，16.22實測值(％)C，60.52；H，5.96；N，16.05實施例29A6-[6-[4-(二苯基甲氧基)哌啶子基]己氧基][1，2，4]三唑并[1，5-b]噠嗪富馬酸鹽的制備將4-(二苯基甲氧基)-1-哌啶己醇(0.905g)溶于四氫呋喃(15ml)，然后加入60％油性氫化鈉(118mg)?；旌衔镌诩訜嵯禄亓?小時?；旌衔锢鋮s后，向其中加入6-氯[1，2，4]三唑并[1，5-b]噠嗪(381mg)?；旌衔镌诩訜嵯禄亓?小時，然后加入冰水，用乙酸乙酯萃取。萃取液用氯化鈉水溶液洗滌，經(jīng)硫酸鎂干燥，減壓濃縮。殘余物經(jīng)過硅膠柱色譜，用乙酸乙酯、甲醇與三乙胺的混合物(50∶5∶1)洗脫。收集含有目標化合物的部分，濃縮。將殘余物溶于乙酸乙酯(10ml)，然后加入富馬酸(263mg)的甲醇(10ml)溶液。該混合物濃縮，殘余物從乙酸乙酯中重結(jié)晶，得到標題化合物(0.979g)。
熔點136-138℃元素分析C33H39N5O6計算值(％)C，65.87；H，6.53；N，11.64實測值(％)C，65.79；H，6.54；N，11.62實施例30A6-[6-[4-(二苯基甲基)-1-哌嗪基]己氧基][1，2，4]三唑并[1，5-b]噠嗪富馬酸鹽的制備將4-(二苯基甲基)-1-哌嗪己醇(0.640g)溶于四氫呋喃(10ml)，然后加入60％油性氫化鈉(145mg)。混合物在加熱下回流1小時?；旌衔锢鋮s后，向其中加入6-氯[1，2，4]三唑并[1，5-b]噠嗪(281mg)?；旌衔镌诩訜嵯禄亓?.5小時。向混合物中加入冰水，然后用乙酸乙酯萃取。萃取液用氯化鈉水溶液洗滌，經(jīng)硫酸鎂干燥，減壓濃縮。殘余物經(jīng)過硅膠柱色譜，用乙酸乙酯洗脫。收集含有目標化合物的部分，將其溶于乙酸乙酯(10ml)，然后加入富馬酸(140mg)的甲醇(10ml)溶液?；旌衔餄饪s，殘余物從乙醇中重結(jié)晶，得到標題化合物(189mg)。
熔點149-151℃元素分析C32H38N6O5·0.5H2O計算值(％)C，64.52；H，6.60；N，14.11實測值(％)C，64.95；H，6.64；N，13.91實施例31A6-[3-[4-(二苯基甲氧基)哌啶子基]丙氧基]-2-苯基[1，2，4]三唑并[1，5-b]噠嗪鹽酸鹽的制備將4-(二苯基甲氧基)-1-哌啶丙醇(487mg)溶于無水四氫呋喃(10ml)，然后加入叔丁醇鈉(144mg)?；旌衔镌诩訜嵯禄亓?0分鐘?；旌衔锢鋮s后，向其中加入6-氯[1，2，4]三唑并[1，5-b]噠嗪(315mg)?；旌衔镌诩訜嵯禄亓?小時。混合物冷卻后，向其中加入冰水，然后用乙酸乙酯與四氫呋喃的混合物(2∶1)萃取。萃取液用氯化鈉飽和水溶液洗滌，經(jīng)硫酸鎂干燥，減壓濃縮。殘余物經(jīng)過硅膠柱色譜，用乙酸乙酯與甲醇的混合物(10∶1)洗脫。收集含有目標化合物的部分，濃縮，將其溶于乙酸乙酯(10ml)，然后加入4NHCl的乙酸乙酯溶液(0.25ml)溶液，減壓濃縮。所得晶體從乙醇中重結(jié)晶，得到標題化合物(0.334g)。
熔點127-129℃元素分析C32H34N5O2Cl·H2O計算值(％)C，66.95；H，6.32；N，12.20實測值(％)C，67.01；H，6.46；N，12.27實施例32A6-[3-[4-(二苯基甲氧基)哌啶子基]丙氨基]-2-苯基[1，2，4]三唑并[1，5-b]噠嗪的制備將365mg 6-氯-2-苯基[1，2，4]三唑并[1，5-b]噠嗪和0.513g 4-(二苯基甲氧基)-1-哌啶丙胺懸浮在8ml丁醇中；加入0.54ml N-乙基二異丙胺，然后加熱回流19小時。加入冰水和碳酸氫鈉，然后用乙酸乙酯萃??；萃取液用飽和鹽水洗滌，經(jīng)硫酸鎂干燥，減壓濃縮。殘余物經(jīng)過硅膠柱色譜，用乙酸乙酯∶甲醇∶三乙胺(50∶5∶1)洗脫。收集所需部分，濃縮；所得晶體從乙酸乙酯中重結(jié)晶，得到308mg標題化合物。
熔點170-172℃元素分析(for C32H34N6O·0.5H2O)計算值(％)C，72.84；H，7.69；N，15.93實測值(％)C，73.08；H，7.61；N，16.03實施例33A2-叔丁基-6-[3-[4-(二苯基甲氧基)哌啶子基]丙氧基][1，2，4]三唑并[1，5-b]噠嗪富馬酸鹽的制備將911mg 4-(二苯基甲氧基)-1-哌啶丙醇溶于20ml無水四氫呋喃；加入296mg叔丁醇鈉，然后加熱回流30分鐘。冷卻后，加入589mg 2-叔丁基-6-氯[1，2，4]三唑并[1，5-b]噠嗪，然后加熱回流6小時。冷卻后，加入冰水，然后用乙酸乙酯萃?。惠腿∫河蔑柡望}水洗滌，經(jīng)硫酸鎂干燥，減壓濃縮。殘余物經(jīng)過硅膠柱色譜，用乙酸乙酯∶甲醇∶三乙胺(50∶5∶1)洗脫。收集所需部分，濃縮；將殘余物溶于10ml乙酸乙酯；加入102mg富馬酸的10ml甲醇溶液，然后濃縮。殘余物從乙酸乙酯中重結(jié)晶，得到382mg標題化合物。
熔點170-172℃元素分析(for C34H41N5O6)計算值(％)C，66.32；H，6.71；N，11.37實測值(％)C，66.15；H，6.74；N，11.28實施例34A2-叔丁基-6-[3-[4-(二苯基甲氧基)哌啶子基]丙氨基][1，2，4]三唑并[1，5-b]噠嗪富馬酸鹽的制備將276mg 2-叔丁基-6-氯[1，2，4]三唑并[1，5-b]噠嗪和0.425g 4-(二苯基甲氧基)-1-哌啶丙胺懸浮在8ml 1-丁醇中；加入0.45ml N-乙基二異丙胺，然后加熱回流40小時。加入冰水和碳酸氫鈉，然后用乙酸乙酯萃取；萃取液用飽和鹽水洗滌，經(jīng)硫酸鎂干燥，減壓濃縮。殘余物經(jīng)過硅膠柱色譜，用乙酸乙酯∶甲醇∶三乙胺(50∶5∶1)洗脫。收集所需部分，濃縮；將殘余物溶于10ml乙酸乙酯；加入40mg富馬酸的5ml甲醇溶液，然后濃縮。加入乙醚使殘余物成為粉末，過濾收集，得到164mg標題化合物。
熔點從80℃開始軟化元素分析(for C34H42N6O5·H2O，0.5Et2O)計算值(％)C，64.55；H，7.37；N，12.55實測值(％)C，64.79；H，7.76；N，12.44實施例35A6-[6-[4-(二苯基甲氧基)哌啶子基]己氨基][1，2，4]三唑并[1，5-b]噠嗪的制備過程A6-[([1，2，4]三唑并[1，5-b]噠嗪-6-基)氨基]-1-己醇將2.03g 6-氯[1，2，4]三唑并[1，5-b]噠嗪溶于20ml乙醇；加入6-氨基-1-己醇，然后加熱回流19小時。冷卻后，過濾收集所得晶體，用乙醇洗滌，干燥，得到3.64g標題化合物。1H-NMR(CDCl3)δppm1.3-1.8(8H，m)，3.46(2H，t，J＝6Hz)，3.67(2H，q，J＝6Hz)，4.58(1H，broad s)，6.71，7.78(each 1H，d，J＝10Hz)，8.19(1H，s).
過程B將1.64g 6-[([1，2，4]三唑并[1，5-b]噠嗪-6-基)氨基]-1-己醇懸浮在40ml四氫呋喃中；加入2.25g N-乙基二異丙胺和2.0g甲磺酰氯，然后在室溫下攪拌5.5小時。加入冰水和氯化鈉，然后用乙酸乙酯-四氫呋喃(2∶1)萃??；萃取液用飽和鹽水洗滌，經(jīng)硫酸鎂干燥，減壓濃縮。將殘余物溶于14ml乙腈；加入743mg 4-(二苯基甲氧基)哌啶、457mg碘化鉀和380mg碳酸鉀，然后在50℃下攪拌16小時。冷卻后，加入冰水，然后用乙酸乙酯萃??；萃取液用飽和鹽水洗滌，經(jīng)硫酸鎂干燥，減壓濃縮。殘余物經(jīng)過硅膠柱色譜，用乙酸乙酯∶甲醇∶三乙胺(50∶5∶1)洗脫。收集所需部分，濃縮；所得晶體從乙酸乙酯-乙醚(1∶1)中重結(jié)晶，得到597mg標題化合物。
熔點97-98℃元素分析(for C29H36N6O)計算值(％)C，71.87；H，7.49；N，17.34
實測值(％)C，71.77；H，7.37；N，17.36實施例36A6-[3-[4-(二苯基甲氧基)哌啶子基]丙氨基][1，2，4]三唑并[1，5-b]噠嗪-2-羧酸甲酯的制備將0.92g 6-氯[1，2，4]三唑并[1，5-b]噠嗪-2-羧酸甲酯和1.40g 4-(二苯基甲氧基)-1-哌啶丙胺懸浮在20ml N，N-二甲基甲酰胺中；加入1.49ml N-乙基二異丙胺，然后在80℃下加熱回流15小時。冷卻后，加入冰水和氯化鈉，然后用乙酸乙酯-四氫呋喃(1∶2)萃??；萃取液用飽和鹽水洗滌，經(jīng)硫酸鎂干燥，減壓濃縮。殘余物經(jīng)過硅膠柱色譜，用乙酸乙酯∶甲醇∶三乙胺(50∶5∶1)洗脫。收集所需部分，濃縮；殘余物從乙醇-乙酸乙酯(1∶2)中重結(jié)晶，得到639mg標題化合物。
熔點93-96℃元素分析(for C28H32N6O3·0.5H2O)計算值(％)C，65.99；H，6.53；N，16.49實測值(％)C，65.69；H，6.28；N，16.58實施例37A6-[6-[4-(二苯基甲基)-1-哌嗪基]己氨基][1，2，4]三唑并[1，5-b]噠嗪的制備將1.64g 6-(6-羥基己氨基)[1，2，4]三唑并[1，5-b]噠嗪懸浮在40ml四氫呋喃中；加入2.25g N-乙基二異丙胺和2.0g甲磺酰氯，然后在室溫下攪拌1小時。加入冰水和氯化鈉，然后用乙酸乙酯萃?。惠腿∫河蔑柡望}水洗滌，經(jīng)硫酸鎂干燥，減壓濃縮。將殘余物溶于13ml N，N-二甲基甲酰胺；加入694mg 1-(二苯基甲基)哌嗪、456mg碘化鉀和379mg碳酸鉀，然后在室溫下攪拌2小時，再在60℃下攪拌4小時。冷卻后，加入冰水，然后用乙酸乙酯萃??；萃取液用飽和鹽水洗滌，經(jīng)硫酸鎂干燥，減壓濃縮。殘余物經(jīng)過硅膠柱色譜，用乙酸乙酯∶甲醇∶三乙胺(50∶5∶1)洗脫。收集所需部分，濃縮；所得晶體從乙酸乙酯中重結(jié)晶，得到702mg標題化合物。
熔點130-132℃元素分析(for C28H25N7)計算值(％)C，71.61；H，7.51；N，20.88實測值(％)C，71.39；H，7.39；N，21.04
實施例38A6-[3-[4-(二苯基甲氧基)哌啶子基]丙氧基]咪唑并[1，2-b]噠嗪富馬酸鹽的制備將159mg叔丁醇鈉溶于15ml N，N-二甲基甲酰胺；加入489mg 4-(二苯基甲氧基)-1-哌啶丙醇，然后在60℃下攪拌30分鐘。冷卻后，加入253mg6-氯咪唑并[1，2-b]噠嗪，然后在80-90℃下攪拌3小時。冷卻后，加入冰水，然后用乙酸乙酯萃??；萃取液用飽和鹽水洗滌，經(jīng)硫酸鎂干燥，減壓濃縮。殘余物經(jīng)過硅膠柱色譜，用乙酸乙酯∶甲醇∶三乙胺(90∶10∶1)洗脫。收集所需部分，將其溶于10ml乙酸乙酯；加入93mg富馬酸的10ml甲醇溶液，然后濃縮。過濾收集所沉淀的晶體，用乙酸乙酯洗滌，干燥，得到288mg標題化合物。
熔點155-157℃元素分析(for C31H34N4O6·H2O)計算值(％)C，64.57；H，6.29；N，9.72實測值(％)C，64.24；H，5.98；N，9.28實施例39A6-[3-[4-(二苯基甲氧基)哌啶子基]丙氨基]咪唑并[1，2-b]噠嗪富馬酸鹽[2∶3]的制備將325mg 4-(二苯基甲氧基)-1-哌啶丙胺和184mg 6-氯咪唑并[1，2-b]噠嗪在180℃下攪拌1小時。冷卻后，加入含水碳酸氫鈉，然后用乙酸乙酯萃?。惠腿∫河蔑柡望}水洗滌，經(jīng)硫酸鎂干燥，減壓濃縮。殘余物經(jīng)過硅膠柱色譜，用乙酸乙酯∶甲醇∶三乙胺(90∶10∶1)洗脫。收集所需部分，將其溶于10ml乙酸乙酯；加入193mg富馬酸的10ml甲醇溶液，然后濃縮。過濾收集所沉淀的晶體，用丙酮洗滌，干燥，得到246mg標題化合物。
熔點137-139℃元素分析(for C33H37N5O7·0.5H2O)計算值(％)C，63.45；H，6.13；N，11.21實測值(％)C，63.66；H，6.00；N，11.12實施例40A2-[6-[3-[4-(二苯基甲氧基)哌啶子基]丙氨基]咪唑并[1，2-b]噠嗪-2-基]-2-甲基丙酸乙酯二富馬酸鹽的制備將4.2g 4-(二苯基甲氧基)-1-哌啶丙胺和1.76g 2-(6-氯咪唑并[1，2-b]噠嗪-2-基)-2-甲基丙酸乙酯在190-200℃下攪拌3.5小時。冷卻后，加入含水碳酸氫鈉，然后用乙酸乙酯萃取；萃取液用飽和鹽水洗滌，經(jīng)硫酸鎂干燥，減壓濃縮。殘余物經(jīng)過硅膠柱色譜，用乙酸乙酯∶甲醇∶三乙胺(100∶5∶1)洗脫。收集所需部分，將其溶于16ml乙酸乙酯；加入867mg富馬酸的16ml甲醇溶液，然后濃縮。向殘余物中加入丙酮；過濾收集所沉淀的晶體，用丙酮洗滌，干燥，得到2.30g標題化合物。
熔點126-128℃元素分析(for C41H49N5O11)計算值(％)C，62.50；H，6.27；N，8.89實測值(％)C，62.28；H，6.15；N，8.97實施例41A6-[3-[4-(二苯基甲氧基)哌啶子基]丙氧基]-2-甲氧基咪唑并[1，2-b]噠嗪的制備將758mg 4-(二苯基甲氧基)-1-哌啶丙醇溶于40ml N，N-二甲基甲酰胺；加入102mg 60％氫化鈉的礦物油分散系，然后在60℃下攪拌40分鐘。冷卻后，加入428mg 6-氯-2-甲氧基咪唑并[1，2-b]噠嗪，然后在100℃下攪拌2.5小時。冷卻后，加入冰水和氯化鈉，然后用乙酸乙酯-四氫呋喃(1∶2)萃取；萃取液用飽和鹽水洗滌，經(jīng)硫酸鎂干燥，減壓濃縮。殘余物經(jīng)過硅膠柱色譜，用乙酸乙酯∶甲醇∶三乙胺(50∶5∶1)洗脫。收集所需部分，濃縮；所沉淀的晶體從乙醇中重結(jié)晶，得到499mg標題化合物。
熔點∶133-135℃元素分析(for C28H32N4O3)計算值(％)C，71.16；H，6.83；N，11.86實測值(％)C，71.23；H，6.83；N，11.94實施例42A6-[3-[4-(二苯基甲基)-1-哌嗪基]丙氧基]-2-甲氧基咪唑并[1，2-b]噠嗪的制備將251mg 4-(二苯基甲基)-1-哌嗪丙醇溶于14ml N，N-二甲基甲酰胺；加入36mg 60％氫化鈉的礦物油分散系，然后在60℃下攪拌30分鐘。冷卻后，加入149mg 6-氯-2-甲氧基咪唑并[1，2-b]噠嗪，然后在90℃下攪拌4.5小時。冷卻后，加入冰水和氯化鈉，然后用乙酸乙酯-四氫呋喃(1∶2)萃?。惠腿∫河蔑柡望}水洗滌，經(jīng)硫酸鎂干燥，減壓濃縮。殘余物經(jīng)過硅膠柱色譜，用乙酸乙酯洗脫。收集所需部分；所沉淀的晶體從乙酸乙酯中重結(jié)晶，得到99mg標題化合物。
熔點144-146℃元素分析(for C27H31N5O2)計算值(％)C，70.87；H，6.83；N，15.31實測值(％)C，70.79；H，6.82；N，13.39實施例43A2-[6-[3-[4-(二苯基甲氧基)哌啶子基]丙氨基]咪唑并[1，2-b]噠嗪-2-基]-2-甲基丙酸的制備將468mg 2-[6-[3-[4-(二苯基甲氧基)哌啶子基]丙氨基]咪唑并[1，2-b]噠嗪-2-基]-2-甲基丙酸乙酯溶于3ml乙醇；加入2ml 1N氫氧化鈉水溶液，然后在室溫下攪拌15小時?；旌衔餃p壓濃縮。殘余物用水稀釋，用乙酸乙酯洗滌；水層用1N鹽酸調(diào)至pH7，然后用乙酸乙酯-四氫呋喃(1∶1)萃取；萃取液用飽和鹽水洗滌，經(jīng)硫酸鎂干燥，減壓濃縮。向殘余物中加入乙酸乙酯；過濾收集所沉淀的晶體，用乙酸乙酯洗滌，干燥，得到267mg標題化合物。
熔點205-206℃元素分析(for C31H37N5O3)計算值(％)C，70.56；H，7.07；N，13.27實測值(％)C，70.46；H，7.06；N，13.36實施例44A2-[6-[3-[4-(二苯基甲氧基)哌啶子基]丙氧基]咪唑并[1，2-b]噠嗪-2-基]-2-甲基丙酸叔丁酯二富馬酸鹽的制備將70mg 60％氫化鈉的礦物油分散系溶于5ml N，N-二-甲基甲酰胺；加入570mg 4-(二苯基甲氧基)-1-哌啶丙醇，然后在室溫減壓下攪拌30分鐘。加入520mg 2-(6-氯咪唑并[1，2-b]噠嗪-2-基)-2-甲基丙酸叔丁酯，然后在室溫下攪拌8小時。加入冰水，然后用乙酸乙酯萃??；萃取液用飽和鹽水洗滌，經(jīng)硫酸鎂干燥，減壓濃縮。殘余物經(jīng)過硅膠柱色譜，用乙酸乙酯∶甲醇∶三乙胺(195∶5∶1)洗脫。收集所需部分，將其溶于5ml乙酸乙酯；加入233mg富馬酸的10ml甲醇溶液，然后濃縮。過濾收集所沉淀的晶體，用丙酮洗滌，干燥，得到631mg標題化合物。
熔點162-164℃元素分析(for C43H52N4O12)計算值(％)C，63.22；H，6.42；N，6.86實測值(％)C，62.91；H，6.36；N，6.90實施例45A2-[6-[3-[4-(二苯基甲氧基)哌啶子基]丙氧基]咪唑并[1，2-b]噠嗪-2-基]-2-甲基丙酸的制備將818mg 2-[6-[3-[4-(二苯基甲氧基)哌啶子基]丙氧基]咪唑并[1，2-b]噠嗪-2-基]-2-甲基丙酸叔丁酯溶于8ml 1-丁醇；加入393mg氫氧化鉀，然后在90℃下攪拌14小時。冷卻后，將水層加入到7ml 1N鹽酸中，然后用乙酸乙酯萃??；萃取液用飽和鹽水洗滌，經(jīng)硫酸鎂干燥，減壓濃縮。向殘余物中加入乙酸乙酯；過濾收集所沉淀的晶體，用乙酸乙酯洗滌，干燥，得到465mg標題化合物。
熔點183-185℃元素分析(for C31H36N4O4·2.5H2O)計算值(％)C，64.90；H，7.20；N，9.77實測值(％)C，65.15；H，6.73；N，9.52實施例46A2-[6-[3-[4-(二苯基甲氧基)哌啶子基]丙氧基]咪唑并[1，2-b]噠嗪-2-基]-2-甲基丙酸乙酯二富馬酸鹽的制備將529mg 2-[6-[3-[4-(二苯基甲氧基)哌啶子基]丙氧基]咪唑并[1，2-b]噠嗪-2-基]-2-甲基丙酸溶于3ml N，N-二甲基甲酰胺；加入0.207ml N-乙基二異丙胺和0.135ml乙基碘，然后在室溫下攪拌15小時。向反應混合物中加入冰水，然后用乙酸乙酯萃取；萃取液用飽和鹽水洗滌，經(jīng)硫酸鎂干燥，減壓濃縮。殘余物經(jīng)過硅膠柱色譜，用乙酸乙酯∶甲醇∶三乙胺(100∶5∶1)洗脫。收集所需部分，將其溶于3ml乙酸乙酯；加入153mg富馬酸的3ml甲醇溶液，然后濃縮。過濾收集所沉淀的晶體，用乙酸乙酯洗滌，干燥，得到406mg標題化合物。
熔點116-122℃
元素分析(for C41H48N4O12·0.5H2O)計算值(％)C，61.72；H，6.19；N，7.02實測值(％)C，61.61；H，6.11；N，6.85實施例47A6-[2-[2-[4-(二苯基甲基)-1-哌嗪基]乙氧基]乙氧基]-7-甲基[1，2，4]三唑并[1，5-b]噠嗪的制備將260mg 60％氫化鈉的礦物油分散系懸浮在20ml四氫呋喃中；加入1.15g 2-[2-[4-(二苯基甲基)-1-哌嗪基]乙氧基]乙醇，然后加熱回流1小時。冷卻后，加入540mg 6-氯-7-甲基[1，2，4]三唑并[1，5-b]噠嗪，然后加熱回流3小時。冷卻后，加入冰水，然后用乙酸乙酯萃取；萃取液用飽和鹽水洗滌，經(jīng)硫酸鎂干燥，減壓濃縮。殘余物經(jīng)過硅膠柱色譜，用二氯甲烷∶乙酸乙酯∶甲醇(10∶10∶1)洗脫。收集所需部分；過濾收集所沉淀的晶體，用乙醚洗滌，干燥，得到730mg標題化合物。
熔點71-72℃元素分析(for C27H32N6O2)計算值(％)C，68.62；H，6.82；N，17.78實測值(％)C，68.35；H，6.71；N，17.79實施例48A6-[2-[2-[4-(二苯基甲基)-1-哌嗪基]乙氧基]乙氧基][1，2，4]三唑并[1，5-b]噠嗪二鹽酸鹽的制備將100mg 60％氫化鈉的礦物油分散系懸浮在20ml四氫呋喃中；加入470mg 2-[2-[4-(二苯基甲基)-1-哌嗪基]乙氧基]乙醇，然后加熱回流1小時。冷卻后，加入200mg 6-氯[1，2，4]三唑并[1，5-b]噠嗪，然后加熱回流4.5小時。冷卻后，加入冰水，然后用乙酸乙酯萃?。惠腿∫河蔑柡望}水洗滌，經(jīng)硫酸鎂干燥，減壓濃縮。殘余物經(jīng)過硅膠柱色譜，用二氯甲烷∶乙酸乙酯∶甲醇(10∶10∶1)洗脫。收集所需部分，將其溶于5ml乙酸乙酯；加入0.83ml 4N氯化氫的乙酸乙酯溶液；過濾收集所沉淀的晶體，用乙醚洗滌，干燥，得到0.54g標題化合物。
熔點182-184℃元素分析(for C26H32N6O2Cl2.H2O)計算值(％)C，56.83；H，6.24；N，15.29
實測值(％)C，56.98；H，6.10；N，15.39實施例49A6-[4-[4-(二苯基甲基)-1-哌嗪基]丁氧基]-7-甲基[1，2，4]三唑并[1，5-b]噠嗪二鹽酸鹽的制備將240mg 60％氫化鈉的礦物油分散系懸浮在20ml四氫呋喃中；加入0.99g 4-(二苯基甲基)-1-哌嗪丁醇，然后加熱回流1小時。冷卻后，加入510mg 6-氯-7-甲基[1，2，4]三唑并[1，5-b]噠嗪，然后加熱回流3小時。冷卻后，加入冰水，然后用乙酸乙酯萃?。惠腿∫河蔑柡望}水洗滌，經(jīng)硫酸鎂干燥，減壓濃縮。殘余物經(jīng)過硅膠柱色譜，用二氯甲烷∶乙酸乙酯∶甲醇(20∶20∶1)洗脫。收集所需部分，將其溶于5ml乙酸乙酯；加入0.64ml 4N氯化氫的乙酸乙酯溶液；過濾收集所沉淀的晶體，用乙醚洗滌，干燥，得到470mg標題化合物。
熔點190-192℃元素分析(for C27H34N6OCl2·0.5AcOEt·H2O)計算值(％)C，58.88；H，6.82；N，14.21實測值(％)C，59.11；H，6.82；N，14.03實施例50A6-[2-[2-[4-(二苯基甲基)-1-哌嗪基]乙氧基]乙硫基][1，2，4]三唑并[1，5-b]噠嗪二鹽酸鹽的制備過程A6-[2-(2-溴乙氧基)乙硫基][1，2，4]三唑并[1，5-b]噠嗪將2.8ml 3-巰基丙酸甲酯溶于10ml甲醇；加入19.4ml 2N甲醇鈉的甲醇溶液和1.0g 6-氯[1，2，4]三唑并[1，5-b]噠嗪，然后加熱回流1小時。冷卻后，混合物減壓濃縮；向殘余物中加入乙酸乙酯；收集所沉淀的晶體，用乙酸乙酯洗滌，將其懸浮在20ml四氫呋喃中；加入1.63ml 2-溴乙醚，然后加熱回流2小時。冷卻后，加入冰水，然后用乙酸乙酯萃??；萃取液用飽和鹽水洗滌，經(jīng)硫酸鎂干燥，減壓濃縮。殘余物經(jīng)過硅膠柱色譜，用二氯甲烷∶乙酸乙酯∶甲醇(20∶20∶1)洗脫。收集所需部分，得到0.60g標題化合物，為油性物質(zhì)。1H-NMR(CDCl3)δppm3.49(2H，t，J＝6Hz)，3.55(2H，t，J＝6Hz)，3.86(2H，t，J＝6Hz)，3.90(2H，t，J＝6Hz)，7.22，7.93(each 1H，d，J＝9Hz)，8.37(1H，s).
過程B將890mg 6-[2-(2-溴乙氧基)乙硫基][1，2，4]三唑并[1，5-b]噠嗪和740mg1-(二苯基甲基)哌嗪溶于10ml N，N-二甲基甲酰胺；加入490mg碳酸鉀，然后在室溫下攪拌24小時。加入冰水，然后用乙酸乙酯萃??；萃取液用飽和鹽水洗滌，經(jīng)硫酸鎂干燥，減壓濃縮。殘余物經(jīng)過硅膠柱色譜，用二氯甲烷∶甲醇(10∶1)洗脫。收集所需部分，濃縮；將殘余物溶于5ml乙酸乙酯；加入1.64ml 4N氯化氫的乙酸乙酯溶液；過濾收集所沉淀的晶體，用乙醚洗滌，干燥，得到1.13g標題化合物。
熔點188-189℃元素分析(for C26H32N6OSCl2·H2O)計算值(％)C，55.22；H，6.06；N，14.86實測值(％)C，55.49；H，6.02；N，15.08實施例51A6-[6-[4-(二苯基甲基)-1-哌嗪基]己氧基]-7-甲基[1，2，4]三唑并[1，5-b]噠嗪二鹽酸鹽的制備將210mg 60％氫化鈉的油分散系懸浮在15ml四氫呋喃中；加入0.91g4-(二苯基甲基)-1-哌嗪己醇，然后加熱回流1小時。冷卻后，加入440mg 6-氯-7-甲基[1，2，4]三唑并[1，5-b]噠嗪，然后加熱回流3小時。冷卻后，加入冰水，然后用乙酸乙酯萃取；萃取液用飽和鹽水洗滌，經(jīng)硫酸鎂干燥，減壓濃縮。殘余物經(jīng)過硅膠柱色譜，用二氯甲烷∶乙酸乙酯∶甲醇(10∶10∶1)洗脫。收集所需部分，將其溶于5ml乙酸乙酯；加入1.44ml 4N氯化氫的乙酸乙酯溶液；過濾收集所沉淀的晶體，用乙醚洗滌，干燥，得到1.06g標題化合物，然后從乙醇中重結(jié)晶。
熔點170-172℃元素分析(for C29H38N6OCl2·0.5EtOH)計算值(％)C，62.06；H，7.11；N，14.47實測值(％)C，61.77；H，6.94；N，14.33實施例52A6-[6-[4-(二苯基甲氧基)哌啶子基]己氧基]-7-甲基[1，2，4]三唑并[1，5-b]噠嗪鹽酸鹽的制備將160mg 60％氫化鈉的油分散系懸浮在20ml四氫呋喃中；加入1.24g4-(二苯基甲氧基)-1-哌啶己醇，然后加熱回流1小時。冷卻后，加入570mg6-氯-7-甲基[1，2，4]三唑并[1，5-b]噠嗪，然后加熱回流1小時。冷卻后，加入冰水，然后用乙酸乙酯萃取；萃取液用飽和鹽水洗滌，經(jīng)硫酸鎂干燥，減壓濃縮。殘余物經(jīng)過硅膠柱色譜，用乙酸乙酯∶甲醇(10∶1)洗脫。收集所需部分，將其溶于5ml乙酸乙酯；加入0.54ml 4N氯化氫的乙酸乙酯溶液；過濾收集所沉淀的晶體，用乙醚洗滌，干燥，得到0.70g標題化合物。
熔點208-209℃元素分析(for C30H38N5O2Cl·0.8H2O)計算值(％)C，65.45；H，7.25；N，12.72實測值(％)C，65.47；H，7.21；N，12.60實施例53A6-[2-[2-[4-(二苯基甲氧基)哌啶子基]乙氧基]乙氧基]-7-甲基[1，2，4]三唑并[1，5-b]噠嗪的制備將190mg 60％氫化鈉的油分散系懸浮在15ml四氫呋喃中；加入1.47g2-[2-[4-(二苯基甲氧基)哌啶子基]乙氧基]乙醇，然后加熱回流1小時。冷卻后，加入660mg 6-氯-7-甲基[1，2，4]三唑并[1，5-b]噠嗪，然后加熱回流3小時。冷卻后，加入冰水，然后用乙酸乙酯萃??；萃取液用飽和鹽水洗滌，經(jīng)硫酸鎂干燥，減壓濃縮。殘余物經(jīng)過硅膠柱色譜，用乙酸乙酯∶甲醇(10∶1)洗脫。收集所需部分；過濾收集所沉淀的晶體，用乙醚洗滌，干燥，得到1.23g標題化合物。
熔點80-82℃元素分析(for C28H33N5O3)計算值(％)C，68.97；H，6.82；N，14.36實測值(％)C，68.75；H，6.70；N，14.57實施例54A6-[6-[4-(二苯基甲基)-1-哌嗪基]己硫基]-7-甲基[1，2，4]三唑并[1，5-b]噠嗪二鹽酸鹽的制備過程A6-(6-溴己硫基)-7-甲基[1，2，4]三唑并[1，5-b]噠嗪將5.57g 3-巰基丙酸甲酯溶于20ml甲醇；加入35.6ml 2N甲醇鈉的甲醇溶液和2.0g 6-氯-7-甲基[1，2，4]三唑并[1，5-b]噠嗪，然后加熱回流1小時。冷卻后，混合物減壓濃縮；向殘余物中加入乙酸乙酯；收集所沉淀的晶體，用乙酸乙酯洗滌，將其懸浮在30ml四氫呋喃中；加入3.65ml 1，6-二溴己烷，然后加熱回流3小時。冷卻后，加入冰水，然后用乙酸乙酯萃取；萃取液用飽和鹽水洗滌，經(jīng)硫酸鎂干燥，減壓濃縮。向殘余物中加入乙醚；過濾收集所沉淀的晶體，得到2.42g標題化合物。1H-NMR(CDCl3)δppm1.49-1.54(4H，m)，1.75-1.95(4H，m)，2.40(3H，s)，3.31(2H，t，J＝7Hz)，3.34(2H，t，J＝7Hz)，7.72(1H，s)，8.30(1H，s).
過程B將1.0g 6-(6-溴己硫基)-7-甲基[1，2，4]三唑并[1，5-b]噠嗪和770mg 1-(二苯基甲基)哌嗪溶于10ml N，N-二甲基甲酰胺；加入500mg碳酸鉀，然后在室溫下攪拌18小時。加入冰水，然后用乙酸乙酯萃?。惠腿∫河蔑柡望}水洗滌，經(jīng)硫酸鎂干燥，減壓濃縮。殘余物經(jīng)過硅膠柱色譜，用乙酸乙酯∶甲醇(20∶1)洗脫。收集所需部分，濃縮；將殘余物溶于5ml乙酸乙酯；加入1.96ml 4N氯化氫的乙酸乙酯溶液；過濾收集所沉淀的晶體，用乙醚洗滌，干燥，得到0.98g標題化合物。
熔點180-182℃元素分析(for C29H38N6SCl2·0.4H2O)計算值(％)C，59.97；H，6.73；N，14.47實測值(％)C，60.17；H，6.55；N，14.62實施例55A6-[2-[2-[4-(二苯基甲基)-1-哌嗪基]乙氧基]乙硫基]-7-甲基[1，2，4]三唑并[1，5-b]噠嗪二鹽酸鹽的制備過程A6-[2-(2-溴乙氧基)乙硫基]-7-甲基[1，2，4]三唑并[1，5-b]噠嗪將5.57g 3-巰基丙酸甲酯溶于20ml甲醇；加入35.6ml 2N甲醇鈉的甲醇溶液和2.0g 6-氯-7-甲基[1，2，4]三唑并[1，5-b]噠嗪，然后加熱回流1小時。冷卻后，混合物減壓濃縮；向殘余物中加入乙酸乙酯；收集所沉淀的晶體，用乙酸乙酯洗滌，將其懸浮在30ml四氫呋喃中；加入2.98ml 2-溴乙醚，然后加熱回流3小時。冷卻后，加入冰水，然后用乙酸乙酯萃取；萃取液用飽和鹽水洗滌，經(jīng)硫酸鎂干燥，減壓濃縮。殘余物經(jīng)過硅膠柱色譜，用二氯甲烷∶乙酸乙酯∶甲醇(30∶30∶1)洗脫。收集所需產(chǎn)物，得到2.06g標題化合物，為油性物質(zhì)。1H-NMR(CDCl3)δppm2.42(3H，s)，3.50(2H，t，J＝6Hz)，3.56(2H，t，J＝6Hz)，3.86(2H，t，J＝6Hz)，3.91(2H，t，J＝6Hz)，7.74(1H，s)，8.30(1H，s).
過程B將1.0g 6-[2-(2-溴乙氧基)乙硫基]-7-甲基[1，2，4]三唑并[1，5-b]噠嗪和790mg 1-(二苯基甲基)哌嗪溶于10ml N，N-二甲基甲酰胺；加入520mg碳酸鉀，然后在室溫下攪拌23小時。加入冰水，然后用乙酸乙酯萃取；萃取液用飽和鹽水洗滌，經(jīng)硫酸鎂干燥，減壓濃縮。殘余物經(jīng)過硅膠柱色譜，用二氯甲烷∶乙酸乙酯∶甲醇(5∶5∶1)洗脫。收集所需部分，濃縮；將殘余物溶于5ml乙酸乙酯；加入1.55ml 4N氯化氫的乙酸乙酯溶液；過濾收集所沉淀的晶體，用乙醚洗滌，干燥，得到0.85g標題化合物，然后從乙醇中重結(jié)晶。
熔點198-200℃元素分析(for C27H34N6OSCl2)計算值(％)C，57.75；H，6.10；N，14.97實測值(％)C，57.53；H，6.00；N，14.93實施例56A6-[6-[4-(二苯基甲氧基)哌啶子基]己硫基]-7-甲基[1，2，4]三唑并[1，5-b]噠嗪富馬酸鹽的制備將1.0g 6-(6-溴己硫基)-7-甲基[1，2，4]三唑并[1，5-b]噠嗪和810mg 4-(二苯基甲氧基)哌啶溶于10ml N，N-二甲基甲酰胺；加入500mg碳酸鉀，然后在室溫下攪拌24小時。加入冰水，然后用乙酸乙酯萃取；萃取液用飽和鹽水洗滌，經(jīng)硫酸鎂干燥，減壓濃縮。殘余物經(jīng)過硅膠柱色譜，用乙酸乙酯∶甲醇(10∶1)洗脫。收集所需部分，濃縮；將殘余物溶于10ml乙醇；加入290mg富馬酸，然后濃縮。向殘余物中加入乙醚；過濾收集所沉淀的晶體，用乙醚洗滌，干燥，得到1.43g標題化合物。
熔點137-138℃元素分析(for C34H41N5O5S·0.5H2O)計算值(％)C，63.73；H，6.61；N，10.93實測值(％)C，63.97；H，6.44；N，11.00實施例57A
6-[2-[2-[4-(二苯基甲氧基)哌啶子基]乙氧基]乙硫基]-7-甲基[1，2，4]三唑并[1，5-b]噠嗪富馬酸鹽的制備將1.09g 6-[2-(2-溴乙氧基)乙硫基]-7-甲基[1，2，4]三唑并[1，5-b]噠嗪和840mg 4-(二苯基甲氧基)哌啶溶于10ml N，N-二甲基甲酰胺；加入520mg碳酸鉀，然后在室溫下攪拌23小時。加入冰水，然后用乙酸乙酯萃??；萃取液用飽和鹽水洗滌，經(jīng)硫酸鎂干燥，減壓濃縮。殘余物經(jīng)過硅膠柱色譜，用二氯甲烷∶乙酸乙酯∶甲醇(5∶5∶1)洗脫。收集所需部分，濃縮；將殘余物溶于10ml乙醇；加入200mg富馬酸，然后濃縮。向殘余物中加入乙醚；過濾收集所沉淀的晶體，用乙醚洗滌，干燥，得到0.78g標題化合物。
熔點119-122℃元素分析(for C32H37N5O6S·0.5H2O)計算值(％)C，61.13；H，6.09；N，11.14實測值(％)C，61.12；H，5.82；N，11.40實施例58A6-[2-[2-[4-(二苯基甲氧基)哌啶子基]乙氧基]乙硫基][1，2，4]三唑并[1，5-b]噠嗪富馬酸鹽的制備將1.35g 6-[2-(2-溴乙氧基)乙硫基][1，2，4]三唑并[1，5-b]噠嗪和1.19g 4-(二苯基甲氧基)哌啶溶于15ml N，N-二甲基甲酰胺；加入740mg碳酸鉀，然后在室溫下攪拌17小時。加入冰水，然后用乙酸乙酯萃??；萃取液用飽和鹽水洗滌，經(jīng)硫酸鎂干燥，減壓濃縮。殘余物經(jīng)過硅膠柱色譜，用乙酸乙酯∶甲醇(10∶1)洗脫。收集所需部分；將殘余物溶于10ml乙醇；加入360mg富馬酸，然后濃縮。向殘余物中加入乙醚；過濾收集所沉淀的晶體，用乙醚洗滌，干燥，得到1.64g標題化合物。
熔點110-111℃元素分析(for C31H35N5O6S·0.5H2O)計算值(％)C，60.57；H，5.90；N，11.39實測值(％)C，60.35；H，5.73；N，11.16實施例59A6-[2-[2-[4-(二苯基甲基)-1-哌嗪基]乙氧基]乙硫基]-7-異丙基[1，2，4]三唑并[1，5-b]噠嗪二鹽酸鹽的制備過程A
6-[2-(2-溴乙氧基)乙硫基]-7-異丙基[1，2，4]三唑并[1，5-b]噠嗪將2.05g 3-巰基丙酸甲酯溶于10ml甲醇；加入7.64ml 2N甲醇鈉的甲醇溶液和1.0g 6-氯-7-異丙基[1，2，4]三唑并[1，5-b]噠嗪，然后加熱回流1小時。冷卻后，混合物減壓濃縮；向殘余物中加入乙酸乙酯；收集所沉淀的晶體，用乙酸乙酯洗滌，將其懸浮在15ml四氫呋喃中；加入1.28ml 2-溴乙醚，然后加熱回流2小時。冷卻后，加入冰水，然后用乙酸乙酯萃取；萃取液用飽和鹽水洗滌，經(jīng)硫酸鎂干燥，減壓濃縮。殘余物經(jīng)過硅膠柱色譜，用乙酸乙酯∶甲醇(20∶1)洗脫。收集所需產(chǎn)物，得到0.98g標題化合物。1H-NMR(CDCl3)δppm1.35(6H，s)，3.15-3.30(1H，m)，3.50(2H，t，J＝6Hz)，3.55(2H，t，J＝6Hz)，3.86(2H，t，J＝6Hz)，3.91(2H，t，J＝6Hz)，7.80(1H，s)，8.31(1H，s).
過程B將0.98g 6-[2-(2-溴乙氧基)乙硫基]-7-異丙基[1，2，4]三唑并[1，5-b]噠嗪和720mg 1-(二苯基甲基)哌嗪溶于10ml N，N-二甲基甲酰胺；加入470mg碳酸鉀，然后在室溫下攪拌15小時。加入冰水，然后用乙酸乙酯萃?。惠腿∫河蔑柡望}水洗滌，經(jīng)硫酸鎂干燥，減壓濃縮。殘余物經(jīng)過硅膠柱色譜，用乙酸乙酯∶甲醇(10∶1)洗脫。收集所需部分，濃縮；將殘余物溶于5ml乙酸乙酯；加入1.45ml 4N氯化氫的乙酸乙酯溶液；過濾收集所沉淀的晶體，用乙醚洗滌，干燥，得到1.04g標題化合物，然后從乙醇中重結(jié)晶。
熔點143-145℃元素分析(for C29H38N6OSCl2·H2O)計算值(％)C，57.32；H，6.64；N，13.83實測值(％)C，57.20；H，6.43；N，13.89實施例60A6-[2-[2-[4-(二苯基甲基)-1-哌嗪基]乙氧基]乙硫基]-7-叔丁基[1，2，4]三唑并[1，5-b]噠嗪的制備過程A6-[2-(2-溴乙氧基)乙硫基]-7-叔丁基[1，2，4]三唑并[1，5-b]噠嗪將2.23g 3-巰基丙酸甲酯溶于10ml甲醇；加入7.2ml 2N甲醇鈉的甲醇溶液和1.0g 6-氯-7-叔丁基[1，2，4]三唑并[1，5-b]噠嗪，然后加熱回流1小時。冷卻后，混合物減壓濃縮；向殘余物中加入乙酸乙酯；收集所沉淀的晶體，用乙酸乙酯洗滌，將其懸浮在20ml四氫呋喃中；加入1.19ml 2-溴乙醚，然后加熱回流3小時。冷卻后，加入冰水，然后用乙酸乙酯萃??；萃取液用飽和鹽水洗滌，經(jīng)硫酸鎂干燥，減壓濃縮。殘余物經(jīng)過硅膠柱色譜，用乙酸乙酯∶己烷(2∶1)洗脫。收集所需產(chǎn)物，得到1.06g標題化合物。1H-NMR(CDCl3)δppm1.56(9H，s)，3.50(2H，t，J＝6Hz)，3.58(2H，t，J＝6Hz)，3.86(2H，t，J＝6Hz)，3.92(2H，t，J＝6Hz)，7.94(1H，s)，8.32(1H，s).
過程B將1.06g 6-[2-(2-溴乙氧基)乙硫基]-7-叔丁基[1，2，4]三唑并[1，5-b]噠嗪和740mg 1-(二苯基甲基)哌嗪溶于10ml N，N-二甲基甲酰胺；加入480mg碳酸鉀，然后在室溫下攪拌18小時。加入冰水，然后用乙酸乙酯萃??；萃取液用飽和鹽水洗滌，經(jīng)硫酸鎂干燥，減壓濃縮。殘余物經(jīng)過硅膠柱色譜，用乙酸乙酯∶甲醇(20∶1)洗脫。收集所需部分，濃縮；過濾收集所沉淀的晶體，用乙醚洗滌，干燥，得到0.85g標題化合物。
熔點106-108℃元素分析(for C30H38N6OS)計算值(％)C，67.89；H，7.22；N，15.83實測值(％)C，67.65；H，7.33；N，15.98實施例61A6-[2-[2-[4-(二苯基甲基)-1-哌嗪基]乙氧基]乙氧基]-7-異丙基[1，2，4]三唑并[1，5-b]噠嗪的制備將160mg 60％氫化鈉的油分散系懸浮在20ml四氫呋喃中；加入1.20g[2-[4-(二苯基甲基)-1-哌嗪基]乙氧基]乙醇，然后加熱回流1小時。冷卻后，加入610mg 6-氯-7-異丙基[1，2，4]三唑并[1，5-b]噠嗪，然后加熱回流1小時。冷卻后，加入冰水，然后用乙酸乙酯萃??；萃取液用飽和鹽水洗滌，經(jīng)硫酸鎂干燥，減壓濃縮。殘余物經(jīng)過硅膠柱色譜，用乙酸乙酯∶甲醇(10∶1)洗脫。收集所需部分；過濾收集所沉淀的晶體，用乙醚洗滌，干燥，得到790mg標題化合物。
熔點119-120℃元素分析(for C29H36N6O2·0.5H2O)計算值(％)C，68.34；H，7.32；N，16.49實測值(％)C，68.64；H，7.31；N，16.54
實施例62A7-叔丁基-6-[2-[2-[4-(二苯基甲基)-1-哌嗪基]乙氧基]乙氧基][1，2，4]三唑并[1，5-b]噠嗪二鹽酸鹽的制備將150mg 60％氫化鈉的油分散系懸浮在20ml四氫呋喃中；加入1.05g[2-[4-(二苯基甲基)-1-哌嗪基]乙氧基]乙醇，然后加熱回流1小時。冷卻后，加入650mg 7-叔丁基-6-氯[1，2，4]三唑并[1，5-b]噠嗪，然后加熱回流2小時。冷卻后，加入冰水，然后用乙酸乙酯萃??；萃取液用飽和鹽水洗滌，經(jīng)硫酸鎂干燥，減壓濃縮。殘余物經(jīng)過硅膠柱色譜，用乙酸乙酯∶甲醇(10∶1)洗脫。收集所需部分；將殘余物溶于5ml乙酸乙酯；加入2.1ml 4N氯化氫的乙酸乙酯溶液；過濾收集所沉淀的晶體，用乙醚洗滌，干燥，得到1.55g標題化合物。
熔點150-152℃元素分析(for C30H40N6O2Cl2·0.5H2O)計算值(％)C，60.39；H，6.92；N，14.09實測值(％)C，60.20；H，6.64；N，14.09實施例63A7-叔丁基-6-[2-[2-[4-(二苯基甲氧基)哌啶子基]乙氧基]乙氧基][1，2，4]三唑并[1，5-b]噠嗪富馬酸鹽的制備將120mg 60％氫化鈉的油分散系懸浮在20ml四氫呋喃中；加入0.94g2-[2-[4-(二苯基甲氧基)哌啶子基]乙氧基]乙醇，然后加熱回流1小時。冷卻后，加入530mg 7-叔丁基-6-氯[1，2，4]三唑并[1，5-b]噠嗪，然后加熱回流3小時。冷卻后，加入冰水，然后用乙酸乙酯萃??；萃取液用飽和鹽水洗滌，經(jīng)硫酸鎂干燥，減壓濃縮。殘余物經(jīng)過硅膠柱色譜，用乙酸乙酯∶甲醇(10∶1)洗脫。收集所需部分；將殘余物溶于10ml乙醇；加入250mg富馬酸，然后濃縮。向殘余物中加入乙醚；過濾收集所沉淀的晶體，用乙醚洗滌，于燥，得到1.17g標題化合物。
熔點80-82℃元素分析(for C35H43N5O7·1.3H2O)計算值(％)C，62.82；H，6.87；N，10.46實測值(％)C，62.89；H，6.69；N，10.22實施例64A
2-[6-[5-[4-(二苯基甲氧基)哌啶子基]戊氨基]咪唑并[1，2-b]噠嗪-2-基]-2-甲基丙酸乙酯二富馬酸鹽的制備將1.41g 4-(二苯基甲氧基)-1-哌啶戊胺和0.536g 2-(6-氯咪唑并[1，2-b]噠嗪-2-基)-2-甲基丙酸乙酯在190-200℃下攪拌3.5小時。冷卻后，加入乙酸乙酯-四氫呋喃(2∶1)；混合物用含水碳酸氫鈉和飽和鹽水洗滌，經(jīng)硫酸鎂干燥，減壓濃縮。殘余物經(jīng)過硅膠柱色譜，用乙酸乙酯∶甲醇∶三乙胺(185∶15∶2)洗脫。收集所需部分，將其溶于5ml乙醇；加入235mg富馬酸的5ml甲醇溶液，然后濃縮。向殘余物中加入乙醚；過濾收集所得粉末，用乙醚洗滌，干燥，得到0.629g標題化合物。
熔點138℃元素分析(for C43H53N5O11)計算值(％)C，63.30；H，6.55；N，8.58實測值(％)C，64.24；H，6.92；N，8.42實施例65A2-[6-[3-[4-(二苯基甲氧基)哌啶子基]-2-羥基丙氨基]咪唑并[1，2-b]噠嗪-2-基]-2-甲基丙酸乙酯二富馬酸鹽的制備將0.511g 1-氨基-3-[4-(二苯基甲氧基)哌啶子基]-2-丙醇和0.268g 2-(6-氯咪唑并[1，2-b]噠嗪-2-基)-2-甲基丙酸乙酯在190-200℃下攪拌3小時。冷卻后，加入乙酸乙酯-四氫呋喃(2∶1)；混合物用含水碳酸氫鈉和飽和鹽水洗滌，經(jīng)硫酸鎂干燥，減壓濃縮。殘余物經(jīng)過硅膠柱色譜，用乙酸乙酯∶甲醇∶三乙胺(90∶10∶1)洗脫。收集所需部分，將其溶于5ml乙酸乙酯；加入82mg富馬酸的5ml甲醇溶液，然后濃縮。向殘余物中加入乙醚；過濾收集所得粉末，用乙醚洗滌，干燥，得到0.223g標題化合物。
熔點145℃元素分析(for C41H49N5O12·Et2O)計算值(％)C，61.56；H，6.77；N，7.98實測值(％)C，61.39；H，6.49；N，7.91實施例66A2-[6-[3-[4-[雙(4-氟苯基)甲氧基]哌啶子基]丙氨基]咪唑并[1，2-b]噠嗪-2-基]-2-甲基丙酸乙酯二富馬酸鹽的制備將1.62g 4-[雙(4-氟苯基)甲氧基]-1-哌啶丙胺和0.803g 2-(6-氯咪唑并[1，2-b]噠嗪-2-基)-2-甲基丙酸乙酯在190-200℃下攪拌3小時。冷卻后，加入含水碳酸氫鈉和鹽水，然后用乙酸乙酯萃取；萃取液用飽和鹽水洗滌，經(jīng)硫酸鎂干燥，減壓濃縮。殘余物經(jīng)過硅膠柱色譜，用乙酸乙酯∶甲醇∶三乙胺(90∶10∶1)洗脫。收集所需部分，將其溶于20ml乙酸乙酯；加入301mg富馬酸的10ml甲醇溶液，然后濃縮。向殘余物中加入丙酮；過濾收集晶體沉淀，用丙酮洗滌，干燥，得到0.966g標題化合物。
熔點159-161℃元素分析(for C41H47N5O11F2·0.5H2O)計算值(％)C，59.13；H，5.81；N，8.41實測值(％)C，58.94；H，5.84；N，8.34實施例67A6-[3-[4-(二苯基甲氧基)哌啶子基]丙氨基]咪唑并[1，2-b]噠嗪-2-羧酸乙酯二富馬酸鹽的制備將686mg 4-(二苯基甲氧基)-1-哌啶丙胺和477mg 6-氯咪唑并[1，2-b]噠嗪-2-羧酸乙酯溶于7mlN，N-二甲基甲酰胺；加入0.73ml N-乙基二異丙胺，然后在油浴中攪拌18.5小時。冷卻后，加入冰水和氯化鈉，然后用乙酸乙酯∶四氫呋喃(1∶1)萃??；萃取液用飽和鹽水洗滌，經(jīng)硫酸鎂干燥，減壓濃縮。殘余物經(jīng)過硅膠柱色譜，用乙酸乙酯∶甲醇∶三乙胺(50∶5∶1)洗脫。收集所需部分，將其溶于5ml乙酸乙酯；加入95mg富馬酸的5ml乙醇溶液，然后濃縮。向殘余物中加入丙酮∶乙醚(1∶2)，進行重結(jié)晶；過濾收集晶體沉淀，用乙醚洗滌，得到211mg標題化合物。
熔點∶176-179℃元素分析(for C38H43N5O11)計算值(％)C，61.20；H，5.81；N，9.39實測值(％)C，61.17；H，5.98；N，9.80實施例68A2-[6-[3-[4-(二苯基甲氧基)哌啶子基]丙氧基]咪唑并[1，2-b]噠嗪-2-基]-2-甲基丙酸異丙酯二富馬酸鹽的制備將8.10g 4-(二苯基甲氧基)-1-哌啶丙醇溶于60ml N，N-二甲基甲酰胺；加入1.11g 60％氫化鈉的油分散系，然后在室溫和減壓下攪拌1小時。溶液在冰冷卻下，加入7.79g 2-(6-氯咪唑并[1，2-b]噠嗪-2-基)-2-甲基丙酸異丙酯，然后在常溫下攪拌4小時。加入冰水，然后用乙酸乙酯-四氫呋喃(1∶1)萃??；萃取液用飽和鹽水洗滌，經(jīng)硫酸鎂干燥，減壓濃縮。殘余物經(jīng)過硅膠柱色譜，用乙酸乙酯洗脫。收集所需部分，減壓濃縮。將殘余物溶于10ml乙醇；加入476mg富馬酸，然后再次濃縮。向殘余物中加入乙酸乙酯進行結(jié)晶，過濾收集，用乙酸乙酯洗滌，干燥，得到1.05g標題化合物。
熔點145-147℃元素分析(for C42H50N4O12)計算值(％)C，62.83；H，6.28；N，6.98實測值(％)C，62.50；H，6.10；N，7.04實施例69A2-[6-[3-[4-[雙(4-甲基苯基)甲氧基]哌啶子基]丙氨基]咪唑并[1，2-b]噠嗪-2-基]-2-甲基丙酸乙酯二富馬酸鹽的制備將2.11g 4-[雙(4-甲基苯基)甲氧基]-1-哌啶丙胺和0.803g 2-(6-氯咪唑并[1，2-b]噠嗪-2-基)-2-甲基丙酸乙酯在190-200℃下攪拌3小時。冷卻后，加入含水碳酸氫鈉，然后用乙酸乙酯萃??；萃取液用飽和鹽水洗滌，經(jīng)硫酸鎂干燥，減壓濃縮。殘余物經(jīng)過硅膠柱色譜，用乙酸乙酯∶甲醇∶三乙胺(95∶5∶1)洗脫。收集所需部分，將其溶于20ml乙酸乙酯；加入358mg富馬酸的20ml甲醇溶液，然后濃縮。向殘余物中加入丙酮；過濾收集所沉淀的晶體，用丙酮洗滌，干燥，得到0.901g標題化合物。
熔點159-161℃元素分析(for C43H53N5O11)計算值(％)C，63.30；H，6.55；N，8.56實測值(％)C，63.29；H，6.32；N，8.67實施例70AN-[6-[3-[4-(二苯基甲氧基)哌啶子基]丙氨基]咪唑并[1，2-b]噠嗪-2-羰基]甘氨酸乙酯的制備將1.90g 4-(二苯基甲氧基)-1-哌啶丙胺和1.38g N-(6-氯咪唑并[1，2-b]噠嗪-2-羰基)甘氨酸乙酯溶于15ml 1-甲基-2-吡咯烷酮；加入0.841ml N-乙基二異丙胺，然后在油浴(90-100℃)中攪拌24小時。冷卻后，加入冰水，然后用乙酸乙酯萃??；萃取液用飽和鹽水洗滌，經(jīng)硫酸鎂干燥，減壓濃縮。殘余物經(jīng)過硅膠柱色譜，用乙酸乙酯∶甲醇∶三乙胺(95∶5∶1)洗脫。收集所需部分，從乙酸乙酯中重結(jié)晶，得到1.28g標題化合物。
熔點172-174℃元素分析(for C32H38N6O4·0.5H2O)計算值(％)C，66.30；H，6.78；N，14.50實測值(％)C，66.42；H，6.68；N，14.55實施例71AN-[6-[3-[4-(二苯基甲氧基)哌啶子基]丙氨基]咪唑并[1，2-b]噠嗪-2-羰基]甘氨酸乙酯二鹽酸鹽的制備將0.628g N-[6-[3-[4-(二苯基甲氧基)哌啶子基]丙氨基]咪唑并[1，2-b]噠嗪-2-羰基]甘氨酸乙酯溶于10ml四氫呋喃；加入1.5ml 4N氯化氫的乙酸乙酯溶液，然后減壓濃縮。向殘余物中加入10ml甲醇，然后減壓濃縮。收集所得晶體，用乙酸乙酯洗滌，得到0.658g標題化合物。
熔點205℃元素分析(for C32H40N6O4Cl2)計算值(％)C，59.72；H，6.26；N，13.06實測值(％)C，59.74；H，6.41；N，12.63實施例72AN-[6-[3-[4-(二苯基甲氧基)哌啶子基]丙氨基]咪唑并[1，2-b]噠嗪-2-羰基]甘氨酸的制備將0.810g N-[6-[3-[4-(二苯基甲氧基)哌啶子基]丙氨基]咪唑并[1，2-b]噠嗪-2-羰基]甘氨酸乙酯溶于4ml乙醇；加入2ml 1N氫氧化鈉水溶液，然后在室溫下攪拌3小時?；旌衔餃p壓濃縮；向殘余物中加入冰水和2.1ml 1N鹽酸，然后用乙酸乙酯∶四氫呋喃(1∶2)萃取；萃取液用飽和鹽水洗滌，經(jīng)硫酸鎂干燥，減壓濃縮。加入乙酸乙酯使殘余物粉碎，過濾收集，用乙酸乙酯洗滌，得到0.183g標題化合物。
熔點171℃元素分析(for C30H34N6O4·2H2O·2AcOEt)計算值(％)C，61.25；h，6.95；N，12.60實測值(％)C，61.30；H，6.74；N，12.45實施例73A2-[6-[3-[4-(二苯基甲氧基)哌啶子基]丙氨基]咪唑并[1，2-b]噠嗪-2-基]-2-甲基丙酰胺二鹽酸鹽的制備將1.29g 4-(二苯基甲氧基)-1-哌啶丙胺和0.478g 2-(6-氯咪唑并[1，2-b]噠嗪-2-基)-2-甲基丙酰胺在190-200℃下攪拌70分鐘。冷卻后，加入含水碳酸氫鈉，然后用乙酸乙酯萃取。萃取液用鹽水洗滌，經(jīng)硫酸鎂干燥，減壓濃縮。殘余物經(jīng)過硅膠柱色譜，用乙酸乙酯∶甲醇∶三乙胺(90∶10∶1)洗脫。收集所需部分；將殘余物溶于10ml乙酸乙酯；加入1.5ml 4N氯化氫的乙酸乙酯溶液，然后減壓濃縮。向殘余物中加入乙酸乙酯；過濾收集所得粉末，用乙酸乙酯洗滌，干燥，得到0.823g標題化合物。
熔點191℃元素分析(for C31H40N6O2Cl2·AcOEt)計算值(％)C，64.11；H，7.38；N，12.82實測值(％)C，63.70；H，7.27；N，12.34實施例74A2-[6-[3-[4-(二苯基甲氧基)哌啶子基]丙氨基]咪唑并[1，2-b]噠嗪-2-基]-N，N，2-三甲基丙酰胺二鹽酸鹽的制備將1.04g 4-(二苯基甲氧基)-1-哌啶丙胺和0.426g 2-(6-氯咪唑并[1，2-b]噠嗪-2-基)-N，N，2-三甲基丙酰胺在190-200℃下攪拌60分鐘。冷卻后，加入含水碳酸氫鈉，然后用乙酸乙酯萃取。萃取液用鹽水洗滌，經(jīng)硫酸鎂干燥，減壓濃縮。殘余物經(jīng)過硅膠柱色譜，用乙酸乙酯∶甲醇∶三乙胺(85∶15∶1)洗脫。收集所需部分；將殘余物溶于10ml乙酸乙酯；加入1.5ml 4N氯化氫的乙酸乙酯溶液，然后減壓濃縮。殘余物從丙酮中重結(jié)晶，得到0.823g標題化合物。
熔點183℃元素分析(for C33H44N6O2Cl2·1.5H2O)計算值(％)C，60.54；H，7.24；N，11.84實測值(％)C，60.48；H，7.28；N，11.90實施例75A2-[6-[3-[4-(二苯基甲氧基)哌啶子基]丙氨基]咪唑并[1，2-b]噠嗪-2-基]-2-甲基丙醇的制備將1.29g 4-(二苯基甲氧基)-1-哌啶丙胺和0.451g 2-(6-氯咪唑并[1，2-b]噠嗪-2-基)-2-甲基丙醇在190-200℃下攪拌90分鐘。冷卻后，加入含水碳酸氫鈉，然后用乙酸乙酯萃取。萃取液用鹽水洗滌，經(jīng)硫酸鎂干燥，減壓濃縮。殘余物經(jīng)過硅膠柱色譜，用乙酸乙酯∶甲醇∶三乙胺(90∶10∶1)洗脫。收集所需部分；殘余物從乙醚中重結(jié)晶，得到0.465g標題化合物。
熔點105-108℃元素分析(for C31H39N5O2·0.5H2O)計算值(％)C，71.24；H，7.71；N，13.40實測值(％)C，71.22；H，7.87；N，13.32實施例76AN-[6-[3-[4-(二苯基甲氧基)哌啶子基]丙氨基]咪唑并[1，2-b]噠嗪-2-羰基]-2，2-二甲基甘氨酸乙酯二鹽酸鹽的制備將1.23g 4-(二苯基甲氧基)-1-哌啶丙胺和1.18g N-(6-氯咪唑并[1，2-b]噠嗪-2-羰基)-2，2-二甲基甘氨酸乙酯溶于15ml N，N-二甲基甲酰胺；加入1.31ml N-乙基二異丙胺，然后在70℃下攪拌9.5小時。冷卻后，加入含水碳酸氫鈉，然后用乙酸乙酯萃??；萃取液用飽和鹽水洗滌，經(jīng)硫酸鎂干燥，減壓濃縮。殘余物經(jīng)過硅膠柱色譜，用乙酸乙酯∶甲醇∶三乙胺(50∶5∶1)洗脫。收集所需部分，減壓濃縮，將其溶于5ml乙酸乙酯；加入0.28ml 4N氯化氫的乙酸乙酯溶液，然后再次濃縮。向殘余物中加入乙酸乙酯；過濾收集所沉淀的晶體，用乙醚洗滌，干燥，得到284mg標題化合物。
熔點194-196℃元素分析(for C34H44N6O4Cl2)計算值(％)C，60.80；H，6.60；N，12.51實測值(％)C，60.82；H，6.67；N，12.77實施例77A2-[6-[3-[4-(二苯基甲基)哌嗪子基]丙氨基]咪唑并[1，2-b]噠嗪-2-基]-2-甲基丙酸乙酯三鹽酸鹽的制備將1.31g 4-(二苯基甲基)-1-哌嗪丙胺和567mg 2-(6-氯咪唑并[1，2-b]噠嗪-2-基)-2-甲基丙酸乙酯在185℃下攪拌3小時。冷卻后，加入含水碳酸氫鈉，然后用乙酸乙酯萃??；萃取液用飽和鹽水洗滌，經(jīng)硫酸鎂干燥，減壓濃縮。殘余物經(jīng)過硅膠柱色譜，用乙酸乙酯∶甲醇∶三乙胺(50∶5∶1)洗脫。收集所需部分，減壓濃縮，將其溶于5ml乙酸乙酯；加入0.80ml 4N氯化氫的乙酸乙酯溶液，然后再次濃縮。向殘余物中加入乙醇；過濾收集所沉淀的晶體，用乙醇∶乙酸乙酯(1∶3)洗滌，干燥，得到502mg標題化合物。
熔點190-193℃元素分析(for C32H43N6O2Cl3·H2O)計算值(％)C，57.53；H，6.79；N，12.58實測值(％)C，57.27；H，6.52；N，12.55實施例78A2-[6-[4-[4-(二苯基甲氧基)哌啶子基]丁氨基]咪唑并[1，2-b]噠嗪-2-基]-2-甲基丙酸的制備將1.56g 4-(二苯基甲氧基)-1-哌啶丁胺和617mg 2-(6-氯咪唑并[1，2-b]噠嗪-2-基)-2-甲基丙酸乙酯在185℃下攪拌3小時。冷卻后，加入含水碳酸氫鈉，然后用乙酸乙酯萃取；萃取液用飽和鹽水洗滌，經(jīng)硫酸鎂干燥，減壓濃縮。殘余物經(jīng)過硅膠柱色譜，用乙酸乙酯∶甲醇∶三乙胺(50∶5∶1)洗脫。收集所需部分，減壓濃縮，將其溶于5ml乙酸乙酯；加入0.52ml 4N氯化氫的乙酸乙酯溶液，然后濃縮。將殘余物溶于4ml乙醇；加入4ml 1N氫氧化鈉水溶液，然后在室溫下攪拌4小時；加入1ml 2N氫氧化鈉水溶液，在50℃下攪拌16小時。混合物減壓濃縮。殘余物用水稀釋，用乙酸乙酯洗滌；水層用4N鹽酸調(diào)至pH4.5，用乙酸乙酯∶四氫呋喃(1∶1)萃取，萃取液用飽和鹽水洗滌，經(jīng)硫酸鎂干燥，減壓濃縮。向殘余物中加入乙酸乙酯使其粉碎，過濾收集，干燥，得到271mg標題化合物。
無定形物元素分析(for C32H39N5O3·2.1H2O，0.5AcOEt)計算值(％)C，65.49；H，7.63；N，11.23實測值(％)C，65.23；H，7.29；N，11.19實施例79A2-[6-[2-[4-(二苯基甲氧基)哌啶子基]乙氨基]咪唑并[1，2-b]噠嗪-2-基]-2-甲基丙酸的制備過程A2-[6-(2-羥基乙氨基)咪唑并[1，2-b]噠嗪-2-基]-2-甲基丙酸異丙酯的制備將130mg 2-氨基乙醇和300mg 2-(6-氯咪唑并[1，2-b]噠嗪-2-基)-2-甲基丙酸異丙酯在170℃下攪拌4小時。冷卻后，加入260mg 2-氨基乙醇，然后在170℃下攪拌45分鐘。冷卻后，加入水，然后用乙酸乙酯萃??；萃取液用飽和鹽水洗滌，經(jīng)硫酸鎂干燥，減壓濃縮。殘余物經(jīng)過硅膠柱色譜，用乙酸乙酯∶甲醇(10∶1)洗脫。收集所需部分，減壓濃縮；過濾收集所沉淀的晶體，干燥，得到145mg標題化合物。1H-NMR(CDCl3)δppm1.29(3H，s)，1.32(3H，s)，1.64(6H，s)，3.44(2H，td，J＝4.6，6.1Hz)，3.88(2H，t，J＝4.6Hz)，4.96-5.15(1H，m)，5.43(1H，t，J＝6.2Hz)，5.72(1H，d，J＝9.7Hz)，6.98(1H，d，J＝9.7Hz)，7.45(1H，s).
過程B2-[6-[(2-甲磺酰氧基)乙氨基]咪唑并[1，2-b]噠嗪-2-基]-2-甲基丙酸異丙酯的制備將2.18g 2-[6-(2-羥基乙氨基)咪唑并[1，2-b]噠嗪-2-基]-2-甲基丙酸異丙酯懸浮在20ml四氫呋喃中；加入2.45mlN-乙基二異丙胺和1.10ml甲磺酰氯，然后在室溫下攪拌1小時。加入冰水，然后用乙酸乙酯萃取；萃取液用飽和鹽水洗滌，經(jīng)硫酸鎂干燥，減壓濃縮，得到2.37g標題化合物。1H-NMR(CDCl3)δppm1.19(3H，s)，1.22(3H，s)，1.63(6H，s)，3.40(3H，s)，3.74(2H，td，J＝5.1，5.4Hz)，4.48(2H，t，5.1Hz)，4.76(1H，t，J＝5.4Hz)，4.95-5.12(1H，m)，6.39(1H，d，J＝9.6Hz)，7.54(1H，s)，7.62(1H，d，J＝9.6Hz)過程C2-[6-[2-[4-(二苯基甲氧基)哌啶子基]乙氨基]咪唑并[1，2-b]噠嗪-2-基]-2-甲基丙酸異丙酯的制備將1.13g 2-[6-[(2-甲磺酰氧基)乙氨基]咪唑并[1，2-b]噠嗪-2-基]-2-甲基丙酸異丙酯溶于15ml N，N-二甲基甲酰胺；加入943mg 4-(二苯基甲氧基)哌啶、586mg碘化鉀和488mg碳酸鉀，然后在60℃下攪拌2小時。加入冰水；混合物用氯化鈉飽和，用乙酸乙酯萃??；萃取液用飽和鹽水洗滌，經(jīng)硫酸鎂干燥，減壓濃縮。殘余物經(jīng)過硅膠柱色譜，用乙酸乙酯∶甲醇(10∶1)洗脫。收集所需部分，減壓濃縮，干燥，得到571mg標題化合物。1H-NMR(CDCl3)δppm1.18(3H，s)，1.21(3H，s)，1.60-1.20(4H，m)，1.62(6H，s)，2.10-2.30(2H，m)，2.59(2H，t，J＝5.6Hz)，2.70-2.85(2H，m)，3.35(2H，dt，J＝5.3，5.6Hz)，3.35-3.55(1H，m)，4.90-5.10(1H，m)，5.05(1H)，5.53(1H，s)，6.39(1H，d，J＝9.4Hz)，7.16-7.39(10H，m)，7.54(1H，s)，7.57(1H，d，J＝9.4Hz).
過程D將565mg 2-[6-[2-[4-(二苯基甲氧基)哌啶子基]乙氨基]咪唑并[1，2-b]噠嗪-2-基]-2-甲基丙酸異丙酯溶于4ml乙醇；加入2.04ml 1N氫氧化鈉水溶液，然后回流20小時。冷卻后，混合物減壓濃縮。殘余物用水稀釋，加入1N鹽酸調(diào)至pH5.5。加入乙酸乙酯；過濾收集所沉淀的晶體，用水和乙酸乙酯洗滌，干燥，得到443mg標題化合物。
熔點194-198℃元素分析(for C30H35N5O3·2.5H2O)計算值(％)C，64.50；H，7.22；N，12.54實測值(％)C，64.57；H，7.03；N，12.58實施例80A[6-[3-[4-(二苯基甲氧基)哌啶子基]丙氨基]咪唑并[1，2-b]噠嗪-2-基]-2-羧酸的制備將876mg[6-[3-[4-(二苯基甲氧基)哌啶子基]丙氨基]咪唑并[1，2-b]噠嗪-2-基]-2-羧酸乙酯溶于5ml乙醇；加入1.9ml 1N氫氧化鈉水溶液，然后在室溫下攪拌3小時。混合物減壓濃縮。殘余物用水稀釋，用乙酸乙酯洗滌；水層用1N鹽酸調(diào)至pH5。過濾收集所沉淀的晶體，用水和乙酸乙酯洗滌，干燥，得到256mg標題化合物。
熔點152-155℃元素分析(for C28H31N5O3·1.5H2O)計算值(％)C，65.61；H，6.69；N，13.66實測值(％)C，65.52；H，6.61；N，13.61實施例81A2-[3-氯-6-[3-[4-(二苯基甲氧基)哌啶子基]丙氧基]咪唑并[1，2-b]噠嗪-2-基]-2-甲基丙酸乙酯0.5富馬酸鹽的制備將334mg 4-(二苯基甲氧基)-1-哌啶丙醇溶于20ml N，N-二甲基甲酰胺；加入45mg 60％氫化鈉的礦物油分散系，然后在室溫和減壓下攪拌35分鐘。然后加入310mg 2-(3，6-二氯咪唑并[1，2-b]噠嗪-2-基)-2-甲基丙酸乙酯，然后在0℃下攪拌2小時。加入冰水，然后用乙酸乙酯萃取；萃取液用飽和鹽水洗滌，經(jīng)硫酸鎂干燥，減壓濃縮。殘余物經(jīng)過硅膠柱色譜，用乙酸乙酯洗脫。收集所需部分；將所沉淀的晶體溶于5ml乙醇；加入160mg富馬酸，然后減壓濃縮。向殘余物中加入乙酸乙酯；混合物用含水碳酸氫鈉和飽和鹽水洗滌，用硫酸鎂干燥，減壓濃縮。向殘余物中加入乙酸乙酯進行結(jié)晶；過濾收集所沉淀的晶體，用乙醚洗滌，干燥，得到168mg標題化合物。
熔點186-188℃元素分析(for C35H41N4O6Cl·0.5H2O)計算值(％)C，63.87；H，6.43；N，8.51實測值(％)C，63.33；H，6.34；N，8.85實施例82A2-[3-氯-6-[3-[4-(二苯基甲基)-1-哌嗪基]丙氧基]咪唑并[1，2-b]噠嗪-2-基]-2-甲基丙酸乙酯二鹽酸鹽的制備將1.0g 4-(二苯基甲基)-1-哌嗪丙醇溶于10ml N，N-二甲基甲酰胺；加入142mg 60％氫化鈉的礦物油分散系，然后在室溫和減壓下攪拌40分鐘。向反應混合物中加入973mg 2-(3，6-二氯咪唑并[1，2-b]噠嗪-2-基)-2-甲基丙酸乙酯，然后在0℃下攪拌2小時。加入冰水，然后用乙酸乙酯萃??；萃取液用飽和鹽水洗滌，經(jīng)硫酸鎂干燥，減壓濃縮。殘余物經(jīng)過硅膠柱色譜，用己烷∶乙酸乙酯∶三乙胺(50∶50∶1)洗脫。收集所需部分，減壓濃縮；將所沉淀的晶體溶于5ml乙酸乙酯；加入1.01ml 4N氯化氫的乙酸乙酯溶液，然后再次濃縮。殘余物從甲醇中重結(jié)晶，過濾收集，用乙酸乙酯洗滌，干燥，得到424mg標題化合物。
熔點203-205℃元素分析(for C32H40N5O3Cl3·H2O)計算值(％)C，57.62；H，6.35；N，10.50實測值(％)C，57.60；H，6.37；N，10.15實施例83A2-[3-氯-6-[3-[4-(二苯基甲氧基)哌啶子基]丙氨基]咪唑并[1，2-b]噠嗪-2-基]-2-甲基丙酸乙酯二鹽酸鹽的制備將2.56g 4-(二苯基甲氧基)-1-哌啶丙胺和1.19g 2-(3，6-二氯咪唑并[1，2-b]噠嗪-2-基)-2-甲基丙酸乙酯在160℃下攪拌3小時。冷卻后，加入含水碳酸氫鈉，然后用乙酸乙酯萃??；萃取液用飽和鹽水洗滌，經(jīng)硫酸鎂干燥，減壓濃縮。殘余物經(jīng)過硅膠柱色譜，用乙酸乙酯∶甲醇∶三乙胺(50∶5∶1)洗脫。收集所需部分，將其溶于5ml乙酸乙酯；加入0.80ml 4N氯化氫的乙酸乙酯溶液，然后濃縮。向殘余物中加入乙醚使其粉碎，干燥，得到1.33g標題化合物。
無定形物元素分析(for C33H42N5O3Cl3·0.5H2O)計算值(％)C，58.97；H，6.45；N，10.42實測值(％)C，58.98；H，6.64；N，10.42實施例84A2-[3-氯-6-[3-[4-(二苯基甲基)-1-哌嗪基]丙氨基]咪唑并[1，2-b]噠嗪-2-基]-2-甲基丙酸乙酯三鹽酸鹽的制備將1.75g 4-(二苯基甲基)-1-哌啶丙胺和854mg 2-(3，6-二氯咪唑并[1，2-b]噠嗪-2-基)-2-甲基丙酸乙酯在160℃下攪拌4小時。冷卻后，加入含水碳酸氫鈉，然后用乙酸乙酯萃??；萃取液用飽和鹽水洗滌，經(jīng)硫酸鎂干燥，減壓濃縮。殘余物經(jīng)過硅膠柱色譜，用乙酸乙酯∶甲醇(30∶1)洗脫。收集所需部分，減壓濃縮，將其溶于5ml乙酸乙酯；加入1.55ml 4N氯化氫的乙酸乙酯溶液，然后再次濃縮。所沉淀的晶體用乙醇∶乙酸乙酯(1∶3)洗滌，過濾收集，干燥，得到628mg標題化合物。
熔點203-205℃元素分析(for C32H42N6O2Cl4·H2O)計算值(％)C，54.71；H，6.31；N，11.96實測值(％)C，54.88；H，6.07；N，11.97實施例85A2-[3-氯-6-[3-[4-(二苯基甲基)-1-哌嗪基]丙氨基]咪唑并[1，2-b]噠嗪-2-基]-2-甲基丙酸的制備將633mg 2-[3-氯-6-[3-[4-(二苯基甲基)-1-哌嗪基]丙氨基]咪唑并[1，2-b]噠嗪-2-基]-2-甲基丙酸乙酯三鹽酸鹽溶于6ml乙醇；加入2.31ml 2N氫氧化鈉水溶液，然后熱回流1.5小時。冷卻后，混合物減壓濃縮。殘余物用水稀釋，用乙酸乙酯洗滌；水層用1N鹽酸調(diào)至pH5。加入甲醇；過濾收集所沉淀的晶體，用水-乙酸乙酯洗滌，干燥，得到462mg標題化合物。
熔點184-186℃元素分析(for C30H35N6O2Cl·H2O)計算值(％)C，63.76；H，6.60；N，14.87實測值(％)C，63.49；H，6.52；N，14.81實施例86A2-[6-[2-[4-(二苯基甲基)-1-哌嗪基]乙氨基]咪唑并[1，2-b]噠嗪-2-基]-2-甲基丙酸的制備過程A2-[6-[2-[4-(二苯基甲基)-1-哌嗪基]乙氨基]咪唑并[1，2-b]噠嗪-2-基]-2-甲基丙酸異丙酯的制備將1.24g 2-[6-[2-(甲磺酰氧基)乙氨基]咪唑并[1，2-b]噠嗪-2-基]-2-甲基丙酸異丙酯溶于15ml N，N-二甲基甲酰胺；加入977mg 1-(二苯基甲基)哌嗪、642mg碘化鉀和535mg碳酸鉀，然后在室溫下攪拌1小時，再在60℃下攪拌1.5小時。加入冰水和氯化鈉，然后用乙酸乙酯萃??；萃取液用飽和鹽水洗滌，經(jīng)硫酸鎂干燥，減壓濃縮。殘余物經(jīng)過硅膠柱色譜，用乙酸乙酯洗脫。收集所需部分，減壓濃縮，干燥，得到570mg標題化合物。1H-NMR(CDCl3)δppm1.17(3H，s)，1.20(3H，s)，1.62(6H，S)，2.36-2.60(8H，m)，2.63(2H，t，J＝5.8Hz)，3.37(2H，dt，J＝5.6，5.8Hz)，4.24(1H，s)，4.37(1H)，4.90-5.10(1H，m)，6.38(1H，d，J＝9.6Hz)，7.13-7.44(10H，m)，7.52(1H，s)，7.55(1H，d，J＝9.4Hz).
過程B將565mg 2-[6-[2-[4-(二苯基甲基)-1-哌嗪基]乙氨基]咪唑并[1，2-b]噠嗪-2-基]-2-甲基丙酸異丙酯溶于4ml乙醇；加入2.09ml 1N氫氧化鈉水溶液，然后熱回流19小時。冷卻后，混合物減壓濃縮。殘余物用水稀釋，加入1N鹽酸調(diào)至pH5。加入乙酸乙酯；收集所沉淀的晶體，用水和甲醇洗滌，從N，N-二甲基甲酰胺∶乙酸乙酯(5∶1)中重結(jié)晶，過濾收集，用乙酸乙酯洗滌，干燥，得到249mg標題化合物。
熔點192-194℃元素分析(for C29H34N6O2·3.0H2O)計算值(％)C，63.02；H，7.30；N，15.21實測值(％)C，62.99；H，6.72；N，15.01實施例87A2-[3-氯-6-[3-[4-(二苯基甲氧基)哌啶子基]丙氨基]咪唑并[1，2-b]噠嗪-2-基]-2-甲基丙酸的制備將653mg 2-[3-氯-6-[3-[4-(二苯基甲氧基)哌啶子基]丙氨基]咪唑并[1，2-b]噠嗪-2-基]-2-甲基丙酸乙酯二鹽酸鹽溶于6ml乙醇；加入1.97ml 2N氫氧化鈉水溶液，然后熱回流2.5小時。冷卻后，混合物減壓濃縮。殘余物用水稀釋，用乙酸乙酯洗滌；水層用1N鹽酸調(diào)至pH4.5。加入丙酮；過濾收集所沉淀的晶體，用水∶丙酮(5∶1)洗滌，干燥，得到465mg標題化合物。
熔點133-135℃元素分析(for C31H36N6O3Cl·H2O)計算值(％)C，64.18；H，6.60；N，12.07實測值(％)C，64.16；H，6.64；N，12.33實施例88A2-[3-氯-6-[3-[4-(二苯基甲基)-1-哌嗪基]丙氧基]咪唑并[1，2-b]噠嗪-2-基]-2-甲基丙酸的制備將458mg 2-[3-氯-6-[3-[4-(二苯基甲基)-1-哌嗪基]丙氧基]咪唑并[1，2-b]噠嗪-2-基]-2-甲基丙酸乙酯三鹽酸鹽溶于4ml 2-丙醇；加入1.34ml 2N氫氧化鈉水溶液，然后在80℃下攪拌1.5小時，然后加入0.3ml 2N氫氧化鈉水溶液，然后熱回流2小時。冷卻后，混合物減壓濃縮。殘余物用水稀釋，用乙酸乙酯洗滌；水層用1N鹽酸調(diào)至pH4，然后用乙酸乙酯萃??；萃取液用硫酸鈉干燥，減壓濃縮，加入乙酸乙酯∶乙醚∶己烷(2∶5∶1)進行結(jié)晶，過濾收集，用乙醚洗滌，干燥，得到125mg標題化合物。
熔點118-121℃元素分析(for C30H34N5O3Cl·1.5H2O)計算值(％)C，62.65；H，6.48；N，12.18實測值(％)C，62.95；H，6.47；N，11.76實施例89A2-[6-[3-[4-(二苯基甲氧基)哌啶子基]丙氧基]-7-甲基咪唑并[1，2-b]噠嗪-2-基]-2-甲基丙酸的制備向10ml N，N-二甲基甲酰胺中加入0.16g 60％氫化鈉的礦物油分散系和1.30g 4-(二苯基甲氧基)-1-哌啶丙醇，然后在室溫和減壓下攪拌1小時。在反應混合物用冰水冷卻的同時，加入1.31g 2-(6-氯-7-甲基咪唑并[1，2-b]噠嗪-2-基)-2-甲基丙酸異丙酯，然后在室溫下攪拌1.5小時。向反應混合物中加入冰水，然后用乙酸乙酯萃?。惠腿∫河名}水洗滌，經(jīng)硫酸鎂干燥，減壓濃縮。殘余物經(jīng)過硅膠柱色譜，用己烷∶乙酸乙酯(1∶5)洗脫。收集所需部分，得到582mg 2-[6-[3-[4-(二苯基甲氧基)哌啶子基]丙氧基]-7-甲基咪唑并[1，2-b]噠嗪-2-基]-2-甲基丙酸異丙酯，為油性物質(zhì)。將該油性物質(zhì)溶于4ml乙醇；加入2ml 1N氫氧化鈉水溶液，反應混合物在回流下加熱7小時。冷卻后，反應混合物減壓濃縮，然后用乙酸乙酯∶四氫呋喃(1∶1)萃??；萃取液用飽和鹽水洗滌，經(jīng)硫酸鎂干燥，減壓濃縮。向殘余物中加入少量水和乙醚進行結(jié)晶，過濾收集，用乙醚洗滌，干燥，得到0.413g標題化合物。
熔點122℃元素分析(for C32H38N4O4·1.5H2O)計算值(％)C，67.47；H，7.25；N，9.83實測值(％)C，67.61；H，7.13；N，9.68實施例90A2-[6-[3-[4-(二苯基甲氧基)哌啶子基]丙氨基]-7-甲基咪唑并[1，2-b]噠嗪-2-基]-2-甲基丙酸二鹽酸鹽的制備將1.40g 4-(二苯基甲氧基)-1-哌啶丙胺和0.636g 2-(6-氯-7-甲基咪唑并[1，2-b]噠嗪-2-基)-2-甲基丙酸異丙酯在190-200℃下攪拌3小時。冷卻后，加入含水碳酸氫鈉，然后用乙酸乙酯萃??；萃取液用鹽水洗滌，經(jīng)硫酸鎂干燥，減壓濃縮。殘余物經(jīng)過硅膠柱色譜，用乙酸乙酯∶甲醇∶三乙胺(185∶15∶2)洗脫。，收集所需部分，得到0.737g 2-[6-[3-[4-(二苯基甲氧基)哌啶子基]丙氨基]-7-甲基咪唑并[1，2-b]噠嗪-2-基]-2-甲基丙酸異丙酯，為油性物質(zhì)。將該油性物質(zhì)溶于6ml乙醇；加入3.15ml 1N氫氧化鈉水溶液，然后熱回流7小時。冷卻后，混合物減壓濃縮；在冰冷卻條件下，加入1.89ml 1N鹽酸；殘余物用乙酸乙酯洗滌。向水層中加入1.89ml 1N鹽酸，至用氯化鈉飽和，然后用乙酸乙酯∶四氫呋喃(1∶1)萃??；萃取液用飽和鹽水洗滌，經(jīng)硫酸鎂干燥，減壓濃縮；向殘余物中加入1.89ml 1N鹽酸，然后減壓濃縮至干。向殘余物中加入乙醚進行結(jié)晶，過濾收集，用乙醚洗滌，干燥，得到0.445g標題化合物。
熔點202℃(分解)元素分析(for C32H41N5O3Cl2·0.5H2O)計算值(％)C，61.63；H，6.79；N，11.23實測值(％)C，61.66；H，6.83；N，11.11實施例91A2-[6-[3-[4-(二苯基甲氧基)哌啶子基]丙氨基]咪唑并[1，2-b]噠嗪-2-基]-2-甲基丙酸新戊酰氧基甲基酯二富馬酸鹽的制備將1.36g 2-[6-[3-[4-(二苯基甲氧基)哌啶子基]丙氨基]咪唑并[1，2-b]噠嗪-2-基]-2-甲基丙酸乙酯二富馬酸鹽懸浮在20ml乙酸乙酯中，用含水碳酸氫鈉洗滌；乙酸乙酯層經(jīng)硫酸鎂干燥，減壓濃縮。將殘余物溶于8ml乙醇；加入4.3ml 1N氫氧化鈉水溶液，然后在室溫下攪拌40小時?；旌衔餃p壓濃縮；在殘余物用冰冷卻的同時，加入4.3ml 1N鹽酸和鹽水，然后用乙酸乙酯∶四氫呋喃(1∶1)萃??；萃取液用飽和鹽水洗滌，經(jīng)硫酸鎂干燥，減壓濃縮。將殘余物溶于5ml N，N-二甲基甲酰胺；加入0.374ml新戊酸氯甲酯和0.357g碳酸鉀，然后在室溫下攪拌20小時。加入冰水，然后用乙酸乙酯萃取；萃取液用鹽水洗滌，經(jīng)硫酸鎂干燥，減壓濃縮。殘余物經(jīng)過硅膠柱色譜，用乙酸乙酯∶甲醇∶三乙胺(185∶15∶2)洗脫。收集所需部分，將其溶于10ml乙酸乙酯；加入227mg富馬酸的5ml甲醇溶液，然后濃縮。殘余物從乙酸乙酯中重結(jié)晶，得到0.772g標題化合物。
熔點164-167℃元素分析(for C45H55N5O13)計算值(％)C，61.84；H，6.34；N，8.01實測值(％)C，61.83；H，6.30；N，8.10實施例92A2-[6-[4-[4-(二苯基甲氧基)哌啶子基]丁基]咪唑并[1，2-b]噠嗪-2-基]-2-甲基丙酸乙酯二鹽酸鹽的制備過程A2-[6-(4-氯丁基)咪唑并[1，2-b]噠嗪-2-基]-2-甲基丙酸乙酯的制備將5.0g 1-氯-4-碘丁烷溶于50-5ml甲苯-N，N-二甲基甲酰胺；加入2.24g銅-活化的鋅，然后在80℃氮氣氛中攪拌3.5小時。冷卻后，加入3.06g 2-(6-氯咪唑并[1，2-b]噠嗪-2-基)-2-甲基丙酸乙酯和160mg二氯雙(三苯膦)鈀(II)，然后在80℃下攪拌4小時。冷卻后，加入水和乙酸乙酯；通過硅藻土濾出不溶物；分離水層后，有機層用飽和鹽水洗滌，經(jīng)硫酸鎂干燥，減壓濃縮。殘余物經(jīng)過硅膠柱色譜，用己烷∶乙酸乙酯(1∶1)洗脫。收集所需部分，減壓濃縮，干燥，得到1.74g標題化合物。1H-NMR(CDCl3)δppm1.23(3H，t，J＝6.8Hz)，1.68(6H，s)，1.80-2.00(4H，m)，2.84(2H，t，J＝7.2Hz)，3.59(2H，t，J＝6.0Hz)，4.17(2H，q，J＝7.1Hz)，6.89(1H，d，J＝9.5Hz)，7.80(1H，s)，7.82(1H，d，J＝9.2Hz).
過程B將828mg 2-[6-(4-氯丁基)咪唑并[1，2-b]噠嗪-2-基]-2-甲基丙酸乙酯溶于10ml乙腈；加入752mg 4-(二苯基甲氧基)哌啶、552mg碘化鉀和460mg碳酸鉀，然后在60℃下攪拌4小時，混合物然后熱回流18小時。冷卻后，加入冰水，然后用乙酸乙酯萃??；萃取液用飽和鹽水洗滌，經(jīng)硫酸鎂干燥，減壓濃縮。殘余物經(jīng)過硅膠柱色譜，用乙酸乙酯∶甲醇∶三乙胺(100∶5∶2)洗脫。收集所需部分，減壓濃縮，將其溶于5ml乙酸乙酯；加入1.01ml 4N氯化氫的乙酸乙酯溶液，然后減壓濃縮。向殘余物中加入乙醚使其粉碎，過濾收集，干燥，得到1.18g標題化合物。
無定形物元素分析(for C34H44N4O3Cl2·H2O)計算值(％)C，63.25；H，7.18；N，8.68實測值(％)C，63.10；H，7.43；N，8.64實施例93A2-[6-[4-[4-(二苯基甲氧基)哌啶子基]丁基]咪唑并[1，2-b]噠嗪-2-基]-2-甲基丙酸鈉的制備將631mg 2-[6-[4-[4-(二苯基甲氧基)哌啶子基]丁基]咪唑并[1，2-b]噠嗪-2-基]-2-甲基丙酸乙酯二鹽酸鹽溶于4ml乙醇；加入5.5ml 1N氫氧化鈉水溶液，然后熱回流3小時。冷卻后，混合物減壓濃縮。殘余物用水稀釋，加入1N鹽酸調(diào)至pH5.5。加入丙酮進行結(jié)晶；所沉淀的晶體用水-丙酮(2∶1)洗滌，干燥，得到345mg標題化合物。
熔點177-179℃元素分析(for C32H37N4O3Na·1.75H2O)計算值(％)C，66.25；H，7.04；N，9.66實測值(％)C，66.13；H，6.93；N，9.81實施例94A2-[6-[4-[4-(二苯基甲基)-1-哌嗪基]丁基]咪唑并[1，2-b]噠嗪-2-基]-2-甲基丙酸乙酯的制備將921mg 2-[6-(4-氯丁基)咪唑并[1，2-b]噠嗪-2-基]-2-甲基丙酸乙酯溶于10ml N，N-二甲基甲酰胺；加入789mg 1-(二苯基甲基)哌嗪、433mg碘化鉀和520mg碳酸鉀，然后在60℃下攪拌5小時。冷卻后，加入乙酸乙酯；混合物用飽和鹽水洗滌，經(jīng)硫酸鎂干燥，減壓濃縮。殘余物經(jīng)過硅膠柱色譜，用乙酸乙酯∶三乙胺(50∶1)洗脫。收集所需部分，減壓濃縮，從乙醚-己烷(1∶1)中結(jié)晶，過濾收集，用己烷洗滌，干燥，得到554mg標題化合物。
熔點105-106℃元素分析(for C33H41N5O2·0.5H2O)計算值(％)C，72.23；H，7.71；N，12.76實測值(％)C，72.48；H，7.73；N，12.95實施例95A2-[6-[4-[4-(二苯基甲基)-1-哌嗪基]丁基]咪唑并[1，2-b]噠嗪-2-基]-2-甲基丙酸的制備將482mg 2-[6-[4-[4-(二苯基甲基)-1-哌嗪基]丁基]咪唑并[1，2-b]噠嗪-2-基]-2-甲基丙酸乙酯溶于2ml乙醇；加入1.8ml 1N氫氧化鈉水溶液，然后熱回流1小時。冷卻后，混合物減壓濃縮。殘余物用水稀釋，加入1N鹽酸調(diào)至pH5。加入乙酸乙酯進行結(jié)晶；所沉淀的晶體用水-丙酮(2∶1)洗滌，干燥，得到386mg標題化合物。
熔點108-110℃元素分析(for C31H37N5O2·H2O)計算值(％)C，70.30；H，7.42；N，13.22實測值(％)C，70.22；H，7.73；N，13.32實施例96A1-[6-[3-[4-(二苯基甲氧基)哌啶子基]丙氨基]咪唑并[1，2-b]噠嗪-2-基]環(huán)戊烷羧酸異丙酯二鹽酸鹽的制備將1.67g 4-(二苯基甲氧基)-1-哌啶丙胺和793mg 1-(6-氯咪唑并[1，2-b]噠嗪-2-基)環(huán)戊烷羧酸異丙酯在165℃下攪拌5.5小時。冷卻后，加入含水碳酸氫鈉，然后用乙酸乙酯萃?。惠腿∫河蔑柡望}水洗滌，經(jīng)硫酸鎂干燥，減壓濃縮。殘余物經(jīng)過硅膠柱色譜，用乙酸乙酯∶甲醇∶三乙胺(100∶5∶2)洗脫。收集所需部分，減壓濃縮，將其溶于5ml乙酸乙酯；加入0.84ml 4N氯化氫的乙酸乙酯溶液，然后濃縮。向殘余物中加入乙醚使其粉碎；過濾收集所得粉末，用乙醚洗滌，干燥，得到999mg標題化合物。
無定形物元素分析(for C36H47N5O3Cl2·0.5H2O·0.5Et2O)計算值(％)C，63.85；H，7.47；N，9.80實測值(％)C，63.83；H，7.54；N，9.83實施例97A1-[6-[3-[4-(二苯基甲氧基)哌啶子基]丙氨基]咪唑并[1，2-b]噠嗪-2-基]環(huán)戊烷羧酸的制備將598mg 1-[6-[3-[4-(二苯基甲氧基)哌啶子基]丙氨基]咪唑并[1，2-b]噠嗪-2-基]環(huán)戊烷羧酸異丙酯二鹽酸鹽溶于3ml乙醇；加入2.24ml 2N氫氧化鈉水溶液，然后熱回流7小時。冷卻后，混合物減壓濃縮。殘余物用水稀釋，用乙酸乙酯洗滌，加入1N鹽酸調(diào)至pH4.5?；旌衔镉寐然c飽和，用乙酸乙酯-四氫呋喃(1∶2)萃??；萃取液經(jīng)硫酸鎂干燥，減壓濃縮，加入乙酸乙酯-乙醚(1∶1)使其粉碎，用乙醚洗滌，干燥，得到349mg標題化合物。
無定形物元素分析(for C33H39N5O3·3.0H2O)計算值(％)C，65.22；H，7.46；N，11.52實測值(％)C，65.19；H，7.17；N，11.29實施例98A1-[6-[3-[4-(二苯基甲氧基)哌啶子基]丙氧基]咪唑并[1，2-b]噠嗪-2-基]環(huán)丙烷羧酸的制備過程A1-[6-[3-[4-(二苯基甲氧基)哌啶子基]丙氧基]咪唑并[1，2-b]噠嗪-2-基]環(huán)丙烷羧酸異丙酯的制備將1.14g 4-(二苯基甲氧基)-1-哌啶丙醇溶于15ml N，N-二甲基甲酰胺；加入140mg 60％氫化鈉的礦物油分散系，然后在室溫和減壓下攪拌30分鐘。在冰冷卻條件下，向反應混合物中加入980mg 1-(6-氯咪唑并[1，2-b]噠嗪-2-基)環(huán)丙烷羧酸異丙酯，然后在常溫下攪拌4小時。加入冰水，然后用氯化鈉飽和，隨后用乙酸乙酯-四氫呋喃(1∶1)萃?。惠腿∫航?jīng)硫酸鎂干燥，減壓濃縮。殘余物經(jīng)過硅膠柱色譜，用乙酸乙酯洗脫。收集所需部分，減壓濃縮，得到496mg標題化合物。1H-NMR(CDCl3)δppm1.25(3H，s)，1.28(3H，s)，1.40-2.25(12H，m)，2.43-2.55(2H，m)，2.70-2.88(2H，s)，3.36-3.55(1H，m)，4.33(2H，t，J＝6.3Hz)，4.98-5.18(1H，m)，5.52(1H，s)，6.58(1H，d，J＝9.8Hz)，7.15-7.40(10H，m)，7.64(1H，d，J＝9.4Hz)，8.03(1H，s).
過程B將490mg 1-[6-[3-[4-(二苯基甲氧基)哌啶子基]丙氧基]咪唑并[1，2-b]噠嗪-2-基]環(huán)丙烷羧酸異丙酯溶于2ml乙醇；加入0.86ml 2N氫氧化鈉水溶液，然后熱回流2小時。冷卻后，混合物減壓濃縮。殘余物用水稀釋，加入1N鹽酸調(diào)至pH5。混合物用乙酸乙酯∶四氫呋喃(1∶3)萃??；萃取液用鹽水洗滌，經(jīng)硫酸鎂干燥，減壓濃縮，加入乙醚使其粉碎，用乙醚洗滌，干燥，得到382mg標題化合物。
無定形物元素分析(for C31H34N4O4·2.0H2O)計算值(％)C，66.17；H，6.81；N，9.96實測值(％)C，66.27；H，7.00；N，9.75實施例99A1-[6-[3-[4-(二苯基甲氧基)哌啶子基]丙氨基]咪唑并[1，2-b]噠嗪-2-基]環(huán)丙烷羧酸異丙酯二鹽酸鹽的制備將2.72g 4-(二苯基甲氧基)-1-哌啶丙胺和1.27g 1-(6-氯咪唑并[1，2-b]噠嗪-2-基)環(huán)丙烷羧酸異丙酯在165℃下攪拌4.5小時。冷卻后，加入含水碳酸氫鈉，然后用乙酸乙酯萃??；萃取液用飽和鹽水洗滌，經(jīng)硫酸鎂干燥，減壓濃縮。殘余物經(jīng)過硅膠柱色譜，用乙酸乙酯∶甲醇∶三乙胺(50∶5∶1)洗脫。收集所需部分，減壓濃縮，將其溶于5ml乙酸乙酯；加入0.72ml 4N氯化氫的乙酸乙酯溶液，然后再次濃縮。向殘余物中加入乙酸乙酯-丙酮(2∶1)進行結(jié)晶，過濾收集，用乙酸乙酯洗滌，干燥，得到714mg標題化合物。
熔點206-208℃元素分析(for C34H43N5O3Cl2·0.5H2O)計算值(％)C，62.86；H，6.83；N，10.78實測值(％)C，63.10；H，6.88；N，10.83實施例100A1-[6-[3-[4-(二苯基甲氧基)哌啶子基]丙氨基]咪唑并[1，2-b]噠嗪-2-基]環(huán)丙烷羧酸的制備將554mg 1-[6-[3-[4-(二苯基甲氧基)哌啶子基]丙氨基]咪唑并[1，2-b]噠嗪-2-基]環(huán)丙烷羧酸異丙酯二鹽酸鹽溶于3ml乙醇；加入1.73ml 2N氫氧化鈉水溶液，然后熱回流1.5小時。冷卻后，混合物減壓濃縮。殘余物用水稀釋，用乙酸乙酯洗滌，加入1N鹽酸調(diào)至pH5.5。向混合物中加入丙酮進行結(jié)晶，用丙酮洗滌，干燥，得到321mg標題化合物。
熔點115-117℃元素分析(for C31H35N5O3·H2O)計算值(％)C，68.49；H，6.86；N，12.88實測值(％)C，68.24；H，6.89；N，12.93實施例101A2-[6-[3-[4-(二苯基甲氧基)哌啶子基]丙基]咪唑并[1，2-b]噠嗪-2-基]-2-甲基丙酸乙酯二鹽酸鹽的制備過程A2-[6-[3-(四氫吡喃基-2-氧基)丙基]咪唑并[1，2-b]噠嗪-2-基]-2-甲基丙酸乙酯的制備將10.6g 2-(3-碘丙氧基)四氫吡喃溶于106-10.6ml甲苯-N，N-二甲基甲酰胺；加入3.87g銅-活化的鋅，然后在80℃氮氣氛中攪拌3小時。冷卻后，加入5.28g 2-(6-氯咪唑并[1，2-b]噠嗪-2-基)-2-甲基丙酸乙酯和277mg二氯雙(三苯膦)鈀(II)，然后在80℃下攪拌14小時。冷卻后，加入水和乙酸乙酯；通過硅藻土濾出不溶物；濾液用乙酸乙酯萃取后，萃取液用飽和鹽水洗滌，經(jīng)硫酸鎂干燥，減壓濃縮。殘余物經(jīng)過硅膠柱色譜，用己烷∶乙酸乙酯(1∶1)洗脫。收集所需部分，減壓濃縮，干燥，得到2.64g標題化合物。1H-NMR(CDCl3)δppm1.23(3H，t，J＝7.0Hz)，1.68(6H，s)，1.40-1.95(6H，m)，1.98-2.15(2H，m)，2.87-2.96(2H，m)，3.40-3.56(2H，m)，3.75-3.94(2H，m)，4.17(2H，q，J＝7.1Hz)，4.54-4.62(1H，broad t)，6.91(1H，d，J＝9.2Hz)，7.79(1H，s)，7.80(1H，d，J＝9.0Hz).
過程B2-[6-(3-羥基丙基)咪唑并[1，2-b]噠嗪-2-基]-2-甲基丙酸乙酯的制備將3.67g 2-[6-[3-(四氫吡喃基-2-氧基)丙基]咪唑并[1，2-b]噠嗪-2-基]-2-甲基丙酸乙酯溶于38ml乙醇；加入2.40g對甲苯磺酸一水合物，然后在室溫下攪拌24小時。在減壓下蒸餾除去乙醇后，殘余物用水稀釋，用乙酸乙酯和四氫呋喃萃取。萃取液用飽和鹽水洗滌，經(jīng)硫酸鎂干燥，減壓濃縮。殘余物經(jīng)過硅膠柱色譜，用乙酸乙酯洗脫。收集所需部分，減壓濃縮，干燥，得到2.05g標題化合物。1H-NMR(CDCl3)δppm1.23(3H，t，J＝7.2Hz)，1.68(6H，s)，1.95-2.10(2H，m)，2.94(2H，t，J＝7.5Hz)，3.74(2H，q，J＝7.1Hz)，4.17(2H，q，J＝7.1Hz)，6.91(1H，d，J＝9.0Hz)，7.80(1H，s)，7.82(1H，d，J＝9.2Hz).
過程C2-[6-[3-(甲磺酰氧基)丙基]咪唑并[1，2-b]噠嗪-2-基]-2-甲基丙酸乙酯的制備將2.04g 2-[6-(3-羥基丙基)咪唑并[1，2-b]噠嗪-2-基]-2-甲基丙酸乙酯懸浮在40ml四氫呋喃中；在冰冷卻條件下，加入2.41ml N-乙基二異丙胺和0.83ml甲磺酰氯，然后在室溫下攪拌15分鐘。加入冰水，然后用乙酸乙酯萃??；萃取液用飽和鹽水洗滌，經(jīng)硫酸鎂干燥，減壓濃縮，干燥，得到2.78g標題化合物。1H-NMR(CDCl3)δppm1.23(3H，t，J＝7.1Hz)，1.68(6H，s)，2.15-2.35(2H，m)，2.97(2H，t，J＝7.5Hz)，3.03(3H，s)，4.17(2H，q，J＝7.4Hz)，4.34(2H，t，J＝6.2Hz)，6.89(1H，d，J＝9.2Hz)，7.80(1H，s)，7.84(1H，d，J＝10Hz).
過程D將1.32g 2-[6-[3-(甲磺酰氧基)丙基]咪唑并[1，2-b]噠嗪-2-基]-2-甲基丙酸乙酯溶于15ml N，N-二甲基甲酰胺；加入1.15g 4-(二苯基甲氧基)哌啶、712mg碘化鉀和593mg碳酸鉀，然后在60℃下攪拌2小時。冷卻后，加入冰水，然后用乙酸乙酯萃取；萃取液用飽和鹽水洗滌，經(jīng)硫酸鎂干燥，減壓濃縮。殘余物經(jīng)過硅膠柱色譜，用乙酸乙酯∶甲醇∶三乙胺(50∶5∶1)洗脫。收集所需部分，減壓濃縮，將其溶于5ml乙酸乙酯；加入1.6ml 4N氯化氫的乙酸乙酯溶液，然后減壓濃縮。濃縮物用乙醚粉碎，過濾收集，干燥，得到1.55g標題化合物。
無定形物元素分析(for C33H42N4O3Cl2·0.5H2O)計算值(％)C，63.66；H，6.96；N，9.00實測值(％)C，63.61；H，6.94；N，9.07實施例102A2-[6-[3-[4-(二苯基甲氧基)哌啶子基]丙基]咪唑并[1，2-b]噠嗪-2-基]-2-甲基丙酸的制備將905mg 2-[6-[3-[4-(二苯基甲氧基)哌啶子基]丙基]咪唑并[1，2-b]噠嗪-2-基]-2-甲基丙酸乙酯二鹽酸鹽溶于6ml乙醇；加入5.9ml 1N氫氧化鈉水溶液，然后熱回流2小時。冷卻后，混合物減壓濃縮。殘余物用水稀釋，加入1N鹽酸調(diào)至pH4.5。向混合物中加入丙酮進行結(jié)晶，用丙酮洗滌，干燥，得到476mg標題化合物。
熔點195-205℃元素分析(for C31H36N4O3Cl2·0.3H2O)計算值(％)C，71.87；H，7.12；N，10.81實測值(％)C，71.95；H，6.94；N，10.73實施例103A2-[6-[3-[4-(二苯基甲基)-1-哌嗪基]丙基]咪唑并[1，2-b]噠嗪-2-基]-2-甲基丙酸乙酯三鹽酸鹽的制備將1.41g 2-[6-[3-(甲磺酰氧基)丙基]咪唑并[1，2-b]噠嗪-2-基]-2-甲基丙酸乙酯溶于15ml N，N-二甲基甲酰胺；加入1.16g 1-(二苯基甲基)哌嗪、760mg碘化鉀和633mg碳酸鉀，然后在60℃下攪拌2小時。加入冰水，然后用乙酸乙酯萃取；萃取液用飽和鹽水洗滌，經(jīng)硫酸鎂干燥，減壓濃縮。殘余物經(jīng)過硅膠柱色譜，用乙酸乙酯∶三乙胺(50∶1)洗脫。收集所需部分，減壓濃縮，將其溶于5ml乙酸乙酯；加入2.4ml 4N氯化氫的乙酸乙酯溶液，然后再次濃縮。濃縮物從丙酮∶乙酸乙酯(1∶1)中重結(jié)晶，過濾收集，干燥，得到1.39g標題化合物。
熔點183-185℃元素分析(for C32H42N5O2Cl3·H2O)計算值(％)C，58.85；H，6.79；N，10.72實測值(％)C，58.82；H，6.52；N，10.67實施例104A2-[6-[3-[4-(二苯基甲基)-1-哌嗪基]丙基]咪唑并[1，2-b]噠嗪-2-基]-2-甲基丙酸的制備將1.08g 2-[6-[3-[4-(二苯基甲基)-1-哌嗪基]丙基]咪唑并[1，2-b]噠嗪-2-基]-2-甲基丙酸乙酯三鹽酸鹽溶于8ml乙醇；加入8.5ml 1N氫氧化鈉水溶液，然后熱回流2小時。冷卻后，混合物減壓濃縮。殘余物用水稀釋，加入1N鹽酸調(diào)至pH4.5。向混合物中加入丙酮進行結(jié)晶，用水-丙酮(2∶1)洗滌，干燥，得到435mg標題化合物。
熔點176-178℃元素分析(for C30H35N5O2·0.5H2O)計算值(％)C，71.12；H，7.16；N，13.82實測值(％)C，70.79；H，6.86；N，13.87實施例105A2-[6-[3-[4-(二苯基甲氧基)哌啶子基]丙氨基]-3-甲基咪唑并[1，2-b]噠嗪-2-基]-2-甲基丙酸乙酯二鹽酸鹽的制備將2.38g 4-(二苯基甲氧基)-1-哌啶丙胺和1.03g 2-(6-氯-3-甲基咪唑并[1，2-b]噠嗪-2-基)-2-甲基丙酸乙酯在160℃下攪拌7.5小時。冷卻后，加入含水碳酸氫鈉，然后用乙酸乙酯萃??；萃取液用飽和鹽水洗滌，經(jīng)硫酸鎂干燥，減壓濃縮。殘余物經(jīng)過硅膠柱色譜，用乙酸乙酯∶甲醇∶三乙胺(50∶5∶1)洗脫。收集所需部分，減壓濃縮，將其溶于5ml乙酸乙酯；加入0.96ml 4N氯化氫的乙酸乙酯溶液，然后再次濃縮。向殘余物中加入乙醚使其粉碎，過濾收集，干燥，得到666mg標題化合物。
無定形物元素分析(for C34H45N5O3Cl2·1.5H2O)計算值(％)C，60.98；H，7.22；N，10.46實測值(％)C，60.70；H，6.95；N，10.34實施例106A[6-[3-[4-(二苯基甲氧基)哌啶子基]丙氨基]-2-甲基咪唑并[1，2-b]噠嗪-3-基]羧酸乙酯的制備將1.98g 4-(二苯基甲氧基)-1-哌啶丙胺和1.46g(6-氯-2-甲基咪唑并[1，2-b]噠嗪-3-基)羧酸乙酯溶于15ml 1-甲基-2-吡咯烷酮；加入1.05ml N-乙基二異丙胺，然后在120℃下攪拌40小時。冷卻后，加入含水碳酸氫鈉，然后用乙酸乙酯萃??；萃取液用飽和鹽水洗滌，經(jīng)硫酸鎂干燥，減壓濃縮。殘余物經(jīng)過硅膠柱色譜，用乙酸乙酯∶甲醇∶三乙胺(50∶5∶1)洗脫。收集所需部分，濃縮；向殘余物中加入乙醚-己烷(1∶2)；過濾收集所沉淀的晶體，用己烷洗滌，干燥，得到412mg標題化合物。
熔點117-119℃元素分析(for C31H37N5O3)計算值(％)C，70.56；H，7.07；N，13.27
實測值(％)C，70.16；H，6.93；N，13.01實施例107A[6-[3-[4-(二苯基甲氧基)哌啶子基]丙氨基]-2-甲基咪唑并[1，2-b]噠嗪-3-基]羧酸的制備將770mg[6-[3-[4-(二苯基甲氧基)哌啶子基]丙氨基]-2-甲基咪唑并[1，2-b]噠嗪-3-基]羧酸乙酯溶于5ml乙醇；加入3.2ml 1N氫氧化鈉水溶液，然后在室溫下攪拌3.5小時。冷卻后，混合物減壓濃縮。殘余物用水稀釋，用乙酸乙酯洗滌，加入1N鹽酸調(diào)至pH4.5。過濾收集所沉淀的晶體，用水和乙酸乙酯洗滌，干燥，得到265mg標題化合物。
熔點101-103℃元素分析(for C29H33N5O3·0.5H2O)計算值(％)C，68.48；H，6.74；N，13.77實測值(％)C，68.63；H，6.77；N，13.91實施例108A2-[6-[3-[4-(二苯基甲氨基)哌啶子基]丙氨基]咪唑并[1，2-b]噠嗪-2-基]-2-甲基丙酸乙酯的制備將3.12g 4-(二苯基甲氨基)-1-哌啶丙胺和1.72g 2-(6-氯咪唑并[1，2-b]噠嗪-2-基)-2-甲基丙酸乙酯在180℃下攪拌3小時。冷卻后，加入含水碳酸氫鈉，然后用乙酸乙酯萃??；萃取液用飽和鹽水洗滌，經(jīng)硫酸鎂干燥，減壓濃縮。殘余物經(jīng)過硅膠柱色譜，用乙酸乙酯∶甲醇∶三乙胺(50∶5∶1)洗脫。收集所需部分，減壓濃縮。向殘余物中加入乙醚-己烷(1∶3)進行結(jié)晶，過濾收集，用己烷洗滌，干燥，得到1.83g標題化合物。
熔點115-117℃元素分析(for C33H42N6O2)計算值(％)C，71.45；H，7.63；N，15.15實測值(％)C，71.40；H，7.70；N，14.94實施例109A2-[6-[3-[4-(二苯基甲氨基)哌啶子基]丙氨基]咪唑并[1，2-b]噠嗪-2-基]-2-甲基丙酸的制備將612mg 2-[6-[3-[4-(二苯基甲氨基)哌啶子基]丙氨基]咪唑并[1，2-b]噠嗪-2-基]-2-甲基丙酸乙酯溶于5ml乙醇；加入2.2ml 1N氫氧化鈉水溶液，然后熱回流6小時。冷卻后，混合物減壓濃縮。殘余物用水稀釋，用乙酸乙酯洗滌，加入1N鹽酸調(diào)至pH5?；旌衔镉寐然c飽和，用四氫呋喃萃??；萃取液經(jīng)硫酸鎂干燥，減壓濃縮，加入乙醚進行粉碎，過濾收集，干燥，得到503mg標題化合物。
無定形物元素分析(for C31H38N6O2·2.7H2O.0.8Et2O)計算值(％)C，64.93；H，7.87；N，13.28實測值(％)C，64.99；H，7.72；N，12.85實施例110A2-[6-[3-[4-(二苯基甲氧基)哌啶子基]丙氨基]咪唑并[1，2-b]噠嗪-2-基]-2-乙基丁酸乙酯二鹽酸鹽的制備將3.03g 4-(二苯基甲氧基)-1-哌啶丙胺和1.38g 2-(6-氯咪唑并[1，2-b]噠嗪-2-基)-2-乙基丁酸乙酯在160℃下攪拌1.5小時，然后在180℃下攪拌2小時。混合物冷卻至90℃后，加入乙醇和含水碳酸氫鈉，然后用乙酸乙酯萃?。惠腿∫河蔑柡望}水洗滌，經(jīng)硫酸鎂干燥，減壓濃縮。殘余物經(jīng)過硅膠柱色譜，用乙酸乙酯∶甲醇∶三乙胺(100∶5∶2)洗脫。收集所需部分，減壓濃縮，將其溶于5ml乙酸乙酯；加入1.4ml 4N氯化氫的乙酸乙酯溶液，然后再次濃縮。向殘余物中加入乙醚使其粉碎，干燥，得到893mg標題化合物。
無定形物元素分析(for C35H47N5O3Cl2·Et2O)計算值(％)C，64.10；H，7.86；N，9.58實測值(％)C，63.78；H，7.57；N，9.96實施例111AN-[3-氯-6-[3-[4-(二苯基甲氧基)哌啶子基]丙氨基]咪唑并[1，2-b]噠嗪-2-羰基]甘氨酸乙酯的制備將0.649g 4-(二苯基甲氧基)-1-哌啶丙胺和0.53g N-(3，6-二氯咪唑并[1，2-b]噠嗪-2-羰基)甘氨酸乙酯溶于7ml 1-甲基-2-吡咯烷酮；加入0.345mlN-乙基二異丙胺，然后在油浴(90-100℃)中攪拌24小時。冷卻后，加入冰水，然后用乙酸乙酯萃?。惠腿∫河名}水洗滌，經(jīng)硫酸鎂干燥，減壓濃縮。殘余物經(jīng)過硅膠柱色譜，用乙酸乙酯∶甲醇∶三乙胺(185∶15∶2)洗脫。收集所需部分，從乙酸乙酯中重結(jié)晶，得到0.711g標題化合物。
熔點178-180℃元素分析(for C32H37N6O4Cl)計算值(％)C，63.51；H，6.16；N，13.89實測值(％)C，63.56；H，6.21；N，13.78實施例112AN-[6-[3-[4-(二苯基甲氧基)哌啶子基]丙氨基]咪唑并[1，2-b]噠嗪-2-羰基]-β-丙氨酸乙酯的制備將0.649g 4-(二苯基甲氧基)-1-哌啶丙胺和0.594g N-(6-氯咪唑并[1，2-b]噠嗪-2-羰基)-β-丙氨酸乙酯溶于7ml 1-甲基-2-吡咯烷酮；加入0.345ml N-乙基二異丙胺，然后在油浴(90-100℃)中攪拌24小時。冷卻后，加入冰水，然后用乙酸乙酯萃??；萃取液用鹽水洗滌，經(jīng)硫酸鎂干燥，減壓濃縮。殘余物經(jīng)過硅膠柱色譜，用乙酸乙酯∶甲醇∶三乙胺(370∶30∶4)洗脫。收集所需部分，從乙醚中重結(jié)晶，得到0.347g標題化合物。
熔點83-86℃元素分析(for C33H40N6O4)計算值(％)C，67.79；H，6.90；N，14.37實測值(％)C，68.05；H，6.87；N，14.38實施例113A2-[6-[3-[4-(二苯基甲氧基)哌啶子基]丙氨基]咪唑并[1，2-b]噠嗪-2-基]-2-甲基丙酸鈉的制備向2-[6-[3-[4-(二苯基甲氧基)哌啶子基]丙氨基]咪唑并[1，2-b]噠嗪-2-基]-2-甲基丙酸(528mg)的甲醇(2ml)溶液中加入2N氫氧化鈉水溶液(0.47ml)，然后在室溫下攪拌5分鐘。該溶液用2-丙醇稀釋，減壓濃縮。將殘余物溶于2-丙醇，再次減壓濃縮。向該殘余物中加入2-丙醇和乙醚；過濾收集所得粉末，得到標題化合物(474mg)。
無定形物元素分析(for C31H36N5O3Na·0.5H2O)計算值(％)C，66.65；H，6.68；N，12.54實測值(％)C，66.45；H，6.54；N，12.53實施例114A
6-[5-[4-(二苯基甲氧基)哌啶子基]戊氨基][1，2，4]三唑并[1，5-b]噠嗪的制備將0.705g 4-(二苯基甲氧基)-1-哌啶戊胺和0.309g 6-氯[1，2，4]三唑并[1，5-b]噠嗪在135-140℃下攪拌1.5小時。冷卻后，加入含水碳酸氫鈉，然后用乙酸乙酯萃??；萃取液用鹽水洗滌，經(jīng)硫酸鈉干燥，減壓濃縮。殘余物經(jīng)過硅膠柱色譜，用乙酸乙酯∶甲醇∶三乙胺(95∶5∶1)洗脫。收集所需部分，從乙醚中重結(jié)晶，干燥，得到0.629g標題化合物。
熔點96-98℃元素分析(for C28H34N6O·H2O)計算值(％)C，70.12；H，7.36；N，17.52實測值(％)C，70.29；H，7.19；N，17.62實施例115A1-[4-(二苯基甲氧基)哌啶子基]-3-[([1，2，4]三唑并[1，5-b]噠嗪-6-基)氨基]-2-丙醇的制備將0.675g 1-氨基-3-[4-(二苯基甲氧基)哌啶子基]-2-丙醇和0.335g 6-氯[1，2，4]三唑并[1，5-b]噠嗪在135-140℃下攪拌3小時。冷卻后，加入含水碳酸氫鈉，然后用乙酸乙酯-四氫呋喃(2∶1)萃取；萃取液用鹽水洗滌，經(jīng)硫酸鈉干燥，減壓濃縮。殘余物經(jīng)過硅膠柱色譜，用乙酸乙酯∶甲醇∶三乙胺(90∶10∶1)洗脫。收集所需部分，從乙酸乙酯中重結(jié)晶，干燥，得到0.509g標題化合物。
熔點82-87℃元素分析(for C26H30N6O2·H2O)計算值(％)C，65.53；H，6.77；N，17.63實測值(％)C，65.36；H，6.50；N，17.25實施例116A[6-[3-[4-(二苯基甲氧基)哌啶子基]丙氨基][1，2，4]三唑并[1，5-b]噠嗪-2-基]羧酸叔丁酯的制備將563mg 4-(二苯基甲氧基)-1-哌啶丙胺和442mg(6-氯[1，2，4]三唑并[1，5-b]噠嗪-2-基)羧酸叔丁酯溶于5ml吡啶，然后在80℃下攪拌13.5小時。冷卻后，加入水，然后用乙酸乙酯萃??；萃取液用飽和鹽水洗滌，經(jīng)硫酸鎂干燥，減壓濃縮。殘余物經(jīng)過硅膠柱色譜，用乙酸乙酯∶甲醇∶三乙胺(50∶5∶1)洗脫。收集所需部分，減壓濃縮。向殘余物中加入乙酸乙酯進行結(jié)晶，過濾收集，用乙醚洗滌，干燥，得到365mg標題化合物。
熔點133-135℃元素分析(for C31H38N6O3)計算值(％)C，68.61；H，7.06；N，15.49實測值(％)C，68.18；H，6.81；N，15.46實施例117A[6-[3-[4-(二苯基甲氧基)哌啶子基]丙氨基][1，2，4]三唑并[1，5-b]噠嗪-2-基]羧酸的制備將2.33g 4-(二苯基甲氧基)-1-哌啶丙胺和714mg(6-氯[1，2，4]三唑并[1，5-b]噠嗪-2-基)羧酸在175℃下攪拌30分鐘。冷卻后，向反應混合物中加入水-乙酸乙酯-乙醇(2∶2∶1)進行結(jié)晶，過濾收集，用水-乙酸乙酯-乙醚(2∶1∶2)洗滌，干燥，得到598mg標題化合物。
熔點135-138℃元素分析(for C27H30N6O3·0.5H2O)計算值(％)C，65.44；H，6.31；N，16.96實測值(％)C，65.76；H，6.13；N，16.97實施例118A[6-[3-[4-(二苯基甲氧基)哌啶子基]丙氨基][1，2，4]三唑并[1，5-b]噠嗪-7-基]羧酸甲酯的制備將1.42g 4-(二苯基甲氧基)-1-哌啶丙胺和929mg(6-氯[1，2，4]三唑并[1，5-b]噠嗪-7-基)羧酸甲酯溶于20ml N，N-二甲基甲酰胺；加入1.51ml N-乙基二異丙胺，然后在70℃下攪拌6小時。冷卻后，加入水；混合物用氯化鈉飽和，用乙酸乙酯-四氫呋喃(1∶1)萃??；萃取液經(jīng)硫酸鎂干燥，減壓濃縮。殘余物經(jīng)過硅膠柱色譜，用乙酸乙酯∶甲醇∶三乙胺(50∶5∶1)洗脫。收集所需部分，濃縮；向殘余物中加入乙酸乙酯-乙醚-己烷(1∶2∶1)進行結(jié)晶，過濾收集，用己烷洗滌，干燥，得到905mg標題化合物。
熔點120-122℃元素分析(for C28H32N6O3)計算值(％)C，67.18；H，6.44；N，16.79實測值(％)C，67.11；H，6.54；N，16.87
實施例119A[6-[3-[4-(二苯基甲氧基)哌啶子基]丙氨基][1，2，4]三唑并[1，5-b]噠嗪-7-基]羧酸的制備將1.58g[6-[3-[4-(二苯基甲氧基)哌啶子基]丙氨基][1，2，4]三唑并[1，5-b]噠嗪-7-基]羧酸甲酯溶于10ml乙醇；加入8.0ml 1N氫氧化鈉水溶液，然后在室溫下攪拌1.5小時。冷卻后，混合物減壓濃縮。殘余物用水稀釋，用乙酸乙酯洗滌，加入1N鹽酸調(diào)至pH4.5。混合物用鹽水飽和，用四氫呋喃萃取；萃取液經(jīng)硫酸鎂干燥。減壓濃縮所得晶體用乙醚洗滌，過濾收集，干燥，得到788mg標題化合物。
熔點207-209℃元素分析(for C27H30N6O3·0.5H2O)計算值(％)C，65.44；H，6.30；N，16.96實測值(％)C，65.17；H，6.19；N，16.90實施例120AN-[6-[3-[4-(二苯基甲氧基)哌啶子基]丙氨基][1，2，4]三唑并[1，5-b]噠嗪-2-羰基]甘氨酸乙酯的制備將1.41g 4-(二苯基甲氧基)-1-哌啶丙胺和1.23g N-(6-氯[1，2，4]三唑并[1，5-b]噠嗪-2-羰基)甘氨酸乙酯溶于17ml N，N-二甲基甲酰胺；加入1.50mlN-乙基二異丙胺，然后在室溫下攪拌28小時，再在60℃下攪拌19小時。冷卻后，加入含水碳酸氫鈉，然后用乙酸乙酯-四氫呋喃(1∶1)萃??；萃取液經(jīng)硫酸鎂干燥，減壓濃縮。殘余物經(jīng)過硅膠柱色譜，用乙酸乙酯∶甲醇∶三乙胺(50∶5∶1)洗脫。收集所需部分，濃縮，加入四氫呋喃進行重結(jié)晶，過濾收集，用乙醚洗滌，干燥，得到987mg標題化合物。
熔點175-177℃元素分析(for C31H37N7O4)計算值(％)C，64.12；H，6.60；N，16.88實測值(％)C，63.99；H，6.52；N，16.85實施例121AN-[6-[3-[4-(二苯基甲氧基)哌啶子基]丙氨基][1，2，4]三唑并[1，5-b]噠嗪-2-羰基]-2，2-二甲基甘氨酸乙酯富馬酸鹽的制備將1.56g 4-(二苯基甲氧基)-1-哌啶丙胺和1.50g N-(6-氯[1，2，4]三唑并[1，5-b]噠嗪-2-羰基)-2，2-二甲基甘氨酸乙酯溶于20ml N，N-二甲基甲酰胺；加入1.65ml N-乙基二異丙胺，然后在70℃下攪拌16小時。冷卻后，加入含水碳酸氫鈉，然后用乙酸乙酯萃??；萃取液用飽和鹽水洗滌，經(jīng)硫酸鎂干燥，減壓濃縮。殘余物經(jīng)過硅膠柱色譜，用乙酸乙酯∶甲醇∶三乙胺(50∶5∶1)洗脫。收集所需部分，濃縮；將880mg所得油性物質(zhì)溶于5ml乙醇，然后加入170mg富馬酸，濃縮；向所得濃縮物中加入乙醚使其粉碎，用乙醚洗滌，過濾收集，干燥，得到931mg標題化合物。
無定形物元素分析(for C37H46N7O8·H2O，0.5Et2O)計算值(％)C，60.76；H，6.80；N，12.72實測值(％)C，60.71；H，6.85；N，12.34實施例122A[6-[3-[4-(二苯基甲氧基)哌啶子基]丙氧基][1，2，4]三唑并[1，5-b]噠嗪-2-基]羧酸異丙酯的制備將653mg 4-(二苯基甲氧基)-1-哌啶丙醇溶于10ml N，N-二甲基甲酰胺；加入88mg 60％氫化鈉的礦物油分散系，然后在室溫和減壓下攪拌1.5小時。在冰冷卻條件下，向反應混合物中加入483mg(6-氯[1，2，4]三唑并[1，5-b]噠嗪-2-基)羧酸異丙酯，然后在常溫下攪拌3.5小時。加入冰水，然后用乙酸乙酯-四氫呋喃(1∶1)萃??；萃取液用飽和鹽水洗滌，經(jīng)硫酸鎂干燥，減壓濃縮。殘余物經(jīng)過硅膠柱色譜，用乙酸乙酯∶甲醇(10∶1)洗脫。收集所需部分，濃縮；所沉淀的晶體用乙醚洗滌，過濾收集，干燥，得到462mg標題化合物。
熔點126-127℃元素分析(for C30H35N5O4)計算值(％)C，68.03；H，6.66；N，13.22實測值(％)C，68.01；H，6.79；H，13.42實施例123A[6-[3-[4-(二苯基甲氧基)哌啶子基]丙氧基][1，2，4]三唑并[1，5-b]噠嗪-2-基]羧酸的制備將1.85g[6-[3-[4-(二苯基甲氧基)哌啶子基]丙氧基][1，2，4]三唑并[1，5-b]噠嗪-2-基]羧酸異丙酯溶于18ml四氫呋喃；加入3.8ml 1N氫氧化鈉水溶液，然后在室溫下攪拌3.5小時。冷卻后，混合物減壓濃縮。殘余物用水稀釋，用乙酸乙酯洗滌，加入1N鹽酸調(diào)至pH4.5。向混合物中加入乙醇-丙酮(1∶2)進行結(jié)晶，過濾收集，用水和乙酸乙酯洗滌，干燥，得到1.33g標題化合物。
熔點173-177℃元素分析(for C27H29N5O4·2.5H2O)計算值(％)C，60.89；H，6.43；N，13.15實測值(％)C，60.86；H，6.21；N，13.06實施例124AN-[6-[3-[4-(二苯基甲氧基)哌啶子基]丙氨基][1，2，4]三唑并[1，5-b]噠嗪-2-羰基]-2，2-二甲基甘氨酸的制備將1.71g N-[6-[3-[4-(二苯基甲氧基)哌啶子基]丙氨基][1，2，4]三唑并[1，5-b]噠嗪-2-羰基]-2，2-二甲基甘氨酸乙酯溶于6ml乙醇；加入4.5ml 1N氫氧化鈉水溶液，然后在室溫下攪拌2小時。在冰冷卻條件下，向混合物中加入1N鹽酸調(diào)至pH5。過濾收集所得晶體，用水和乙酸乙酯洗滌，干燥，得到1.24g標題化合物。
熔點247-249℃元素分析(for C31H37N6O4·H2O)計算值(％)C，63.14；H，6.67；N，16.63實測值(％)C，63.09；H，6.81；N，16.70實施例125AN-[6-[3-[4-(二苯基甲氧基)哌啶子基]丙氨基][1，2，4]三唑并[1，5-b]噠嗪-2-羰基]甘氨酸的制備將928mg N-[6-[3-[4-(二苯基甲氧基)哌啶子基]丙氨基][1，2，4]三唑并[1，5-b]噠嗪-2-羰基]甘氨酸乙酯溶于7ml乙醇；加入2.2ml 1N氫氧化鈉水溶液，然后在室溫下攪拌1.5小時?；旌衔餃p壓濃縮。殘余物用水稀釋；向混合物中加入1N鹽酸調(diào)至pH4.5。過濾收集所得晶體，用水、丙酮和乙酸乙酯洗滌，干燥，得到443mg標題化合物。
熔點256-258℃元素分析(for C29H33N7O4·1.5H2O)計算值(％)C，61.04；H，6.36；N，17.18
實測值(％)C，61.29；H，6.28；N，17.35實施例126AN-[6-[3-[4-(二苯基甲氧基)哌啶子基]丙氧基][1，2，4]三唑并[1，5-b]噠嗪-2-羰基]-2，2-二甲基甘氨酸乙酯1.5富馬酸鹽的制備將986mg[6-[3-[4-(二苯基甲氧基)哌啶子基]丙氧基][1，2，4]三唑并[1，5-b]噠嗪-2-羰基]羧酸和0.38ml N-乙基二異丙胺懸浮在10ml N，N-二甲基甲酰胺中；加入361mg N，N’-羰基二咪唑，然后在室溫下攪拌3小時。加入372mg2-氨基異丁酸乙酯鹽酸鹽后，混合物在室溫下攪拌43小時，再在60℃下攪拌5小時。加入冰水，然后用乙酸乙酯-四氫呋喃(1∶1)萃?。惠腿∫河蔑柡望}水洗滌，經(jīng)硫酸鎂干燥，減壓濃縮。殘余物經(jīng)過硅膠柱色譜，用乙酸乙酯∶甲醇∶三乙胺(50∶1∶1)洗脫。收集所得部分，減壓濃縮，然后將其溶于5ml乙醇；加入139mg富馬酸，然后濃縮。加入乙醇-乙酸乙酯(1∶3)進行結(jié)晶；所沉淀的晶體用乙醚洗滌，過濾收集，干燥，得到581mg標題化合物。
熔點127-130℃元素分析(for C39H46N6O11)計算值(％)C，60.45；H，5.98；N，10.85實測值(％)C，60.06；H，5.91；N，10.80實施例127AN-[6-[3-[4-(二苯基甲氧基)哌啶子基]丙氨基]-3-甲基咪唑并[1，2-b]噠嗪-2-羰基]甘氨酸乙酯的制備將1.17g 4-(二苯基甲氧基)-1-哌啶丙胺和0.891g N-(6-氯-3-甲基咪唑并[1，2-b]噠嗪-2-羰基)甘氨酸乙酯溶于10ml 1-甲基-2-吡咯烷酮；加入0.517mlN-乙基二異丙胺，然后在油浴(90-100℃)中攪拌15小時。冷卻后，加入冰水，然后用乙酸乙酯萃取；萃取液用鹽水洗滌，經(jīng)硫酸鎂干燥，減壓濃縮。殘余物經(jīng)過硅膠柱色譜，用乙酸乙酯∶甲醇∶三乙胺(90∶10∶1)洗脫。收集所需部分，用乙酸乙酯-乙醚(1∶1)重結(jié)晶，得到0.629g標題化合物。
熔點158-160℃元素分析(for C33H40N6O4)計算值(％)C，67.79；H，6.90；N，14.37實測值(％)C，67.52；H，6.92；N，14.13實施例128A
6-[3-[4-(二苯基甲氧基)哌啶子基]丙氨基]-2-異丙基咪唑并[1，2-b]噠嗪鹽酸鹽的制備將4-(二苯基甲氧基)-1-哌啶丙胺(2.60g)、6-氯-2-異丙基咪唑并[1，2-b]噠嗪(0.783g)與碘化鉀(0.133g)的混合物在190℃氮氣氛中攪拌5小時。反應混合物冷卻至100℃；逐滴加入乙醇(2ml)，然后將混合物冷卻至室溫。向該混合物中加入碳酸氫鈉(0.40g)水溶液，然后用乙酸乙酯萃取2次。合并后的有機層用水洗滌，過濾，減壓濃縮。殘余物經(jīng)過硅膠柱色譜，用乙酸乙酯洗脫，然后用乙酸乙酯∶甲醇∶三乙胺500∶25∶1、再用50∶5∶1洗脫。收集所需部分，濃縮，將其溶于甲醇；加入10％氯化氫/甲醇溶液(3ml)，然后減壓濃縮，得到標題化合物(1.13g)。
無定形物元素分析(for C30H38N5OCl·0.75H2O)計算值(％)C，67.52；H，7.46實測值(％)C，67.32；H，7.42實施例129A2-[6-[3-[4-[苯基(2-噻吩基)甲氨基]哌啶子基]丙氨基]咪唑并[1，2-b]噠嗪-2-基]-2-甲基丙酸乙酯三鹽酸鹽的制備將1.44g 4-[苯基(2-噻吩基)甲氨基]-1-哌啶丙胺和585mg 2-(6-氯咪唑并[1，2-b]噠嗪-2-基)-2-甲基丙酸乙酯溶于3ml 1-甲基-2-吡咯烷酮，然后在油浴(170℃)中攪拌4小時。冷卻后，加入乙醇和飽和含水碳酸氫鈉，然后用乙酸乙酯萃?。惠腿∫河蔑柡望}水洗滌，經(jīng)硫酸鎂干燥。溶液減壓濃縮。殘余物經(jīng)過硅膠柱色譜，用乙酸乙酯∶甲醇∶三乙胺(50∶5∶1)洗脫。收集所需部分，濃縮，將其溶于5ml乙酸乙酯；加入0.86ml 4N氯化氫的乙酸乙酯溶液，然后濃縮。向殘余物中加入乙醇-乙酸乙酯(1∶4)；過濾收集所沉淀的晶體，干燥，得到609mg標題化合物。
熔點175-178℃元素分析(for C31H43N6O2SCl3·H2O)計算值(％)C，54.11；H，6.59；N，12.21實測值(％)C，54.17；H，6.49；N，12.08實施例130A2-[6-[3-[4-(羥基二苯甲基)哌啶子基]丙氨基]咪唑并[1，2-b]噠嗪-2-基]-2-甲基丙酸乙酯二鹽酸鹽的制備將427mg 4-(羥基二苯甲基)-1-哌啶丙胺和235mg 2-(6-氯咪唑并[1，2-b]噠嗪-2-基)-2-甲基丙酸乙酯在160℃下攪拌3.5小時。冷卻后，加入乙醇和飽和含水碳酸氫鈉，然后用乙酸乙酯萃??；萃取液用飽和鹽水洗滌，經(jīng)硫酸鎂干燥，減壓濃縮。殘余物經(jīng)過硅膠柱色譜，用乙酸乙酯∶甲醇∶三乙胺(50∶5∶1)洗脫。收集所需部分，濃縮，將其溶于5ml乙酸乙酯；加入0.23ml4N氯化氫的乙酸乙酯溶液，然后濃縮。向殘余物中加入乙醚；過濾收集粉末，干燥，得到216mg標題化合物。
無定形物元素分析(for C33H43N5O3Cl2·H2O，0.5Et2O)計算值(％)C，61.49；H，7.37；N，10.24實測值(％)C，61.47；H，7.36；N，9.87實施例131A2-[6-[3-[3-(二苯基甲氧基)吡咯烷基]丙氨基]咪唑并[1，2-b]噠嗪-2-基]-2-甲基丙酸乙酯二鹽酸鹽的制備將1.53g 3-(二苯基甲氧基)-1-吡咯烷丙胺和660mg 2-(6-氯咪唑并[1，2-b]噠嗪-2-基)-2-甲基丙酸乙酯在油浴(170℃)中攪拌8小時。冷卻后，加入碳酸氫鈉飽和水溶液，然后用乙酸乙酯萃??；萃取液用水和飽和鹽水洗滌，經(jīng)硫酸鎂干燥。溶液減壓濃縮。殘余物經(jīng)過硅膠柱色譜，用乙酸乙酯∶甲醇∶三乙胺(50∶5∶1)洗脫。收集所需部分，濃縮，將其溶于5ml乙酸乙酯；加入0.81ml 4N氯化氫的乙酸乙酯溶液，然后濃縮。向殘余物中加入乙醚；過濾收集粉末，干燥，得到877mg標題化合物。
無定形物元素分析(for C32H41N5O3Cl2·H2O)計算值(％)C，60.75；H，6.85；N，11.07實測值(％)C，60.50；H，6.55；N，10.81實施例132A2-[6-[3-[4-(10，11-二氫-5H-二苯并[a，d]環(huán)庚烯-5-氧基)哌啶子基]丙氨基]咪唑并[1，2-b]噠嗪-2-基]-2-甲基丙酸乙酯的制備將1.69g 4-(10，11-二氫-5H-二苯并[a，d]環(huán)庚烯-5-氧基)-1-哌啶丙胺和645mg 2-(6-氯咪唑并[1，2-b]噠嗪-2-基)-2-甲基丙酸乙酯溶于3ml 1-甲基-2-吡咯烷酮，然后在油浴(170℃)中攪拌7小時。冷卻后，加入飽和含水碳酸氫鈉，然后用乙酸乙酯萃??；萃取液用水和飽和鹽水洗滌，經(jīng)硫酸鎂干燥。溶液減壓濃縮。殘余物經(jīng)過硅膠柱色譜，用乙酸乙酯∶甲醇∶三乙胺(50∶5∶1)洗脫。收集所需部分，濃縮，殘余物再次經(jīng)過硅膠柱色譜，用二氯甲烷∶甲醇∶三乙胺(100∶1∶2)洗脫。收集所需部分，濃縮，得到340mg標題化合物。1H-NMR(CDCl3)δppm1.21(3H，t，J＝7.0Hz)，1.52-2.20(8H，m)，1.64(6H，s)，2.43-2.60(2H，m)，2.70-2.92(2H，m)，2.95-3.10(2H，m)，3.28-3.62(5H，m)，6.14(2H，d，J＝7.0Hz)，6.29(1H，d，J＝9.4Hz)，6.40-6.50(1H，brs)，7.05-7.22(6H，m)，7.33-7.43(2H，m)，7.54(1H，d，J＝9.4Hz).
參照例1A4-(二苯基甲氧基)-1-哌啶丙醇的制備將2.67g 4-(二苯基甲氧基)哌啶溶于20ml N，N-二甲基甲酰胺；加入1.09ml 3-溴丙醇和1.66g碳酸鉀，然后在室溫下攪拌40小時。加入冰水，然后用乙酸乙酯萃??；萃取液用鹽水洗滌，經(jīng)硫酸鎂干燥，減壓濃縮。殘余物經(jīng)過硅膠柱色譜，用乙酸乙酯∶甲醇∶三乙胺(90∶10∶1)洗脫。收集所需部分，濃縮，得到2.32g標題化合物。1H-NMR(CDCl3)δppm∶1.5-2.4(10H，m)，2.58(2H，t，J＝5Hz)，3.3-3.6(1H，m)，3.78(2H，t，J＝5Hz)，5.50(1H，s)，7.1-7.5(10H，m).
參照例2A4-(二苯基甲氧基)-1-哌啶丁醇的制備將1.05g 4-(二苯基甲氧基)哌啶溶于10ml N，N-二甲基甲酰胺；加入0.57ml乙酸4-溴丁基酯和652mg碳酸鉀，然后在50℃下攪拌3小時。加入冰水，然后用乙酸乙酯萃取；萃取液用鹽水洗滌，經(jīng)硫酸鎂干燥，減壓濃縮。將殘余物溶于15ml乙醇；加入8ml 1N氫氧化鈉水溶液，然后在室溫下攪拌1小時?；旌衔餃p壓濃縮。殘余物用1N鹽酸中和，然后用乙酸乙酯萃?。惠腿∫河名}水洗滌，經(jīng)硫酸鎂干燥，減壓濃縮，收集所沉淀的晶體，用乙醚洗滌，干燥，得到1.21g標題化合物。1H-NMR(CDCl3)δppm2.95(2H，t，J＝5Hz)，1.6-3.4(13H，m)，3.74(2H，t，J＝5Hz)，5.43(1H，s)，7.2-7.5(10H，m).
參照例3A4-(二苯基甲氧基)-1-哌啶己醇的制備將1.00g 4-(二苯基甲氧基)哌啶溶于10ml N，N-二甲基甲酰胺；加入0.49ml 6-溴-1-己醇、0.56g碘化鈉和0.62g碳酸鉀，然后在100℃下攪拌1小時。加入冰水，然后用乙酸乙酯萃?。惠腿∫河名}水洗滌，經(jīng)硫酸鎂干燥，減壓濃縮。殘余物經(jīng)過硅膠柱色譜，用乙酸乙酯∶甲醇∶三乙胺(90∶10∶1)洗脫。收集所需部分，濃縮，得到1.24g標題化合物。1H-NMR(CDCl3)δppm1.2-2.0(12H，m)，2.0-2.2(2H，m)，2.30(2H，t，J＝8Hz)，2.6-2.9(2H，m)，3.3-3.6(1H，m)，3.63(2H，t，J＝6Hz)，5.52(1H，s)，7.1-7.5(10H，m).
參照例4A2-[2-[4-(二苯基甲氧基)哌啶子基]乙氧基]乙醇的制備將1.30g 4-(二苯基甲氧基)哌啶溶于10ml N，N-二甲基甲酰胺；加入0.52ml 2-(2-氯乙氧基)乙醇、0.73g碘化鈉和0.81g碳酸鉀，然后在100℃下攪拌1小時。加入冰水，然后用乙酸乙酯萃?。惠腿∫河名}水洗滌，經(jīng)硫酸鎂干燥，減壓濃縮。殘余物經(jīng)過硅膠柱色譜，用乙酸乙酯∶甲醇∶三乙胺(90∶10∶1)洗脫。收集所需部分，濃縮，得到1.47g標題化合物。1H-NMR(CDCl3)δppm1.6-2.4(6H，m)，2.54(2H，t，J＝6Hz)，2.6-3.0(2H，m)，3.3-3.5(1H，m)，3.5-3.8(6H，m)，5.50(1H，s)，7.1-7.5(10H，m).
參照例5A2-[2-[4-(二苯基甲基)-1-哌嗪基]乙氧基]乙醇的制備將1.00g 1-(二苯基甲基)哌嗪溶于10ml N，N-二甲基甲酰胺；加入0.42ml 2-(2-氯乙氧基)乙醇、0.59g碘化鈉和0.66g碳酸鉀，然后在100℃下攪拌1小時。加入冰水，然后用乙酸乙酯萃??；萃取液用鹽水洗滌，經(jīng)硫酸鎂干燥，減壓濃縮。殘余物經(jīng)過硅膠柱色譜，用二氯甲烷∶乙酸乙酯∶甲醇(10∶10∶1)洗脫。收集所需部分，濃縮，得到1.47g標題化合物。1H-NMR(CDCl3)δppm2.3-2.8(8H，m)，2.57(2H，t，J＝6Hz)，3.5-3.8(6H，m)，4.21(1H，s)，7.1-7.5(10H，m).
參照例6A2-叔丁基-6-氯[1，2，4]三唑并[1，5-b]噠嗪的制備過程AN-(6-氯噠嗪-3-基)新戊偕胺肟的制備將36g N，N-二甲基新戊酰胺溶于85ml甲苯；在冰冷卻條件下，逐滴加入11.3ml三氯氧化磷，然后在室溫下攪拌24小時。向該溶液中加入12.0g3-氨基-6-氯噠嗪，然后在60-70℃下攪拌24小時。冷卻后，加入乙酸乙酯；混合物用2N氫氧化鈉水溶液和鹽水洗滌，經(jīng)硫酸鈉干燥，減壓濃縮。殘余物經(jīng)過硅膠柱色譜，用己烷∶乙酸乙酯∶三乙胺(50∶50∶2)洗脫。收集所需部分，得到6.38g N2-(6-氯噠嗪-3-基)-N1，N1-二甲基新戊脒。濾液用硅膠柱色譜純化，得到6.07g脒。將12.5g所得脒衍生物溶于60ml甲醇；加入4.31g鹽酸羥胺的40ml甲醇溶液，然后在室溫下攪拌2小時。在減壓下濃縮甲醇至一半體積；過濾收集所沉淀的晶體，用水和乙醚洗滌，干燥，得到10.44g標題化合物。
熔點128-130℃元素分析(for C9H13N4OCl)計算值(％)C，47.27；H，5.73；N，24.50實測值(％)C，47.28；H，5.59；N，24.34過程B將4.07g N-(6-氯噠嗪-3-基)新戊偕胺肟懸浮在170ml氯仿中；逐滴加入8.3ml三氯氧化磷，然后加熱回流5小時。冷卻后，加入冰水和2N氫氧化鈉水溶液，然后用氯仿萃?。惠腿∫河名}水洗滌，經(jīng)硫酸鎂干燥，減壓濃縮。殘余物經(jīng)過硅膠柱色譜，用己烷∶乙酸乙酯(5∶1)洗脫。收集所需部分，濃縮，得到1.12g標題化合物。
熔點95-97℃元素分析(for C9H11N4Cl·0.3H2O)計算值(％)C，50.03；H，5.41；N，25.93實測值(％)C，50.23；H，5.12；N，25.90參照例7A6-氯[1，2，4]三唑并[1，5-b]噠嗪-2-羧酸甲酯的制備過程A6-氯[1，2，4]三唑并[1，5-b]噠嗪-2-羧酸的制備在冰冷卻條件下，將10.0g 6-氯-2-甲基[1，2，4]三唑并[1，5-b]噠嗪加入到55ml濃硫酸中；在常溫下逐漸加入19.4g重鉻酸鈉二水合物，然后在室溫下攪拌4天。在冰冷卻條件下，加入約200ml冰水；過濾收集所沉淀的晶體，用水和乙醚洗滌，干燥，得到9.74g標題化合物。
熔點221℃(分解)元素分析(for C6H3N4O2Cl)
計算值(％)C，36.29；H，1.52；N，28.22實測值(％)C，35.96；H，1.59；N，28.12過程B將3.02g 6-氯[1，2，4]三唑并[1，5-b]噠嗪-2-羧酸溶于50ml N，N-二甲基甲酰胺；加入3.15ml N-乙基二異丙胺，然后加入1.14ml甲基碘，同時在冰水冷卻條件下攪拌。在室溫下攪拌19小時后，加入約200ml冰水；過濾收集所沉淀的晶體，用水和乙醚洗滌。濾液用硅膠柱色譜純化；將所得晶體與上述洗液合并，干燥，得到2.91g標題化合物。
熔點208-209℃元素分析(for C7H5N4O2Cl)計算值(％)C，39.55；H，2.37；N，26.35實測值(％)C，39.65；H，2.46；N，26.34參照例8A2-(6-氯咪唑并[1，2-b]噠嗪-2-基)-2-甲基丙酸乙酯的制備方法A過程A6-氯咪唑并[1，2-b]噠嗪-2-乙酸乙酯的制備將11.2g 3-氨基-6-氯噠嗪懸浮在150ml乙醇中；加入28.6g 4-氯乙酰乙酸乙酯，然后加熱回流24小時。冷卻后，混合物減壓濃縮。向殘余物中加入碳酸氫鈉水溶液調(diào)至pH7，然后用乙酸乙酯萃取；萃取液用鹽水洗滌，經(jīng)硫酸鎂干燥，減壓濃縮。殘余物經(jīng)過硅膠柱色譜，用己烷∶乙酸乙酯(2∶3)洗脫。收集所需部分，得到12.7g標題化合物。1H-NMR(CDCl3)δppm1.29(3H，t，J＝7Hz)，3.89(2H，s)，4.23(2H，q，J＝7Hz)，7.05，7.85(each 1H，d，J＝9Hz)，7.95(1H，s).
過程B將6.8g 6-氯咪唑并[1，2-b]噠嗪-2-乙酸乙酯溶于50ml N，N-二甲基甲酰胺；在溶液在冰水冷卻條件下攪拌的同時，逐漸加入2.46g 60％氫化鈉的礦物油分散系，然后在室溫下攪拌30分鐘。在冰水冷卻條件下，加入4.36ml甲基碘，然后在室溫下攪拌2小時。倒入冰水，然后用乙酸乙酯萃??；萃取液用鹽水洗滌，經(jīng)硫酸鎂干燥，減壓濃縮。殘余物經(jīng)過硅膠柱色譜，用己烷∶乙酸乙酯(2∶1)洗脫。收集所需部分，濃縮，得到4.06g標題化合物。
熔點64-65℃
元素分析(for C12H14N3O2Cl)計算值(％)C，53.84；H，5.27；N，15.70實測值(％)C，53.85；H，5.16；N，15.80方法B標題化合物也可以按照下列方法制備。
將80.0g 3-氨基-6-氯噠嗪、201g 4-溴-2，2-二甲基-3-氧代丁酸乙酯和131g磷酸氫二鈉懸浮在300ml乙醇中，然后加熱回流8小時。向反應混合物中加入300ml水，然后用乙酸乙酯萃取兩次。合并后的有機層用600ml水洗滌兩次，用300ml氯化鈉飽和溶液洗滌一次，然后經(jīng)硫酸鎂干燥，用活性炭處理，過濾，減壓濃縮。將殘余物溶于200ml二異丙醚；濾出不溶物，濾液減壓濃縮。殘余物經(jīng)過硅膠柱色譜(己烷∶乙酸乙酯100∶1、2∶1和1∶1)，從己烷中重結(jié)晶，得到標題化合物(99.3g)。
參照例9A2-(6-氯咪唑并[1，2-b]噠嗪-2-基)-2-甲基丙酸甲酯的制備將10.1g 3-氨基-6-氯噠嗪懸浮在120ml甲醇中；加入23.5g 4-氯乙酰乙酸甲酯，然后加熱回流20小時。冷卻后，混合物減壓濃縮。向殘余物中加入碳酸氫鈉水溶液調(diào)至pH7，然后用乙醚萃??；萃取液用鹽水洗滌，經(jīng)硫酸鎂干燥，減壓濃縮。殘余物經(jīng)過硅膠柱色譜，用己烷∶乙酸乙酯(1∶4)洗脫。收集所需部分，得到9.15g 6-氯咪唑并[1，2-b]噠嗪-2-乙酸甲酯，將其溶于70ml N，N-二甲基甲酰胺；在溶液在冰水冷卻條件下攪拌的同時，逐漸加入3.5g 60％氫化鈉的礦物油分散系，然后在室溫下攪拌30分鐘。在冰水冷卻條件下，加入6.3ml甲基碘，然后在室溫下攪拌5小時。倒入冰水，然后用乙酸乙酯萃??；萃取液用鹽水洗滌，經(jīng)硫酸鎂干燥，減壓濃縮。殘余物經(jīng)過硅膠柱色譜，用己烷∶乙酸乙酯(1∶1)洗脫。收集所需部分，濃縮，得到14.1g標題化合物。
熔點92-93℃元素分析(for C11H12N3O2Cl)計算值(％)C，52.08；H，4.77；N，16.56實測值(％)C，52.01；H，4.60；N，16.59參照例10A2-(6-氯咪唑并[1，2-b]噠嗪-2-基)-2-甲基丙酸的制備將1.40g 2-(6-氯咪唑并[1，2-b]噠嗪-2-基)-2-甲基丙酸甲酯溶于15ml四氫呋喃；加入9ml 1N氫氧化鈉水溶液，然后在室溫下攪拌3小時。混合物減壓濃縮后，向殘余物中加入1N鹽酸調(diào)至pH4；過濾收集所沉淀的晶體，得到1.06g標題化合物。
熔點159-161℃元素分析(for C10H10N3O2Cl)計算值(％)C，50.12；H，4.21；N，17.53實測值(％)C，50.36；H，4.34；N，17.32參照例11A2-(6-氯咪唑并[1，2-b]噠嗪-2-基)-2-甲基丙酸叔丁酯的制備將0.863g 2-(6-氯咪唑并[1，2-b]噠嗪-2-基)-2-甲基丙酸懸浮在10ml甲苯中；加入2.6ml N，N-二甲基甲酰胺二叔丁縮醛，然后在80℃下攪拌1小時。冷卻后，混合物用乙酸乙酯稀釋，用碳酸氫鈉水溶液洗滌，經(jīng)硫酸鎂干燥，減壓濃縮，向殘余物中加入乙醚；收集所分離的晶體，干燥，得到0.52g標題化合物。1H-NMR(CDCl3)δppm1.43(9H，s)，1.64(6H，s)，7.02，7.87(each 1H，d，J＝9Hz)，7.84(1H，s).
參照例12A6-氯-2-甲氧基咪唑并[1，2-b]噠嗪的制備將2.69g 6-氯-2-羥基咪唑并[1，2-b]噠嗪懸浮在30ml N，N-二甲基甲酰胺中；逐漸加入838mg 60％氫化鈉的礦物油分散系，然后在室溫下攪拌30分鐘。在冰水冷卻條件下，加入1.2ml甲基碘，然后在室溫下攪拌3天。加入冰水，然后用乙酸乙酯萃??；萃取液用鹽水洗滌，經(jīng)硫酸鎂干燥，減壓濃縮。殘余物經(jīng)過硅膠柱色譜，用己烷∶乙酸乙酯(5∶1)洗脫。收集所需部分，濃縮，得到1.05g標題化合物。
熔點134-136℃元素分析(for C7H6N3OCl)計算值(％)C，45.79；H，3.29；N，22.89實測值(％)C，45.68；H，3.27；N，22.79參照例13A4-(二苯基甲氧基)-1-哌啶戊胺的制備將3.70g鄰苯二甲酰亞胺鉀溶于20ml N，N-二甲基甲酰胺；加入5.4ml1，5-二溴戊烷，然后在室溫下攪拌15小時。向反應混合物中加入冰水，然后用乙酸乙酯萃取；萃取液用鹽水洗滌，經(jīng)硫酸鎂干燥，減壓濃縮。殘余物經(jīng)過硅膠柱色譜，用己烷∶乙酸乙酯(4∶1)洗脫。收集所需部分，濃縮，得到4.68gN-(5-溴戊基)鄰苯二甲酰亞胺，為油性物質(zhì)。將4.68gN-(5-溴戊基)鄰苯二甲酰亞胺和4.25g 4-(二苯基甲氧基)哌啶溶于30ml N，N-二甲基甲酰胺；加入2.42g碳酸鉀，然后在室溫下攪拌15小時。向反應混合物中加入冰水，然后用乙酸乙酯萃??；萃取液用鹽水洗滌，經(jīng)硫酸鎂干燥，減壓濃縮。殘余物經(jīng)過硅膠柱色譜，用己烷∶乙酸乙酯∶三乙胺(50∶50∶1)洗脫。收集所需部分，得到6.67g N-[5-[4-(二苯基甲氧基)哌啶子基]戊基]鄰苯二甲酰亞胺，為油性物質(zhì)。將6.6g N-[5-[4-(二苯基甲氧基)哌啶子基]戊基]鄰苯二甲酰亞胺溶于30ml乙醇；加入0.694ml一水合肼，然后熱回流3小時。冷卻后，混合物減壓濃縮；向殘余物中加入乙酸乙酯；收集所沉淀的晶體，將其溶于15ml 1N氫氧化鈉水溶液和20ml水，用乙酸乙酯萃?。惠腿∫河名}水洗滌，經(jīng)硫酸鈉干燥，減壓濃縮；收集所得晶體，得到3.29g標題化合物。1H-NMR(CDCl3)δppm1.2-2.9(18H，m)，3.3-3.6(1H，m)，5.52(1H，s)，7.1-7.4(10H，m).
參照例14A1-氨基-3-[4-(二苯基甲氧基)哌啶子基]-2-丙醇的制備將3.70g鄰苯二甲酰亞胺鉀溶于20ml N，N-二甲基甲酰胺；加入2.58ml表溴醇，然后在室溫下攪拌15小時。向反應混合物中加入冰水，然后用乙酸乙酯萃取；萃取液用鹽水洗滌，經(jīng)硫酸鎂干燥，減壓濃縮；向殘余物中加入乙醚；收集所沉淀的晶體，得到3.7g N-(2-對芐基苯基甲酰胺甲氧基)鄰苯二甲酰亞胺。將0.61g N-(2-對芐基苯基甲酰胺甲氧基)鄰苯二甲酰亞胺和0.802g 4-(二苯基甲氧基)哌啶溶于10ml乙醇，然后熱回流2小時。反應混合物減壓濃縮。殘余物經(jīng)過硅膠柱色譜，用乙酸乙酯洗脫。收集所需部分，得到1.30g N-[3-[4-(二苯基甲氧基)哌啶子基]-2-羥基丙基]鄰苯二甲酰亞胺，為油性物質(zhì)。將該油性物質(zhì)溶于10ml乙醇；加入0.14ml一水合肼，然后熱回流3小時。冷卻后，混合物減壓濃縮；向殘余物中加入乙醇；收集所沉淀的晶體，將其溶于3ml 1N氫氧化鈉水溶液和10ml水，用乙酸乙酯萃?。惠腿∫河名}水洗滌，經(jīng)硫酸鈉干燥，減壓濃縮；收集所得晶體，得到0.76g標題化合物。1H-NMR(CDCl3)δppm1.2-3.0(12H，m)，3.3-3.55(1H，m)，3.55-3.8(1H，m)，5.52(1H，s)，7.1-7.5(10H，m).
參照例15A4-[雙(4-氟苯基)甲氧基]-1-哌啶丙胺的制備將25g 4，4’-二氟二苯甲酮溶于乙醇-四氫呋喃(180ml-60ml)；在冰冷卻條件下加入2.16g硼氫化鈉，然后在室溫下攪拌30分鐘?；旌衔餃p壓濃縮。殘余物用冰水稀釋，用乙酸乙酯萃??；萃取液用鹽水洗滌，經(jīng)硫酸鎂干燥，減壓濃縮；將所得油性物質(zhì)溶于800ml甲苯；加入11.6g 4-羥基哌啶和23.7g對甲苯磺酸一水合物，然后熱回流2小時。冷卻后，混合物減壓濃縮；加入冰水和130ml 1N氫氧化鈉水溶液，然后用乙酸乙酯萃取；萃取液用鹽水洗滌，經(jīng)硫酸鎂干燥，減壓濃縮；將所得油性物質(zhì)(34.5g)溶于100ml N，N-二甲基甲酰胺；加入16.3g N-(3-溴丙基)鄰苯二甲酰亞胺和10.5g碳酸鉀，然后在室溫下攪拌20小時。向反應混合物中加入冰水，然后用乙酸乙酯萃??；萃取液用鹽水洗滌，經(jīng)硫酸鎂干燥，減壓濃縮。殘余物經(jīng)過硅膠柱色譜，用己烷-乙酸乙酯(1∶2)洗脫。收集所需部分，得到20.5g N-[3-[4-[雙(4-氟苯基)甲氧基]哌啶子基]丙基]鄰苯二甲酰亞胺，為油性物質(zhì)。將20.5g該油性物質(zhì)溶于150ml乙醇；加入2.02ml一水合肼，然后熱回流3小時。冷卻后，混合物減壓濃縮；向殘余物中加入乙醇；收集所沉淀的晶體，將其溶于40ml 1N氫氧化鈉水溶液，用乙酸乙酯-四氫呋喃(2∶1)萃取；萃取液用鹽水洗滌，經(jīng)硫酸鈉干燥，減壓濃縮，得到12.07g標題化合物，為油性物質(zhì)。1H-NMR(CDCl3)δppm1.5-2.2(10H，m)，2.36(2H，d，J＝7Hz)，2.74(2H，d，J＝7Hz)，3.3-3.5(1H，m)，5.47(1H，s)，6.9-7.4(8H，m).
參照例16A4-[雙(4-甲基苯基)甲氧基]-1-哌啶丙胺的制備將25g 4，4’-二氟二苯甲酮溶于乙醇-四氫呋喃(180ml-60ml)；在冰冷卻條件下加入2.23g硼氫化鈉，然后在室溫下攪拌24小時?；旌衔餃p壓濃縮；向殘余物中加入冰水；收集所沉淀的晶體，干燥；將所得晶體溶于800ml甲苯；加入11.9g 4-羥基哌啶和24.9g對甲苯磺酸一水合物，然后熱回流3小時。冷卻后，混合物減壓濃縮；加入100ml冰水和140ml 1N氫氧化鈉水溶液，然后用乙酸乙酯萃??；萃取液用鹽水洗滌，經(jīng)硫酸鈉干燥，減壓濃縮。殘余物經(jīng)過硅膠柱色譜，用乙酸乙酯-甲醇-三乙胺(90∶10∶1)洗脫。收集所需部分，得到32.8g 4-[雙(4-甲基苯基)甲氧基]哌啶，為油性物質(zhì)。將16.4g 4-[雙(4-甲基苯基)甲氧基]哌啶溶于100ml N，N-二甲基甲酰胺；加入14.2g N-(3-溴丙基)鄰苯二甲酰亞胺和8.15g碳酸鉀，然后在室溫下攪拌16小時。向反應混合物中加入冰水，然后用乙酸乙酯萃??；萃取液用鹽水洗滌，經(jīng)硫酸鎂干燥，減壓濃縮。殘余物經(jīng)過硅膠柱色譜，用己烷-乙酸乙酯(1∶2)洗脫。收集所需部分，得到21.2g N-[3-[4-[雙(4-甲基苯基)甲氧基]哌啶子基]丙基]鄰苯二甲酰亞胺，為油性物質(zhì)。將20.5g該油性物質(zhì)溶于150ml乙醇；加入2.18ml一水合肼，然后熱回流3小時。冷卻后，混合物減壓濃縮；向殘余物中加入乙醇；收集所沉淀的晶體，將其溶于40ml 1N氫氧化鈉水溶液，用乙酸乙酯-四氫呋喃(2∶1)萃取；萃取液用鹽水洗滌，經(jīng)硫酸鈉干燥，減壓濃縮，得到10.5g標題化合物，為油性物質(zhì)。1H-NMR(CDCl3)δppm1.4-2.9(14H，m)，2.31(6H，s)，3.3-3.50(1H，m)，5.46(1H，s)，7.11，7.22(each 4H，d，J＝8Hz).
參照例17AN-(6-氯咪唑并[1，2-b]噠嗪-2-羰基)甘氨酸乙酯的制備將0.593g 6-氯咪唑并[1，2-b]噠嗪-2-羧酸懸浮在7.5ml N，N-二甲基甲酰胺中；加入0.535gN，N’-羰基二咪唑和0.46g甘氨酸乙酯鹽酸鹽，然后在室溫下攪拌30分鐘。向該混合物中加入0.457ml三乙胺，然后進一步攪拌1小時。向反應混合物中加入冰水；過濾收集所沉淀的晶體，用水洗滌，干燥，得到0.749g標題化合物。
熔點190-191℃元素分析(for C11H11N4O3Cl)計算值(％)C，46.74；H，3.92；N，19.82實測值(％)C，46.70；H，4.03；N，19.75參照例18A2-(6-氯咪唑并[1，2-b]噠嗪-2-基)-2-甲基丙酰胺的制備將1.20g 2-(6-氯咪唑并[1，2-b]噠嗪-2-基)-2-甲基丙酸溶于8ml N，N-二甲基甲酰胺；加入0.892g N，N’-羰基二咪唑，然后在室溫下攪拌30分鐘。在冰冷卻條件下，向該混合物中加入0.321g氯化銨和0.832ml三乙胺，然后在室溫下攪拌3小時。向反應混合物中加入冰水；過濾收集所沉淀的晶體，用水洗滌，干燥，得到0.697g標題化合物。
熔點194-195℃元素分析(for C10H11N4OCl)計算值(％)C，50.32；H，4.65；N，23.47實測值(％)C，50.34；H，4.60；N，23.43參照例19A2-(6-氯咪唑并[1，2-b]噠嗪-2-基)-N，N，2-三甲基丙酰胺的制備將0.959g 2-(6-氯咪唑并[1，2-b]噠嗪-2-基)-2-甲基丙酸溶于6ml N，N-二甲基甲酰胺；加入0.714g N，N’-羰基二咪唑，然后在室溫下攪拌60分鐘。在冰冷卻條件下，向該混合物中加入0.392g鹽酸二甲胺和0.665ml三乙胺，然后在室溫下攪拌3小時。向反應混合物中加入鹽水，然后用乙酸乙酯萃??；萃取液用鹽水洗滌，經(jīng)硫酸鎂干燥，減壓濃縮。殘余物經(jīng)過硅膠柱色譜，用乙酸乙酯∶甲醇(95∶5)洗脫。收集所需部分，濃縮；過濾收集所得晶體，得到0.608g標題化合物。
熔點149-151℃元素分析(for C12H15N4OCl)計算值(％)C，54.04；H，5.67；N，21.01實測值(％)C，53.90；H，5.85；N，21.04參照例20A2-(6-氯咪唑并[1，2-b]噠嗪-2-基)-2-甲基丙醇的制備將0.719g 2-(6-氯咪唑并[1，2-b]噠嗪-2-基)-2-甲基丙酸溶于15ml四氫呋喃；加入0.535g N，N’-羰基二咪唑，然后在室溫下攪拌60分鐘。在冰冷卻條件下，向該混合物中加入1.15g四正丁基硼氫化銨，然后在室溫下攪拌1小時。向反應混合物中加入2ml 5N鹽酸，然后減壓濃縮。向殘余物中加入含水碳酸鈉調(diào)至pH7，用乙酸乙酯萃取；萃取液用鹽水洗滌，經(jīng)硫酸鎂干燥，減壓濃縮。殘余物經(jīng)過硅膠柱色譜，用乙酸乙酯洗脫。收集所需部分，濃縮；過濾收集所得晶體，得到0.488g標題化合物。1H-NMR(CDCl3)δppm1.39(6H，s)，3.72(2H，s)，7.04，7.82(each，1H，d，J＝9.5Hz)，7.76(1H，s).
參照例21AN-(6-氯咪唑并[1，2-b]噠嗪-2-羰基)-2，2-二甲基甘氨酸乙酯的制備將1.28g 6-氯咪唑并[1，2-b]噠嗪-2-羧酸懸浮在12ml N，N-二甲基甲酰胺中；加入1.16g N，N’-羰基二咪唑，然后在室溫下攪拌30分鐘。向該混合物中加入1.20g 2-氨基異丁酸乙酯鹽酸鹽和1.00ml三乙胺，然后在室溫下攪拌16小時。加入水，過濾收集所沉淀的晶體；濾液用乙酸乙酯萃??；萃取液用鹽水洗滌，經(jīng)硫酸鎂干燥，減壓濃縮。殘余物與上述過濾所收集的晶體合并，經(jīng)過硅膠柱色譜，用己烷∶乙酸乙酯(2∶1)洗脫。收集所需部分，減壓濃縮，得到1.20g標題化合物。1H-NMR(CDCl3)δppm1.28(3H，t，J＝7.2Hz)，1.70(6H，s)，4.25(2H，q，J＝7.0Hz)，7.13(1H，d，J＝9.4Hz)，7.87(1H，brs)，7.89(1H，d，J＝9.6Hz)，8.41(1H，s).
參照例22A2-(3，6-二氯咪唑并[1，2-b]噠嗪-2-基)-2-甲基丙酸乙酯的制備將4.07g 2-(6-氯咪唑并[1，2-b]噠嗪-2-基)-2-甲基丙酸乙酯懸浮在60ml乙酸乙酯中；加入2.13g N-氯琥珀酰亞胺，然后熱回流4小時。冷卻后，加入水，然后用乙酸乙酯萃??；萃取液用飽和鹽水洗滌，經(jīng)硫酸鎂干燥，減壓濃縮。殘余物經(jīng)過硅膠柱色譜，用己烷∶乙酸乙酯(5∶1)洗脫。收集所需部分，減壓濃縮，得到4.48g標題化合物。
熔點66-67℃元素分析(for C12H13N3O2Cl2)計算值(％)C，47.70；H，4.34；N，13.91實測值(％)C，47.67；H，4.23；N，13.93參照例23A2-(6-氯-7-甲基咪唑并[1，2-b]噠嗪-2-基)-2-甲基丙酸甲酯的制備過程A6-氯-7-甲基咪唑并[1，2-b]噠嗪-2-乙酸甲酯的制備將15.3g 6-氨基-3-氯-4-甲基噠嗪懸浮在200ml甲醇中；加入25.0ml 4-氯乙酰乙酸甲酯，然后熱回流36小時。冷卻后，混合物減壓濃縮。向殘余物中加入碳酸氫鈉水溶液調(diào)至pH7，用乙酸乙酯萃取；萃取液用鹽水洗滌，經(jīng)硫酸鎂干燥，減壓濃縮。殘余物經(jīng)過硅膠柱色譜，用己烷∶乙酸乙酯(1∶4)洗脫。收集所需部分，得到14.3g標題化合物。
熔點98-99℃元素分析(for C10H10N3O2Cl)計算值(％)C，50.12；H，4.21；N，17.53實測值(％)C，50.07；H，4.25；N，17.74過程B將4.8g 60％氫化鈉的礦物油分散系懸浮在150ml N，N-二甲基甲酰胺中；在該懸浮液在冰冷卻條件下攪拌的同時，逐漸加入11.4g 6-氯-7-甲基咪唑并[1，2-b]噠嗪-2-乙酸甲酯；然后在室溫下攪拌30分鐘。在冰冷卻條件下，加入7.5ml甲基碘，然后在室溫下攪拌6小時。倒入冰水，然后用乙酸乙酯萃??；萃取液用鹽水洗滌，經(jīng)硫酸鎂干燥，減壓濃縮。殘余物經(jīng)過硅膠柱色譜，用己烷∶乙酸乙酯(1∶1)洗脫。收集所需部分，濃縮，得到9.17g標題化合物。
熔點109-110℃元素分析(for C12H14N3O2Cl)計算值(％)C，53.84；H，5.27；N，15.70實測值(％)C，53.96；H，5.19；N，15.86參照例24A1-(6-氯咪唑并[1，2-b]噠嗪-2-基)環(huán)戊烷羧酸異丙酯的制備過程A1-(6-氯咪唑并[1，2-b]噠嗪-2-基)環(huán)戊烷羧酸甲酯的制備將5.48g 6-氯咪唑并[1，2-b]噠嗪-2-乙酸甲酯溶于42ml N，N-二甲基甲酰胺；在該溶液在冰冷卻條件下攪拌的同時，逐漸加入1.07g 60％氫化鈉的礦物油分散系；然后在室溫下攪拌1.5小時。在冰冷卻條件下，逐滴加入3.19ml 1，4-二溴丁烷，然后在室溫下攪拌18小時。倒入冰水，然后用乙酸乙酯萃?。惠腿∫河蔑柡望}水洗滌，經(jīng)硫酸鎂干燥，減壓濃縮。殘余物經(jīng)過硅膠柱色譜，用乙酸乙酯∶己烷(1∶3)洗脫。收集所需部分，減壓濃縮，得到1.72g標題化合物。1H-NMR(CDCl3)δppm1.63-1.85(4H，m)，2.10-2.38(2H，m)，2.42-2.68(2H，m)，3.69(3H，s)，7.02(1H，d，J＝9.4Hz)，7.84(1H，s)，7.86(1H，d，J＝8.6Hz).
過程B在30ml 2-丙醇中溶解0.81ml濃硫酸；加入1.7g 1-(6-氯咪唑并[1，2-b]噠嗪-2-基)環(huán)戊烷羧酸甲酯，然后熱回流7.5小時。冷卻后，混合物減壓濃縮，加入含水碳酸氫鈉進行中和，用乙酸乙酯萃取。萃取液用飽和鹽水洗滌，經(jīng)硫酸鎂干燥，減壓濃縮；過濾收集所沉淀的晶體，用正己烷洗滌，干燥，得到1.30g標題化合物。濾液減壓濃縮。殘余物經(jīng)過硅膠柱色譜，用己烷∶乙酸乙酯(3∶1)洗脫。收集所需部分，減壓濃縮，干燥，得到356mg標題化合物。1H-NMR(CDCl3)δppm1.18(3H，s)，1.21(3H，s)，1.68-1.85(4H，m)，2.13-2.32(2H，m)，2.45-2.60(2H，m)，4.94-5.13(1H，m)，7.02(1H，d，J＝9.6Hz)，7.83(1H，s)，7.86(1H，d，J＝9.4Hz).
參照例25A1-(6-氯咪唑并[1，2-b]噠嗪-2-基)環(huán)丙烷羧酸異丙酯的制備過程A1-(6-氯咪唑并[1，2-b]噠嗪-2-基)環(huán)丙烷羧酸甲酯的制備將5.93g 6-氯咪唑并[1，2-b]噠嗪-2-乙酸甲酯溶于45m1 N，N-二甲基甲酰胺；在該溶液在冰冷卻條件下攪拌的同時，逐漸加入2.31g 60％氫化鈉的礦物油分散系；然后在室溫下攪拌40分鐘。在冰冷卻條件下，逐滴加入2.49ml 1，2-二溴乙烷，然后在室溫下攪拌14小時。倒入冰水，然后用乙酸乙酯萃??；萃取液用飽和鹽水洗滌，經(jīng)硫酸鎂干燥，減壓濃縮。殘余物經(jīng)過硅膠柱色譜，用己烷∶乙酸乙酯(2∶1)洗脫。收集所需部分，減壓濃縮，得到3.67g標題化合物。1H-NMR(CDCl3)δppm1.60-1.68(2H，m)，1.70-1.85(2H，m)，3.75(3H，s)，7.00(1H，d，J＝9.6Hz)，7.77(1H，d，J＝96.Hz)，8.28(1H，s).
過程B在70ml 2-丙醇中溶解1.82ml濃硫酸；加入3.44g 1-(6-氯咪唑并[1，2-b]噠嗪-2-基)環(huán)丙烷羧酸甲酯，然后熱回流7.5小時。冷卻后，混合物減壓濃縮，加入含水碳酸氫鈉進行中和，用乙酸乙酯萃取。萃取液用飽和鹽水洗滌，經(jīng)硫酸鎂干燥，減壓濃縮；過濾收集所沉淀的晶體，用乙醚和己烷洗滌，干燥，得到1.98g標題化合物。濾液減壓濃縮。殘余物經(jīng)過硅膠柱色譜，用己烷∶乙酸乙酯(5∶1)洗脫。收集所需部分，減壓濃縮，干燥，得到650mg標題化合物。
熔點112-114℃元素分析(for C13H14N3O2Cl)計算值(％)C，55.82；H，5.04；N，15.02
實測值(％)C，55.75；H，5.17；N，14.99參照例26A2-(6-氯-3-甲基咪唑并[1，2-b]噠嗪-2-基)-2-甲基丙酸乙酯的制備過程A6-氯-3-甲基咪唑并[1，2-b]噠嗪-2-乙酸乙酯的制備將2.44g 3-氨基-6-氯噠嗪懸浮在37ml乙醇中；加入8.40g 4-溴-3-氧代戊酸乙酯，然后熱回流18小時。冷卻后，混合物減壓濃縮。向殘余物中加入含水碳酸氫鈉調(diào)至pH7；加入乙醚；過濾收集沉淀，用乙醚萃取；萃取液用飽和鹽水洗滌，經(jīng)硫酸鎂干燥，減壓濃縮。殘余物經(jīng)過硅膠柱色譜，用己烷∶乙酸乙酯(1∶1)洗脫。收集所需部分，得到2.63g標題化合物。1H-NMR(CDCl3)δppm1.27(3H，t，J＝7.1Hz)，2.54(3H，s)，3.85(2H，s)，4.19(2H，q，J＝7.1Hz)，6.99(1H，d，J＝9.6Hz)，7.82(1H，d，J＝9.6Hz).
過程B將5.41g 6-氯-3-甲基咪唑并[1，2-b]噠嗪-2-乙酸乙酯溶于40ml N，N-二甲基甲酰胺；在該溶液在冰冷卻條件下攪拌的同時，逐漸加入1.87g 60％氫化鈉的礦物油分散系；然后在室溫下攪拌40分鐘。在冰冷卻條件下，加入3.32ml甲基碘，然后在室溫下攪拌15小時。倒入冰水，然后用乙酸乙酯萃?。惠腿∫河蔑柡望}水洗滌，經(jīng)硫酸鎂干燥，減壓濃縮。殘余物經(jīng)過硅膠柱色譜，用己烷∶乙酸乙酯(3∶1)洗脫。收集所需部分，減壓濃縮，得到2.69g標題化合物。1H-NMR(CDCl3)δppm1.21(3H，t，J＝7.2Hz)，1.69(6H，s)，2.48(3H，s)，4.47(2H，q，J＝7.2Hz)，7.21(1H，d，J＝9.6Hz)，7.88(1H，d，J＝9.6Hz).
參照例27A6-氯-2-甲基咪唑并[1，2-b]噠嗪-3-羧酸乙酯的制備將12.9g 3-氨基-6-氯噠嗪懸浮在250ml乙醇中；加入18.1g 2-氯-3-氧代丁酸乙酯，然后熱回流6小時。冷卻后，混合物減壓濃縮。向殘余物中加入含水碳酸氫鈉調(diào)至pH7；加入乙醚；過濾收集沉淀，用乙醚萃取；萃取液用飽和鹽水洗滌，經(jīng)硫酸鎂干燥，減壓濃縮；加入乙醇-1N氫氧化鈉水溶液(1∶1)；濾液再次濃縮。向殘余物中加入乙酸乙酯進行結(jié)晶，過濾收集，得到3.09g標題化合物。1H-NMR(CDCl3)δppm1.45(3H，t，J＝7.2Hz)，2.74(3H，s)，4.18(2H，q，J＝7.2Hz)，6.97(1H，d，J＝9.4Hz)，7.85(1H，d，J＝9.6Hz).
參照例28AN-(6-氯[1，2，4]三唑并[1，5-b]噠嗪-2-羰基)甘氨酸乙酯的制備將2.86g 6-氯[1，2，4]三唑并[1，5-b]噠嗪-2-羧酸和2.72ml N-乙基二異丙胺懸浮在30ml N，N-二甲基甲酰胺中；加入2.63g N，N’-羰基二咪唑，然后在室溫下攪拌1小時。向反應混合物中加入2.21g甘氨酸乙酯鹽酸鹽，然后在室溫下攪拌5小時。加入水；過濾收集所沉淀的晶體，用水和乙醚洗滌，干燥，得到2.93g標題化合物。
熔點175-177℃元素分析(for C10H10N5O3Cl)計算值(％)C，42.34；H，3.55；N，24.69實測值(％)C，42.40；H，3.56；N，24.76參照例29A2-(6-氯咪唑并[1，2-b]噠嗪-2-基)-2-乙基丁酸乙酯的制備過程A4-溴-2，2-二乙基-3-氧代丁酸乙酯的制備將11.5g 2，2-二乙基-3-氧代丁酸乙酯溶于乙酸；加入1ml 25％氫溴酸在50ml乙酸中的溶液；在水浴中逐滴加入3.50ml溴的10ml乙酸溶液。在室溫下攪拌3小時后，混合物減壓濃縮。將殘余物溶于己烷，用水、飽和含水碳酸氫鈉和飽和鹽水洗滌，經(jīng)硫酸鎂干燥，減壓濃縮，得到16.4g標題化合物。1H-NMR(CDCl3)δppm0.65-0.90(6H，m)，1.28(3H，t，J＝7.2Hz)，1.80-2.1 5(4H，m)，4.09(2H，s)，4.22(2H，q，J＝7.2Hz).
過程B將13.2g 4-溴-2，2-二乙基-3-氧代丁酸乙酯、5.89g 3-氨基-6-氯噠嗪和5.76g碳酸氫鈉懸浮在33ml乙醇中，然后熱回流1天。冷卻后，加入水，然后用二異丙醚萃??；萃取液用飽和鹽水洗滌，經(jīng)硫酸鎂干燥，減壓濃縮。殘余物經(jīng)過硅膠柱色譜，用己烷∶乙酸乙酯(4∶1)洗脫。收集所需部分，減壓濃縮，得到5.20g標題化合物。
熔點68-70℃元素分析(for C14H18N3O2Cl)計算值(％)C，55.85；H，6.13；N，14.21實測值(％)C，55.86；H，6.07；N，13.99
參照例30A4-(二苯基甲氨基)-1-哌啶丙胺的制備過程AN-[3-[4-(二苯氨基甲基)哌啶子基]丙基]鄰苯二甲酰亞胺的制備將7.38g N-(3-溴丙基)鄰苯二甲酰亞胺和7.07g 4-(二苯基甲氨基)哌啶溶于80ml N，N-二甲基甲酰胺；加入4.04g碳酸鉀，然后在室溫下攪拌17小時。向反應混合物中加入冰水，然后用乙酸乙酯萃?。惠腿∫河名}水洗滌，經(jīng)硫酸鎂干燥，減壓濃縮。殘余物經(jīng)過硅膠柱色譜，用己烷∶乙酸乙酯∶三乙胺(50∶50∶2)洗脫。收集所需部分，減壓濃縮，得到9.65g標題化合物，為油性物質(zhì)。1H-NMR(CDCl3)δppm1.08-1.30(2H，m)，1.42-1.64(2H，m)，1.74-1.92(4H，m)，2.25-2.42(1H，m)，2.34(2H，t，J＝7.2Hz)，2.65-2.83(2H，m)，3.73(2H，t，J＝6.9Hz)，4.96(1H，s)，7.12-7.40(10H，m)，7.65-7.73(2H，m)，7.78-7.88(2H，m).
過程B將9.65g N-[3-[4-(二苯氨基甲基)哌啶子基]丙基]鄰苯二甲酰亞胺溶于40ml乙醇；加入1.08ml一水合肼，然后熱回流3.5小時。冷卻后，向反應混合物中加入二異丙醚；收集所沉淀的晶體，用二異丙醚洗滌，將其溶于45ml 1N氫氧化鈉水溶液、20ml四氫呋喃和20ml水，用乙酸乙酯萃取。萃取液用水和飽和鹽水洗滌，經(jīng)硫酸鈉干燥，減壓濃縮，得到4.02g標題化合物。1H-NMR(CDCl3)δppm1.23-1.67(4H，m)，1.82-1.98(4H，m)，2.29-2.36(2H，m)，2.32-2.52(1H，m)，3.73(2H，t，J＝7.4Hz)，2.71(2H，d，J＝6.8Hz)，2.73-2.9(2H，brm)，5.02(1H，s)，7.10-7.57(10H，m).
參照例31AN-(3，6-二氯咪唑并[1，2-b]噠嗪-2-羰基)甘氨酸乙酯的制備將0.86g N-(6-氯咪唑并[1，2-b]噠嗪-2-羰基)甘氨酸乙酯懸浮在30ml乙酸乙酯中；加入1.2g N-氯琥珀酰亞胺，然后熱回流20小時。冷卻后，加入30ml四氫呋喃；混合物用硫代硫酸鈉水溶液和鹽水洗滌，經(jīng)硫酸鎂干燥，減壓濃縮；向殘余物中加入乙醚；過濾收集所沉淀的晶體，用乙醚洗滌，干燥，得到0.552g標題化合物。1H-NMR(CDCl3)δppm1.32(3H，t，J＝7.2Hz)，4.27(2H，d，J＝5.6Hz)，4.27(2H，q，J＝7.2Hz)，7.21，7.91(each 1H，d，J＝9.6Hz)，7.82(1H，t，J＝5.6Hz).
參照例32AN-(6-氯咪唑并[1，2-b]噠嗪-2-羰基)-β-丙氨酸乙酯的制備將1.98g 6-氯咪唑并[1，2-b]噠嗪-2-羧酸懸浮在25ml N，N-二甲基甲酰胺中；加入1.78g N，N’-羰基二咪唑，然后在室溫下攪拌1小時。向該混合物中加入1.69g β-丙氨酸乙酯鹽酸鹽和1.53ml三乙胺，然后進一步攪拌3小時。向反應混合物中加入冰水；過濾收集所沉淀的晶體，用水洗滌，干燥，得到2.57g標題化合物。
熔點132-134℃元素分析(for C12H13N4O3Cl)計算值(％)C，48.58；H，4.42；N，18.88實測值(％)C，48.43；H，4.33；N，18.68參照例33A6-氯-3-甲基咪唑并[1，2-b]噠嗪-2-羧酸乙酯的制備將5.83g 3-氨基-6-氯噠嗪懸浮在70ml乙醇中；加入9.75g 3-溴-2-氧代丁酸甲酯和8.6ml N-乙基二異丙胺，然后熱回流5小時。冷卻后，混合物減壓濃縮。向殘余物中加入碳酸氫鈉水溶液調(diào)至pH7，用乙酸乙酯-四氫呋喃(1∶1)萃??；萃取液用鹽水洗滌，經(jīng)硫酸鎂干燥，減壓濃縮；向殘余物中加入乙酸乙酯；過濾收集所沉淀的晶體，用乙酸乙酯洗滌，干燥，得到3.9g標題化合物。
熔點170-171℃元素分析(for C10H10N3O2Cl)計算值(％)C，50.12；H，4.21；N，17.53實測值(％)C，50.28；H，4.18；N，17.23參照例34AN-(6-氯-3-甲基咪唑并[1，2-b]噠嗪-2-羰基)甘氨酸乙酯的制備將3.9g 6-氯-3-甲基咪唑并[1，2-b]噠嗪-2-羧酸乙酯懸浮在40ml四氫呋喃中；加入30ml 1N氫氧化鈉水溶液，然后在室溫下攪拌3小時?；旌衔餃p壓濃縮。向殘余物中加入50ml水和1N鹽酸調(diào)至pH4；過濾收集所沉淀的晶體，干燥，得到2.55g 6-氯-3-甲基咪唑并[1，2-b]噠嗪-2-羧酸。將1.27g該羧酸溶于20ml N，N-二甲基甲酰胺；加入1.07g N，N’-羰基二咪唑，然后在室溫下攪拌30分鐘。向該混合物中加入0.922g甘氨酸乙酯鹽酸鹽和0.915ml三乙胺，然后進一步攪拌3小時。向反應混合物中加入60ml冰水；過濾收集所沉淀的晶體，用水洗滌，干燥，得到1.18g標題化合物。
熔點192-195℃元素分析(for C12H13N4O3Cl)計算值(％)C，48.58；H，4.42；N，18.88實測值(％)C，48.65；H，4.13；N，18.93參照例35A6-氯-2-異丙基咪唑并[1，2-b]噠嗪的制備在冰冷卻條件下，向3-甲基-2-丁酮(5.17g)的甲醇(60ml)溶液中加入溴(3.1ml)，然后攪拌45分鐘。向該混合物中加入水(30ml)，然后在室溫下攪拌30分鐘。向該混合物中加入水和己烷；分離有機層；水層用己烷萃取。合并后的有機層用水和飽和碳酸氫鈉水溶液洗滌，經(jīng)硫酸鎂干燥，過濾，減壓濃縮。將殘余物溶于乙醇(20ml)；加入3-氨基-6-氯噠嗪(5.18g)和碳酸氫鈉(6.30g)，然后熱回流3小時。向反應混合物中加入水和乙酸乙酯；濾出不溶物；分離有機層；水層用乙酸乙酯萃取。合并后的有機層用水洗滌，用活性炭處理，過濾，減壓濃縮。將殘余物溶于乙酸乙酯；過濾不溶物，減壓濃縮。殘余物經(jīng)過硅膠柱色譜(己烷∶乙酸乙酯3∶1)，從己烷中重結(jié)晶，得到標題化合物(1.37g)。
熔點106-108℃元素分析(for C9H10N3Cl)計算值(％)C，55.25；H，5.15；N，21.48；Cl，18.12實測值(％)C，55.35；H，5.10；N，21.50；Cl，18.03參照例36A6-氯[1，2，4]三唑并[1，5-b]噠嗪-2-羧酸異丙酯的制備將2.14g 6-氯[1，2，4]三唑并[1，5-b]噠嗪-2-羧酸和5.57ml N-乙基二異丙胺溶于30ml N，N-二甲基甲酰胺；加入3.23ml異丙基碘，然后在室溫下攪拌10小時，再在50℃下攪拌3小時。冷卻后，加入水，然后用乙酸乙酯萃??；萃取液用飽和鹽水洗滌，經(jīng)硫酸鎂干燥，減壓濃縮。殘余物經(jīng)過硅膠柱色譜，用乙酸乙酯洗脫。收集所需部分，減壓濃縮，得到2.21g標題化合物。1H-NMR(CDCl3)δppm1.46(3H，s)，1.49(3H，s)，5.33-5.53(1H，m)，7.52(1H，d，J＝9.6Hz)，8.19(1H，d，J＝9.6Hz)參照例37AN-(6-氯[1，2，4]三唑并[1，5-b]噠嗪-2-羰基)-2，2-二甲基甘氨酸乙酯的制備將1.52g 6-氯[1，2，4]三唑并[1，5-b]噠嗪-2-羧酸和1.45ml N-乙基二異丙胺懸浮在15ml N，N-二甲基甲酰胺中；加入1.37g N，N’-羰基二咪唑，然后在室溫下攪拌3小時。向反應混合物中加入1.41g 2-氨基異丁酸乙酯鹽酸鹽，然后在室溫下攪拌4小時。加入水，然后用乙酸乙酯-四氫呋喃(1∶1)萃??；萃取液用飽和鹽水洗滌，經(jīng)硫酸鎂干燥，減壓濃縮；所沉淀的晶體用乙醚洗滌，過濾收集，干燥，得到1.48g標題化合物。濾液減壓濃縮。殘余物經(jīng)過硅膠柱色譜，用乙酸乙酯洗脫。收集所需部分，減壓濃縮，得到450mg標題化合物。1H-NMR(CDCl3)δppm1.29(3H，t，J＝7.1Hz)，1.73(6H，s)，4.26(2H，q，J＝7.2Hz)，7.52(1H，d，J＝9.4Hz)，7.94(1H，brs)，8.16(1H，d，J＝9.4Hz).
參照例38A2-(6-氯咪唑并[1，2-b]噠嗪-2-基)-2-甲基丙酸異丙酯的制備在18ml異丙醇中溶解995mg濃硫酸；加入1.0g 2-(6-氯咪唑并[1，2-b]噠嗪-2-基)-2-甲基丙酸甲酯，然后熱回流40小時。冷卻后，混合物減壓濃縮，加入含水碳酸氫鈉進行中和，用乙酸乙酯萃取。萃取液用飽和鹽水洗滌，經(jīng)硫酸鎂干燥，減壓濃縮；收集所沉淀的晶體，用己烷洗滌，干燥，得到794mg標題化合物。濾液減壓濃縮。殘余物經(jīng)過硅膠柱色譜，用己烷∶乙酸乙酯(5∶1)洗脫。收集所需部分，干燥，得到215mg標題化合物。
熔點100-101℃元素分析(for C13H16N3O2Cl)計算值(％)C，55.42；H，5.72；N，14.91實測值(％)C，55.46；H，5.53；N，14.94實施例133A2-[6-[3-[4-(二苯基甲氧基)哌啶子基]丙氨基]咪唑并[1，2-b]噠嗪-2-基]-2-甲基丙酸乙酯二琥珀酸鹽的制備在1ml乙醇中溶解0.278g在實施例40A中合成的2-[6-[3-[4-(二苯基甲氧基)哌啶子基]丙氨基]咪唑并[1，2-b]噠嗪-2-基]-2-甲基丙酸乙酯，向其中加入0.118g琥珀酸使其溶解，然后減壓濃縮。向殘余物中加入0.5ml四氫呋喃，使殘余物溶解。加入2ml乙酸乙酯后，過濾收集所生成的晶體，用乙酸乙酯洗滌，干燥，得到0.382g標題化合物。
熔點98-101℃(分解)元素分析for C41H53N5O11·1/3CH3CO2C2H5計算值(％)C，61.92；H，6.83；N，8.53實測值(％)C，61.54；H，6.83；N，8.50實施例134A2-[6-[3-[4-(二苯基甲氧基)哌啶子基]丙氨基]咪唑并[1，2-b]噠嗪-2-基]-2-甲基丙酸乙酯檸檬酸鹽(1∶1)的制備在8ml乙醇中溶解1.667g在實施例40A中合成的2-[6-[3-[4-(二苯基甲氧基)哌啶子基]丙氨基]咪唑并[1，2-b]噠嗪-2-基]-2-甲基丙酸乙酯，向其中加入0.631g檸檬酸，加熱使其溶解，然后減壓濃縮。向殘余物中加入23ml乙酸乙酯，過濾收集所生成的晶體，用12ml乙酸乙酯洗滌。向晶體中加入30ml甲醇，加熱使晶體溶解，然后減壓濃縮。向殘余物中加入30ml乙醇，然后使殘余物溶解。放置后，過濾收集所生成的晶體，用10ml乙醇洗滌，干燥，得到2.01g標題化合物。
熔點176℃(分解)元素分析for C39H49N5O10計算值(％)C，62.64；H，6.60；N，9.36實測值(％)C，62.50；H，6.56；N，9.43實施例135A制備2-[6-[3-[4-(二苯基甲氧基)哌啶子基]丙氨基]咪唑并[1，2-b]噠嗪-2-基]-2-甲基丙酸二水合物的方法在600ml二甲基亞砜中懸浮363.6g(1120mmol)4-(二苯基甲氧基)-1-哌啶丙胺、200.0g(747mmol)2-(6-氯咪唑并[1，2-b]噠嗪-2-基)-2-甲基丙酸乙酯和158.4g(1490mmol)碳酸鈉，然后在油浴(浴溫165-170℃)中、在氮氣流下加熱并攪拌3.5小時。冷卻至室溫后，加入2000ml乙酸乙酯和2000ml水，然后分離為兩層。有機層用1000ml水洗滌兩次，減壓濃縮。向殘余物中加入1000ml乙醇，減壓濃縮，得到588g粗的2-[6-[3-[4-(二苯基甲氧基)哌啶子基]丙氨基]咪唑并[1，2-b]噠嗪-2-基]-2-甲基丙酸乙酯，為油性物質(zhì)。將該油性物質(zhì)溶于1400ml醇，向其中加入59.8g(1490mmol)氫氧化鈉的600ml水溶液。將反應混合物加熱至60℃(內(nèi)部溫度)，攪拌1小時。反應溶液減壓濃縮。向殘余物中加入2000ml水和2000ml乙酸乙酯，然后分離為兩層。含水層用1000ml乙酸乙酯洗滌兩次，向含水層中加入2000ml乙醇。向含水層中加入1000ml 1N鹽酸調(diào)至pH6后，過濾收集所生成的晶體，用800ml水和800ml乙醇∶水(1∶1)洗滌，干燥，得到353.6g粗的標題化合物。HPLC純度面積百分率為97.7％，收率為82.0％。
向所得353.6g粗的標題化合物中加入1240ml醇，在回流下加熱1小時。溶液在冰冷卻下攪拌。過濾收集所生成的晶體，用930ml冷乙醇洗滌，干燥。將所得晶體懸浮在2000ml水中，攪拌1小時，同時在水浴中加熱(內(nèi)部溫度65-70℃)。冷卻至室溫后，過濾收集所生成的晶體，用1000ml水洗滌，干燥，得到276g標題化合物。
熔點203-205℃(晶體在110-120℃下開始軟化，后來再次固化)元素分析for C31H37N5O3·2H2O計算值(％)C，66.05；H，7.33；N，12.42實測值(％)C，66.35；H，7.29；N，12.39粉末X射線衍射分析結(jié)果D-空間，埃 強度I/I0(％)6.948412.884113.726215.105317.568418.703919.246220.666021.06 10021.765426.4243
28.24 37實施例136A制備2-[6-[3-[4-(二苯基甲氧基)哌啶子基]丙氨基]咪唑并[1，2-b]噠嗪-2-基]-2-甲基丙酸(酐)的方法在500ml乙醇中加熱溶解3.20g(5.67mmol)實施例135A所得2-[6-[3-[4-(二苯基甲氧基)哌啶子基]丙氨基]咪唑并[1，2-b]噠嗪-2-基]-2-甲基丙酸二水合物，然后在大氣壓下濃縮至總體積為250ml。放置在室溫下，過濾收集所生成的晶體，用乙醇洗滌，干燥，得到2.67g標題化合物。
熔點205-206℃(分解)元素分析for C31H37N5O3計算值(％)C，70.56；H，7.07；N，13.27實測值(％)C，70.42；H，6.89；N，13.32粉末X射線衍射分析結(jié)果D-空間，埃 強度I/I0(％)3.20323.48 10011.623015.463516.603717.563318.467219.263320.123020.583823.383223.4033實施例137A制備2-[6-[3-[4-(二苯基甲氧基)哌啶子基]丙氨基]咪唑并[1，2-b]噠嗪-2-基]-2-甲基丙酸二水合物的方法在10ml水中懸浮0.250g實施例136A所得2-[6-[3-[4-(二苯基甲氧基)哌啶子基]丙氨基]咪唑并[1，2-b]噠嗪-2-基]-2-甲基丙酸(酐)，在水浴(浴溫80℃)中攪拌3小時。冷卻至室溫后，過濾收集所生成的晶體，用水洗滌，干燥，得到0.233g總化合物。所得2-[6-[3-[4-(二苯基甲氧基)哌啶子基]丙氨基]咪唑并[1，2-b]噠嗪-2-基]-2-甲基丙酸二水合物等同于實施例135A所得化合物，其根據(jù)是它們的熔點、元素分析值、粉末X射線衍射分析數(shù)據(jù)等都是一致的。
實施例138A2-[6-[3-[4-(二苯基甲氧基)哌啶子基]丙氨基]-3-甲基咪唑并[1，2-b]噠嗪-2-基]-2-甲基丙酸的制備在25ml N-甲基-2-吡咯烷酮中溶解17.0g 4-(二苯基甲氧基)-1-哌啶丙胺和7.39g 2-(6-氯-3-甲基咪唑并[1，2-b]噠嗪-2-基)-2-甲基丙酸乙酯，在160℃下攪拌8.5小時。冷卻后，加入水，用乙酸乙酯萃取。萃取液用飽和鹽水溶液洗滌，經(jīng)硫酸鎂干燥。減壓濃縮后，殘余物經(jīng)過硅膠柱色譜，用乙酸乙酯∶甲醇∶三乙胺(50∶5∶1)洗脫。收集所需部分，濃縮，得到10.4g 2-[6-[3-[4-(二苯基甲氧基)哌啶子基]丙氨基]-3-甲基咪唑并[1，2-b]噠嗪-2-基]-2-甲基丙酸乙酯，為油性物質(zhì)。在100ml乙醇中溶解該油性物質(zhì)，向其中加入18.3ml 5N氫氧化鈉水溶液，在回流下加熱2小時。冷卻后，混合物減壓濃縮。殘余物用水稀釋，用二異丙醚洗滌。向含水層中加入5N鹽酸調(diào)至pH 5。過濾收集所生成的晶體，從甲醇-水(10∶1)中重結(jié)晶，干燥，得到4.09g標題化合物。
熔點219-220℃元素分析for C32H39N5O3計算值(％)C，70.95；H，7.26；N，12.93實測值(％)C，70.85；H，7.00；N，13.20實驗例1A對組胺誘發(fā)的豚鼠皮膚反應的作用使用體重約500g的雄性Hartley豚鼠。在乙醚麻醉下剃去背部毛發(fā)后，靜脈內(nèi)注射1ml 2.5％滂胺天藍溶液，然后在背部2個位置(左和右)真皮內(nèi)注射0.1ml 3μg/ml組胺。組胺注射后30分鐘，通過放血處死動物，除去皮膚。測量皮膚內(nèi)側(cè)每個藍色斑點的兩個垂直直徑(mm)并相乘；取兩次結(jié)果的平均值作為微血管通透性指數(shù)。將供試化合物懸浮在5％阿拉伯膠溶液中，在組胺給藥前1小時按0.2ml/100g體重口服給藥。對照組動物接受相同體積的阿拉伯膠溶液。利用方程式1計算樣本對標題反應的抑制率。
方程式1對組胺誘發(fā)的皮膚反應的抑制(％)＝100×(1-在藥物存在下的血管通透性指數(shù)/對照組的血管通透性指數(shù))結(jié)果列在表1中。
表1

實驗例2A1)豚鼠嗜曙紅細胞的制備向雄性Hartley豚鼠腹膜內(nèi)給藥2ml馬血清(Bio-Whittaker，Inc.)，每周一次，連續(xù)8周。最后一次給藥后48小時，腹膜內(nèi)注射75ml生理鹽水，然后回收鹽水，在400xg下離心5分鐘。將所得沉淀懸浮在5ml Percoll溶液(密度(d)＝1.07)中，倒在多層不同密度的Percoll溶液(密度(d)＝1.112，5ml；d＝1.095，10ml；d＝1.090，10ml；d＝1.085，5ml)上面，然后在1000xg下離心25分鐘(20℃)。收集在密度為1.112與1.095的兩層之間界面上所形成的細胞層。通過低滲處理(在水中懸浮30秒鐘)除去存在于所收集細胞沉淀中的紅細胞。
將細胞沉淀用含有10mM Hepes(Dojin Kagaku)的Hanks溶液(Hanks-Hepes)洗滌3次，懸浮在含有2％人血清白蛋白(Wako Pure Chemical Industry或Sigma)的Hanks-Hepes溶液(Hanks-Hepes-HSA)中，最終濃度為5.56×106個細胞/ml。嗜曙紅細胞純度為90％，生存能力超過98％。
2)趨化反應抑制作用的測定向充當下腔的24孔陪替氏培養(yǎng)皿中轉(zhuǎn)移600μl含有LTB4(最終濃度為10-8M，Cascade Biochemical Ltd.)的Hanks-Hepes-HSA溶液，然后在37℃二氧化碳恒溫箱內(nèi)恒溫30分鐘。另外，在將充當上腔的趨化小室(聚碳酸酯膜，孔徑3μm，厚度10μm)附加于24孔陪替氏培養(yǎng)皿之后，向其中加入200μl預先在37℃下恒溫15分鐘的嗜曙紅細胞懸液(5×106個細胞/ml)。在CO2恒溫箱內(nèi)反應2小時后，除去趨化小室；將60μl 2％(w/v)EDTA的生理鹽水溶液加入到下腔內(nèi)的液體中。混合物用冰冷卻后，利用血細胞計數(shù)器(Coulter計數(shù)器(商品名))計數(shù)移行到下腔內(nèi)的細胞。將供試藥物的N，N-二甲基甲酰胺(DMF)溶液加入到上腔和下腔內(nèi)，最終濃度為10-5M。
方程式2趨化反應抑制率＝[1-(在藥物存在下的移行細胞數(shù)/在沒有藥物存在下的移行細胞數(shù))]×100利用上述方程式計算供試物質(zhì)(1×10-5M)對LTB4誘發(fā)的趨化反應的抑制率。結(jié)果如表2所示。
表2

制劑例1A(1)實施例6A化合物10.0mg(2)乳糖 60.0mg
(3)玉米淀粉35.0mg(4)明膠 3.0mg(5)硬脂酸鎂 2.0mg將10.0mg實施例6A所得化合物、60.0mg乳糖與35.0mg玉米淀粉的混合物，使用0.03ml 10％明膠水溶液(含有3.0mg明膠)通過1mm目篩造粒，然后在40℃下干燥，再次過篩。將所得顆粒與2.0mg硬脂酸鎂混合，然后壓制。使用蔗糖、二氧化鈦、滑石和阿拉伯膠的水懸液將所得片芯包糖衣。包衣片用蜂蠟拋光，得到最后的包衣片。
制劑例2A(1)實施例6A化合物10.0mg(2)乳糖 70.0mg(3)玉米淀粉 50.0mg(4)可溶性淀粉 7.0mg(5)硬脂酸鎂 3.0mg使用0.07ml可溶性淀粉水溶液(含有7.0mg可溶性淀粉)，將10.0mg實施例6A所得化合物與3.0mg硬脂酸鎂混合、造粒。將所得顆粒干燥，與70.0mg乳糖和50.0mg玉米淀粉混合，然后壓制，得到片劑。
制劑例3A(1)實施例6A化合物5.0mg(2)氯化鈉 20.0mg(3)加入蒸餾水，至總量為2ml。
將5.0mg實施例6A所得化合物與20.0mg氯化鈉溶于蒸餾水，用水稀釋至總量為2ml。將所得溶液過濾，無菌裝在2ml安瓿內(nèi)，滅菌，密封，得到注射液。
制劑例4A(1)實施例135A化合物10.0mg(2)乳糖60.0mg(3)玉米淀粉35.0mg(4)明膠 3.0mg(5)硬脂酸鎂 2.0mg將10.0mg實施例135A所得化合物、60.0mg乳糖與35.0mg玉米淀粉的混合物通過1mm目篩，使用0.03ml 10％明膠水溶液(含有3.0mg明膠)造粒，然后在40℃下干燥，再次過篩。將所得顆粒與2.0mg硬脂酸鎂混合，然后壓制。使用蔗糖、二氧化鈦、滑石和阿拉伯膠的水懸液將所得片芯包糖衣。包衣片用蜂蠟拋光，得到最后的包衣片。
制劑例5A(1)實施例135A化合物10.0mg(2)乳糖70.0mg(3)玉米淀粉50.0mg(4)可溶性淀粉 7.0mg(5)硬脂酸鎂 3.0mg使用0.07ml可溶性淀粉水溶液(含有7.0mg可溶性淀粉)，將10.0mg實施例135A所得化合物與3.0mg硬脂酸鎂混合、造粒。將所得顆粒干燥，與70.0mg乳糖和50.0mg玉米淀粉混合，然后壓制，得到片劑。
制劑例6A(1)實施例138A化合物10.0mg(2)乳糖60.0mg(3)玉米淀粉35.0mg(4)明膠 3.0mg(5)硬脂酸鎂 2.0mg將10.0mg實施例138A所得化合物、60.0mg乳糖與35.0mg玉米淀粉的混合物通過1mm目篩，使用0.03ml 10％明膠水溶液(含有3.0mg明膠)造粒，然后在40℃下干燥，再次過篩。將所得顆粒與2.0mg硬脂酸鎂混合，然后壓制。使用蔗糖、二氧化鈦、滑石和阿拉伯膠的水懸液將所得片芯包糖衣。包衣片用蜂蠟拋光，得到最后的包衣片。
制劑例7A(1)實施例138A化合物10.0mg(2)乳糖70.0mg(3)玉米淀粉50.0mg(4)可溶性淀粉 7.0mg(5)硬脂酸鎂 3.0mg使用0.07ml可溶性淀粉水溶液(含有7.0mg可溶性淀粉)，將10.0mg實施例138A所得化合物與3.0mg硬脂酸鎂混合、造粒。將所得顆粒干燥，與70.0mg乳糖和50.0mg玉米淀粉混合，然后壓制，得到片劑。
制劑例8A將1500g實施例135A所公開的化合物、2025g乳糖與556.5g玉米淀粉在流化床造粒機內(nèi)(FD-5S，POWERX CO.)均勻混合后，在該造粒機內(nèi)向混合物噴淋126g羥丙基纖維素水溶液進行造粒，然后在流化床造粒機內(nèi)干燥。將干燥后的顆粒用動力磨碾磨，沖孔篩網(wǎng)為1.5mmφ，形成碾磨后的顆粒。取3927g均勻的顆粒，向其中加入210g交聯(lián)羧甲基纖維素鈉和63g硬脂酸鎂。將它們在Tumbler混合機內(nèi)混合，得到用于壓片的顆粒。將顆粒用壓片機壓片，壓片機裝有直徑6.5mm的沖模，得到每片重300mg的片芯。在Doria coater包衣機內(nèi)向片芯噴以一種液體，該液體的制備方法是溶解羥丙基甲基纖維素2910(TC-5)和聚乙二醇6000并分散氧化鈦和氧化鐵，得到約13500片具有下列配方的膜衣片，每片含有100mg配方化合物。
藥片配方組成量(mg)(1)實施例135A化合物 100.0(2)乳糖 135.0(3)玉米淀粉37.1(4)交聯(lián)羧甲基纖維素鈉 15.0(5)羥丙基纖維素 8.4(6)硬脂酸鎂 4.5總計(片芯)300.0膜衣片配方(1)片芯 300.0(膜衣成分)(2)羥丙基甲基纖維素29107.485(3)聚乙二醇60001.5(4)氧化鈦 1.0(5)氧化鐵 0.015總計 310.0
制劑例9A按照制劑例8A所公開的方法，制備約13500片具有下列配方的膜衣片，每片含有25mg實施例135A所公開的化合物。
藥片配方組成 量(mg)(1)實施例135A化合物 25.0(2)乳糖 210.0(3)玉米淀粉 37.1(4)交聯(lián)羧甲基纖維素鈉 15.0(5)羥丙基纖維素 8.4(6)硬脂酸鎂 4.5總計(片芯)300.0膜衣片配方(1)片芯 300.0(膜衣成分)(2)羥丙基甲基纖維素2910 7.485(3)聚乙二醇6000 1.5(4)氧化鈦 1.0(5)氧化鐵 0.015總計 310.0制劑例10A按照制劑例8A所公開的方法，制備約13500片具有下列配方的膜衣片，每片含有5mg實施例135A所公開的化合物。
藥片配方組成 量(mg)(1)實施例135A化合物 5.0(2)乳糖 230.0(3)玉米淀粉 37.1(4)交聯(lián)羧甲基纖維素鈉15.0(5)羥丙基纖維素 8.4(6)硬脂酸鎂 4.5
總計(片芯)300.0膜衣片配方(1)片芯 300.0(膜衣成分)(2)羥丙基甲基纖維素2910 7.485(3)聚乙二醇6000 1.5(4)氧化鈦 1.0(5)氧化鐵 0.015總計 310.0制劑例11A按照制劑例8A所公開的方法，制備約13500片具有下列配方的膜衣片，每片含有1mg實施例135A所公開的化合物。
藥片配方組成量(mg)(1)實施例135A化合物 1.0(2)乳糖 234.0(3)玉米淀粉 37.1(4)交聯(lián)羧甲基纖維素鈉 15.0(5)羥丙基纖維素 8.4(6)硬脂酸鎂 4.5總計(片芯) 300.0膜衣片配方(1)片芯 300.0(膜衣成分)(2)羥丙基甲基纖維素2910 7.485(3)聚乙二醇6000 1.5(4)氧化鈦 1.0(5)氧化鐵 0.015總計310.0制劑例12A白凡士林40g
鯨蠟醇10g白蜂蠟5g脫水山梨醇倍半油酸酯 5gLauromocrogold0.5g對羥基苯甲酸甲酯 0.1g對羥基苯甲酸丙酯 0.1g純凈水適量提前將上述配方的法定吸收軟膏(100g)加熱至70℃，向其溶液中加入一種溶液，該溶液的制備方法是在加熱下將1g實施例135A所制備的化合物溶于20ml甲醇。在該溫度下加熱、混合10分鐘后，除去剩余甲醇，殘余物冷卻至室溫，得到吸收軟膏。
參照例1B2-(6-氯咪唑并[1，2-b]噠嗪-2-基)-2-甲基丙酸乙酯的制備方法A步驟A6-氯咪唑并[1，2-b]噠嗪-2-乙酸乙酯將11.2g 3-氨基-6-氯噠嗪懸浮在150ml乙醇中后，向其中加入28.6g 4-氯乙酰乙酸乙酯，在回流下加熱24小時。冷卻后，混合物減壓濃縮，向殘余物中加入碳酸氫鈉水溶液調(diào)至pH7，用乙酸乙酯萃取。萃取液用鹽水溶液洗滌，經(jīng)硫酸鎂干燥。減壓濃縮后，殘余物經(jīng)過硅膠色譜，用己烷∶乙酸乙酯(2∶3)洗脫。收集所需部分，得到12.7g標題化合物。1H-NMR(CDCl3)δppm1.29(3H，t，J＝7Hz)，3.89(2H，s)，4.23(2H，q，J＝7Hz)，7.05，7.85(1H，each，d，J＝9Hz)，7.95(1H，s)步驟B在50ml N，N-二甲基甲酰胺中溶解6.8g 6-氯咪唑并[1，2-b]噠嗪-2-乙酸乙酯。在冰冷的水中攪拌的同時，分小批加入2.46g 60％油狀氫化鈉的礦物油分散系，然后使混合物恢復至室溫，攪拌30分鐘。向混合物中加入4.36ml甲基碘，同時在冰冷的水中冷卻，然后在室溫下攪拌2小時。向混合物中倒入冰冷的水，然后用乙酸乙酯萃取。萃取液用鹽水溶液洗滌，經(jīng)硫酸鎂干燥，減壓濃縮。殘余物經(jīng)過硅膠色譜，用己烷∶乙酸乙酯(2∶1)洗脫。收集所需部分，濃縮，得到4.06g標題化合物。
熔點64-65℃元素分析for C12H14N3O2Cl計算值(％)C，53.84；H，5.27；N，15.70實測值(％)C，53.85；H，5.16；N，15.80方法B標題化合物也可以用下列方法合成。
將3-氨基-6-氯噠嗪(80.0g)、4-溴-2，2-二甲基-3-氧代丁酸乙酯(201g)與磷酸氫二鈉(131g)在乙醇(300ml)中的懸浮液在回流下加熱8小時。向反應混合物中加入水(300ml)，用乙酸乙酯(300ml)萃取兩次。合并后的有機層用水(600ml)洗滌兩次，用飽和氯化鈉水溶液(300ml)洗滌一次，經(jīng)硫酸鎂干燥，用活性炭處理，過濾，減壓濃縮。向殘余物中加入二異丙醚(200ml)，所得混合物過濾除去不溶物，減壓濃縮。殘余物經(jīng)過硅膠色譜(己烷∶乙酸乙酯100∶1、2∶1和1∶1)，從己烷中結(jié)晶，得到標題化合物(99.3g)。
實施例1B制備2-[6-[3-[4-(二苯基甲氧基)哌啶子基]丙氨基]咪唑并[1，2-b]噠嗪-2-基]-2-甲基丙酸乙酯的方法將12.12g(37.4mmol)4-(二苯基甲氧基)-1-哌啶丙胺、10.00g(37.4mmol)2-(6-氯咪唑并[1，2-b]噠嗪-2-基)-2-甲基丙酸乙酯與3.94g(37.4mmol)碳酸鈉的混合物加熱至192-195℃，攪拌3.5小時。冷卻至室溫后，加入100ml乙酸乙酯使其溶解，然后用100ml和50ml水洗滌。有機層減壓濃縮。殘余物經(jīng)過硅膠色譜，用乙酸乙酯∶甲醇∶三乙胺(100∶5∶1)洗脫。收集所需部分，濃縮，得到10.22g粗的標題化合物。HPLC純度面積百分率為90.9％，收率為44.7％。
實施例2B制備2-[6-[3-[4-(二苯基甲氧基)哌啶子基]丙氨基]咪唑并[1，2-b]噠嗪-2-基]-2-甲基丙酸乙酯的方法在13.4ml N-甲基-2-吡咯烷酮中溶解6.49g(20mmol)4-(二苯基甲氧基)-1-哌啶丙胺和2.68g(10.0mmol)2-(6-氯咪唑并[1，2-b]噠嗪-2-基)-2-甲基丙酸乙酯，在氮氣氛下加熱至191-195℃，攪拌4.5小時。冷卻至室溫后，加入20ml水和1.01g(12mmol)碳酸氫鈉，用30ml乙酸乙酯萃取兩次。萃取液用20ml水洗滌三次，有機層減壓濃縮。殘余物經(jīng)過硅膠色譜，用乙酸乙酯∶甲醇∶三乙胺(100∶5∶1)洗脫。收集所需部分，濃縮，得到5.14g粗的標題化合物。純度為83％，收率為77％，從質(zhì)子NMR積分值測定。
實施例3B制備2-[6-[3-[4-(二苯基甲氧基)哌啶子基]丙氨基]咪唑并[1，2-b]噠嗪-2-基]-2-甲基丙酸乙酯的方法在120ml二甲基亞砜中懸浮54.54g(168mmol)4-(二苯基甲氧基)-1-哌啶丙胺、30.00g(112.2mmol)2-(6-氯咪唑并[1，2-b]噠嗪-2-基)-2-甲基丙酸乙酯和11.82g(112.2mmol)碳酸鈉，加熱至160℃，攪拌2小時。冷卻至室溫后，加入300ml乙酸乙酯和300ml水，分為兩層。有機層用150ml水洗滌兩次，減壓濃縮。殘余物經(jīng)過氧化鋁色譜，用乙酸乙酯洗脫。收集所需部分，濃縮，得到75.96g粗的標題化合物。HPLC純度面積百分率為70.5％，收率為85％。
實施例4B制備2-[6-[3-[4-(二苯基甲氧基)哌啶子基]丙氨基]咪唑并[1，2-b]噠嗪-2-基]-2-甲基丙酸二水合物的方法在300ml二甲基亞砜中懸浮181.8g(560mmol)4-(二苯基甲氧基)-1-哌啶丙胺、100.0g(374mmol)2-(6-氯咪唑并[1，2-b]噠嗪-2-基)-2-甲基丙酸乙酯和79.18g(747mmol)碳酸鈉，然后在氮氣氛下加熱至160℃，攪拌2小時。冷卻至室溫后，加入1000ml乙酸乙酯和1000ml水，然后分為兩層。有機層用500ml水洗滌兩次，減壓濃縮。向殘余物中加入500ml乙醇，減壓濃縮，得到293.3g粗的2-[6-[3-[4-(二苯基甲氧基)哌啶子基]丙氨基]咪唑并[1，2-b]噠嗪-2-基]-2-甲基丙酸乙酯，為油性物質(zhì)(HPLC純度面積百分率為58.3％)。將該油性物質(zhì)溶于700ml乙醇，向其中加入29.88g氫氧化鈉的300ml水溶液。反應溶液加熱至60℃，攪拌1小時。反應混合物減壓濃縮。向殘余物中加入1000ml水和1000ml乙酸乙酯，然后分為兩層。含水層用500ml乙酸乙酯洗滌兩次，向含水層中加入1000ml乙醇。向含水層中加入500ml1N鹽酸調(diào)至約pH 6后，過濾收集所生成的晶體，用400ml水和400ml乙醇∶水(1∶1)洗滌，干燥，得到137.8g標題化合物。HPLC純度面積百分率為92.5％，收率為60.6％。
熔點203-205℃(晶體在110-120℃下開始軟化，后來再次固化)元素分析for C31H37N5O3·2H2O
計算值(％)C，66.05；H，7.33；N，12.42實測值(％)C，66.06；H，7.35；N，12.46實施例5B制備2-[6-[3-[4-(二苯基甲氧基)哌啶子基]丙氨基]咪唑并[1，2-b]噠嗪-2-基]-2-甲基丙酸二水合物的方法在30ml二甲基亞砜中懸浮18.18g(56mmol)4-(二苯基甲氧基)-1-哌啶丙胺、10.00g(37.4mmol)2-(6-氯咪唑并[1，2-b]噠嗪-2-基)-2-甲基丙酸乙酯和7.92g(74.7mmol)碳酸鈉，然后在氮氣氛下加熱至130℃，攪拌9小時。冷卻至室溫后，加入100ml乙酸乙酯和100ml水，然后分為兩層。有機層用50ml水洗滌兩次，減壓濃縮。向殘余物中加入50ml乙醇，減壓濃縮，得到30.3g粗的2-[6-[3-[4-(二苯基甲氧基)哌啶子基]丙氨基]咪唑并[1，2-b]噠嗪-2-基]-2-甲基丙酸乙酯，為油性物質(zhì)(HPLC純度面積百分率為58.3％)。將該油性物質(zhì)溶于70ml乙醇，向其中加入2.99g氫氧化鈉的30ml水溶液。反應溶液加熱至60℃，攪拌1小時。反應溶液減壓濃縮。向殘余物中加入100ml水和100ml乙酸乙酯，然后分為兩層。含水層用50ml乙酸乙酯洗滌兩次，向含水層中加入100ml乙醇。向含水層中加入50ml 1N鹽酸調(diào)至約pH6后，過濾收集所生成的晶體，用40ml水和40ml乙醇∶水(1∶1)洗滌，干燥，得到15.56g標題化合物。HPLC純度面積百分率為98.0％，收率為72.3％。
熔點203-205℃(晶體在110-120℃下開始軟化，后來再次固化)實施例6B制備2-[6-[3-[4-(二苯基甲氧基)哌啶子基]丙氨基]咪唑并[1，2-b]噠嗪-2-基]-2-甲基丙酸二水合物的方法在300ml二甲基亞砜中懸浮181.8g(560mmol)4-(二苯基甲氧基)-1-哌啶丙胺、100.0g(374mmol)2-(6-氯咪唑并[1，2-b]噠嗪-2-基)-2-甲基丙酸乙酯和79.18g(747mmol)碳酸鈉，然后加熱至110℃，同時通入氮氣，攪拌24小時。冷卻至室溫后，加入1000ml乙酸乙酯和1000ml水，然后分為兩層。有機層用500ml水洗滌兩次，減壓濃縮。向殘余物中加入500ml乙醇，減壓濃縮，得到294.6g粗的2-[6-[3-[4-(二苯基甲氧基)哌啶子基]丙氨基]咪唑并[1，2-b]噠嗪-2-基]-2-甲基丙酸乙酯，為油性物質(zhì)(HPLC純度面積百分率為76.6％)。將該油性物質(zhì)溶于700ml乙醇，向其中加入29.88g氫氧化鈉的300ml水溶液。反應溶液加熱至60℃，攪拌1小時。反應溶液減壓濃縮。向殘余物中加入1000ml水和1000ml乙酸乙酯，然后分為兩層。含水層用500ml乙酸乙酯洗滌兩次，向含水層中加入1000ml乙醇。向含水層中加入500ml 1N鹽酸調(diào)至約pH6，在室溫下攪拌30分鐘，再在10℃下攪拌1小時。過濾收集所生成的晶體，用400ml水和400ml乙醇∶水(1∶1)洗滌，干燥，得到159.5g標題化合物。HPLC純度面積百分率為98.0％，收率為74.1％。
實施例7B制備2-[6-[3-[4-(二苯基甲氧基)哌啶子基]丙氨基]咪唑并[1，2-b]噠嗪-2-基]-2-甲基丙酸二水合物的方法在24L二甲基亞砜中懸浮14.5kg(44.68mol)4-(二苯基甲氧基)-1-哌啶丙胺、8.0kg(29.88mol)2-(6-氯咪唑并[1，2-b]噠嗪-2-基)-2-甲基丙酸乙酯、6.3kg(59.43mol)碳酸鈉和300g(2.92mol)溴化鈉，然后在氮氣氛下加熱至145±5℃，攪拌7小時。冷卻至室溫后，加入80L乙酸乙酯和80L水，然后分為兩層。有機層用40L水洗滌兩次，減壓濃縮。向殘余物中加入60L乙醇，減壓濃縮至總體積為40L，得到粗的2-[6-[3-[4-(二苯基甲氧基)哌啶子基]丙氨基]咪唑并[1，2-b]噠嗪-2-基]-2-甲基丙酸乙酯的乙醇溶液。向該乙醇溶液中加入2.4kg氫氧化鈉的8L水溶液。反應混合物加熱至60±5℃，攪拌1小時。反應混合物冷卻至30±5℃，加入13L 3N鹽酸調(diào)至pH10或以下，然后加入56L乙酸乙酯。向混合物中加入13L 3N鹽酸調(diào)至pH6-7，向其中加入6L水。過濾收集所生成的晶體，用40L水∶乙醇∶乙酸乙酯(1∶1∶1)的混合溶劑洗滌，干燥，得到13.5kg標題化合物。HPLC純度面積百分率為98.0％，收率為80.1％。
熔點203-205℃(晶體在110-120℃下開始軟化，后來再次固化)[實施例C化合物(I”)，化合物(Ia)，化合物(Ib)]參照例1C2-(6-氯咪唑并[1，2-b]噠嗪-2-基)-2-甲基丙酸乙酯的制備方法A步驟A6-氯咪唑并[1，2-b]噠嗪-2-乙酸乙酯將11.2g 3-氨基-6-氯噠嗪懸浮在150ml乙醇中后，向其中加入28.6g 4-氯乙酰乙酸乙酯，在回流下加熱24小時。冷卻后，混合物減壓濃縮，向殘余物中加入碳酸氫鈉水溶液調(diào)至pH7，用乙酸乙酯萃取。萃取液用鹽水溶液洗滌，經(jīng)硫酸鎂干燥。減壓濃縮后，殘余物經(jīng)過硅膠色譜，用己烷∶乙酸乙酯(2∶3)洗脫。收集所需部分，得到12.7g標題化合物。1H-NMR(CDCl3)δppm1.29(3H，t，J＝7Hz)，3.89(2H，s)，4.23(2H，q，J＝7Hz)，7.05，7.85(1H each，d，J＝9Hz)，7.95(1H，s)步驟B在50ml N，N-二甲基甲酰胺中溶解6.8g 6-氯咪唑并[1，2-b]噠嗪-2-乙酸乙酯。在冰冷的水中攪拌的同時，分小批加入2.46g 60％油狀氫化鈉的礦物油分散系，然后使混合物恢復至室溫，攪拌30分鐘。向混合物中加入4.36ml甲基碘，同時在冰冷的水中冷卻，然后在室溫下攪拌2小時。向混合物中倒入冰冷的水，然后用乙酸乙酯萃取。萃取液用鹽水溶液洗滌，經(jīng)硫酸鎂干燥，減壓濃縮。殘余物經(jīng)過硅膠色譜，用己烷∶乙酸乙酯(2∶1)洗脫。收集所需部分，濃縮，得到4.06g標題化合物。
熔點64-65℃元素分析for C12H14N3O2Cl計算值(％)C，53.84；H，5.27；N，15.70實測值(％)C，53.85；H，5.16；N，15.80方法B標題化合物也可以用下列方法合成。
將3-氨基-6-氯噠嗪(80.0g)、4-溴-2，2-二-甲基-3-氧代丁酸乙酯(201g)與磷酸氫二鈉(131g)在乙醇(300ml)中的懸浮液在回流下加熱8小時。向反應混合物中加入水(300ml)，用乙酸乙酯(300ml)萃取兩次。合并后的有機層用水(600ml)洗滌兩次，用飽和氯化鈉水溶液(300ml)洗滌一次，經(jīng)硫酸鎂干燥，用活性炭處理，過濾，減壓濃縮。向殘余物中加入二異丙醚(200ml)，所得混合物過濾除去不溶物，減壓濃縮。殘余物經(jīng)過硅膠色譜(己烷∶乙酸乙酯100∶1、2∶1和1∶1)，從己烷中結(jié)晶，得到標題化合物(99.3g)。
參照例2C制備2-[6-[3-[4-(二苯基甲氧基)哌啶子基]丙氨基]咪唑并[1，2-b]噠嗪-2-基]-2-甲基丙酸乙酯二富馬酸鹽的方法將4.2g 4-(二苯基甲氧基)-1-哌啶丙胺和1.76g 2-(6-氯咪唑并[1，2-b]噠嗪-2-基)-2-甲基丙酸乙酯在192-200℃下攪拌3.5小時。冷卻后，向其中加入碳酸氫鈉水溶液，用乙酸乙酯萃取。萃取液用鹽水溶液洗滌，經(jīng)硫酸鎂干燥，減壓濃縮。殘余物經(jīng)過硅膠色譜，用乙酸乙酯∶甲醇∶三乙胺(100∶5∶1)洗脫。收集所需部分，將其溶于16ml乙酸乙酯，向其中加入867mg富馬酸的16ml甲醇溶液，然后濃縮。向殘余物中加入丙酮，過濾收集所生成的晶體，用丙酮洗滌，干燥，得到2.30g標題化合物。
熔點126-128℃元素分析for C41H49N5O11計算值(％)C，62.50；H，6.27；N，8.89實測值(％)C，62.28；H，6.15；N，8.97參照例3C制備2-[6-[3-[4-(二苯基甲氧基)哌啶子基]丙氨基]咪唑并[1，2-b]噠嗪-2-基]-2-甲基丙酸(酐)的方法在500ml乙醇中加熱溶解3.20g(5.67mmol)實施例3C所得2-[6-[3-[4-(二苯基甲氧基)哌啶子基]丙氨基]咪唑并[1，2-b]噠嗪-2-基]-2-甲基丙酸二水合物，然后在常壓下濃縮至總體積為250ml。靜置在室溫下，過濾收集所生成的晶體，用乙醇洗滌，干燥，得到2.67g標題化合物。
熔點205-206℃(分解)元素分析for C31H37N5O3計算值(％)C，70.56；H，7.07；N，13.27實測值(％)C，70.42；H，6.89；N，13.32粉末X射線衍射分析結(jié)果D-空間，埃 強度I/I0(％)3.20323.48 10011.623015.463516.603717.563318.467219.263320.1230
20.583823.383223.4033實施例1C2-[6-[3-[4-(二苯基甲氧基)哌啶子基]丙氨基]咪唑并[1，2-b]噠嗪-2-基]-2-甲基丙酸乙酯二琥珀酸鹽的制備在1ml乙醇中溶解0.278g參照例2C所合成的2-[6-[3-[4-(二苯基甲氧基)哌啶子基]丙氨基]咪唑并[1，2-b]噠嗪-2-基]-2-甲基丙酸乙酯，向其中加入0.118g琥珀酸使其溶解，然后減壓濃縮。向殘余物中加入0.5ml四氫呋喃，使殘余物溶解。加入2ml乙酸乙酯后，過濾收集所生成的晶體，用乙酸乙酯洗滌，干燥，得到0.382g標題化合物。
熔點98-101℃(分解)元素分析for C41H53N5O11·1/3CH3CO2C2H5計算值(％)C，61.92；H，6.83；N，8.53實測值(％)C，61.54；H，6.83；N，8.50實施例2C2-[6-[3-[4-(二苯基甲氧基)哌啶子基]丙氨基]咪唑并[1，2-b]噠嗪-2-基]-2-甲基丙酸乙酯檸檬酸鹽(1∶1)的制備在8ml乙醇中溶解1.667g參照例2C所合成的2-[6-[3-[4-(二苯基甲氧基)哌啶子基]丙氨基]咪唑并[1，2-b]噠嗪-2-基]-2-甲基丙酸乙酯，向其中加入0.631g檸檬酸一水合物，加熱使其溶解，然后減壓濃縮。向殘余物中加入23ml乙酸乙酯，過濾收集所生成的晶體，用12ml乙酸乙酯洗滌。向晶體中加入30ml甲醇，加熱使晶體溶解，然后減壓濃縮。向殘余物中加入30ml乙醇，然后使殘余物溶解。靜置后，過濾收集所生成的晶體，用10ml乙醇洗滌，干燥，得到2.007g標題化合物。
熔點176℃(分解)元素分析for C39H49N5O10計算值(％)C，62.64；H，6.60；N，9.36實測值(％)C，62.50；H，6.56；N，9.43實施例3C制備2-[6-[3-[4-(二苯基甲氧基)哌啶子基]丙氨基]咪唑并[1，2-b]噠嗪-2-基]-2-甲基丙酸二水合物的方法在600ml二甲基亞砜中懸浮363.6g(1120mmol)4-(二苯基甲氧基)-1-哌啶丙胺、200.0g(747mmol)2-(6-氯咪唑并[1，2-b]噠嗪-2-基)-2-甲基丙酸乙酯和158.4g(1490mmol)碳酸鈉，然后油浴(浴溫165-170℃)中、在氮氣流下加熱，攪拌3.5小時。冷卻至室溫后，加入2000ml乙酸乙酯和2000ml水，然后分為兩層。有機層用1000ml水洗滌兩次，減壓濃縮。向殘余物中加入1000ml乙醇，減壓濃縮，得到588g粗的2-[6-[3-[4-(二苯基甲氧基)哌啶子基]丙氨基]咪唑并[l，2-b]噠嗪-2-基]-2-甲基丙酸乙酯，為油性物質(zhì)。將該油性物質(zhì)溶于1400ml乙醇，向其中加入59.8g(1490mmol)氫氧化鈉的600ml水溶液。反應混合物加熱至60℃(內(nèi)部溫度)，攪拌1小時。反應溶液減壓濃縮。向殘余物中加入2000ml水和2000ml乙酸乙酯，然后分為兩層。含水層用1000ml乙酸乙酯洗滌兩次，向含水層中加入2000ml乙醇。向含水層中加入1000ml 1N鹽酸調(diào)至約pH6后，過濾收集所生成的晶體，用800ml水和800ml乙醇∶水(1∶1)洗滌，干燥，得到353.6g粗的標題化合物。HPLC純度面積百分率為97.7％，收率為82.0％。
向所得353.6g粗的標題化合物中加入1240ml乙醇，在回流下加熱1小時?；旌衔镌诒鋮s下攪拌。過濾收集所生成的晶體，用930ml冷乙醇洗滌，干燥。將所得晶體懸浮在2000ml水中，攪拌1小時，同時在水浴(內(nèi)部溫度65-70℃)中加熱。冷卻至室溫后，過濾收集所生成的晶體，用1000ml水洗滌，干燥，得到276g標題化合物。
熔點203-205℃(晶體在110-120℃下開始軟化，后來再次固化)元素分析for C31H37N5O3·2H2O計算值(％)C，66.05；H，7.33；N，12.42實測值(％)C，66.35；H，7.29；N，12.39粉末X射線衍射分析結(jié)果D-空間，埃 強度I/I0(％)6.948412.884113.726215.105317.5684
18.703919.246220.666021.06 10021.765426.424328.2437實施例4C制備2-[6-[3-[4-(二苯基甲氧基)哌啶子基]丙氨基]咪唑并[1，2-b]噠嗪-2-基]-2-甲基丙酸二水合物的方法在10ml水中懸浮0.250g實施例3C所得2-[6-[3-[4-(二苯基甲氧基)哌啶子基]丙氨基]咪唑并[1，2-b]噠嗪-2-基]-2-甲基丙酸(酐)，在水浴(浴溫80℃)中攪拌3小時。冷卻至室溫后，過濾收集所生成的晶體，用水洗滌，干燥，得到0.233g總化合物。所得2-[6-[3-[4-(二苯基甲氧基)哌啶子基]丙氨基]咪唑并[1，2-b]噠嗪-2-基]-2-甲基丙酸二水合物等同于實施例3C所得化合物，其根據(jù)是它們的熔點、元素分析值、粉末X射線衍射分析數(shù)據(jù)等都是一致的。
實施例5C2-[6-[3-[4-(二苯基甲氧基)哌啶子基]丙氨基]-3-甲基咪唑并[1，2-b]噠嗪-2-基]-2-甲基丙酸的制備在25ml N-甲基-2-吡咯烷酮中溶解17.0g 4-(二苯基甲氧基)-1-哌啶丙胺和7.39g 2-(6-氯-3-甲基咪唑并[1，2-b]噠嗪-2-基)-2-甲基丙酸乙酯，在160℃下攪拌8.5小時。冷卻后，加入水，用乙酸乙酯萃取。萃取液用飽和鹽水溶液洗滌，經(jīng)硫酸鎂干燥。減壓濃縮后，殘余物經(jīng)過硅膠柱色譜，用乙酸乙酯∶甲醇∶三乙胺(50∶5∶1)洗脫。收集所需部分，濃縮，得到10.4g 2-[6-[3-[4-(二苯基甲氧基)哌啶子基]丙氨基]-3-甲基咪唑并[1，2-b]噠嗪-2-基]-2-甲基丙酸乙酯，為油性物質(zhì)。在100ml乙醇中溶解該油性物質(zhì)，向其中加入18.3ml 5N氫氧化鈉水溶液，在回流下加熱2小時。冷卻后，混合物減壓濃縮。殘余物用水稀釋，用二異丙醚洗滌。向含水層中加入5N鹽酸調(diào)至pH5。過濾收集所生成的晶體，從甲醇-水(10∶1)中重結(jié)晶，干燥，得到4.09g標題化合物。
熔點219-220℃元素分析for C32H39N5O3計算值(％)C，70.95；H，7.26；N，12.93實測值(％)C，70.85；H，7.00；N，13.20實驗例1C對組胺誘發(fā)的豚鼠皮膚反應的作用使用體重約500g的雄性Hartley豚鼠。在乙醚麻醉下剃去背部毛發(fā)后，靜脈內(nèi)注射1ml 2.5％滂胺天藍溶液，然后在背部2個位置(左和右)真皮內(nèi)注射0.1ml 3μg/ml組胺。組胺注射后30分鐘，通過放血處死動物，除去皮膚。測量皮膚內(nèi)側(cè)每個藍色斑點的兩個垂直直徑(mm)并相乘；取兩次結(jié)果的平均值作為微血管通透性指數(shù)。將供試化合物懸浮在5％阿拉伯膠溶液中，在組胺給藥前1小時按0.2ml/100g體重口服給藥。對照組動物接受相同體積的阿拉伯膠溶液。利用方程式1計算樣本對標題反應的抑制率。
方程式1對組胺誘發(fā)的皮膚反應的抑制(％)＝100×(1-在藥物存在下的血管通透性指數(shù)/對照組的血管通透性指數(shù))結(jié)果列在表3中。
表3

制劑例1C(1)實施例3C化合物 10.0mg(2)乳糖60.0mg(3)玉米淀粉35.0mg(4)明膠 3.0mg(5)硬脂酸鎂 2.0mg將10.0mg實施例3C所得化合物、60.0mg乳糖與35.0mg玉米淀粉的混合物通過1mm目篩，使用0.03ml 10％明膠水溶液(含有3.0mg明膠)造粒，然后在40℃下干燥，再次過篩。將所得顆粒與2.0mg硬脂酸鎂混合，然后壓制。使用蔗糖、二氧化鈦、滑石和阿拉伯膠的水懸液將所得片芯包糖衣。包衣片用蜂蠟拋光，得到最后的包衣片。
制劑例2C(1)實施例3C化合物10.0mg(2)乳糖 70.0mg(3)玉米淀粉 50.0mg(4)可溶性淀粉 7.0mg(5)硬脂酸鎂 3.0mg使用0.07ml可溶性淀粉水溶液(含有7.0mg可溶性淀粉)，將10.0mg實施例6A所得化合物與3.0mg硬脂酸鎂混合、造粒。將所得顆粒干燥，與70.0mg乳糖和50.0mg玉米淀粉混合，然后壓制，得到片劑。
制劑例3C(1)實施例4C化合物 10.0mg(2)乳糖 60.0mg(3)玉米淀粉 35.0mg(4)明膠3.0mg(5)硬脂酸鎂2.0mg將10.0mg實施例4C所得化合物、60.0mg乳糖與35.0mg玉米淀粉的混合物通過1mm目篩，使用0.03ml 10％明膠水溶液(含有3.0mg明膠)造粒，然后在40℃下干燥，再次過篩。將所得顆粒與2.0mg硬脂酸鎂混合，然后壓制。使用蔗糖、二氧化鈦、滑石和阿拉伯膠的水懸液將所得片芯包糖衣。包衣片用蜂蠟拋光，得到最后的包衣片。
制劑例4C(1)實施例4C化合物10.0mg(2)乳糖 70.0mg(3)玉米淀粉 50.0mg(4)可溶性淀粉 7.0mg(5)硬脂酸鎂 3.0mg使用0.07ml可溶性淀粉水溶液(含有7.0mg可溶性淀粉)，將10.0mg實施例135A所得化合物與3.0mg硬脂酸鎂混合、造粒。將所得顆粒干燥，與70.0mg乳糖和50.0mg玉米淀粉混合，然后壓制，得到片劑。
制劑例5C
將1500g實施例3C所公開的化合物、2025g乳糖與556.5g米淀粉在流化床造粒機內(nèi)(FD-5S，POWERX CO.)均勻混合后，在造粒機內(nèi)向混合物噴淋126g羥丙基纖維素水溶液進行造粒，然后在流化床造粒機內(nèi)干燥。將干燥后的顆粒用動力磨碾磨，沖孔篩網(wǎng)為1.5mmφ，形成碾磨后的顆粒。取3927g均勻的顆粒，向其中加入210g交聯(lián)羧甲基纖維素鈉和63g硬脂酸鎂。將它們在Tumbler混合機內(nèi)混合，得到用于壓片的顆粒。將顆粒用壓片機壓片，壓片機裝有直徑6.5mm的沖模，得到每片重300mg的片芯。在Doria coater包衣機內(nèi)向片芯噴以一種液體，該液體的制備方法是溶解羥丙基甲基纖維素2910(TC-5)和聚乙二醇6000并分散氧化鈦和氧化鐵，得到約13500片具有下列配方的膜衣片，每片含有100mg配方化合物。
藥片配方組成 量(mg)(1)實施例3C化合物100.0(2)乳糖 135.0(3)玉米淀粉 37.1(4)交聯(lián)羧甲基纖維素鈉15.0(5)羥丙基纖維素 8.4(6)硬脂酸鎂 4.5總計(片芯) 300.0膜衣片配方(1)片芯 300.0(膜衣成分)(2)羥丙基甲基纖維素2910 7.485(3)聚乙二醇6000 1.5(4)氧化鈦1.0(5)氧化鐵0.015總計 310.0制劑例6C按照制劑例5C所公開的方法，制備約13500片具有下列配方的膜衣片，每片含有25mg實施例3C所公開的化合物。
藥片配方
組成量(mg)(1)實施例3C化合物 25.0(2)糖 210.0(3)玉米淀粉 37.1(4)交聯(lián)羧甲基纖維素鈉 15.0(5)羥丙基纖維素 8.4(6)硬脂酸鎂 4.5總計(片芯) 300.0膜衣片配方(1)片芯 300.0(膜衣成分)(2)羥丙基甲基纖維素2910 7.485(3)聚乙二醇6000 1.5(4)氧化鈦 1.0(5)氧化鐵 0.015總計310.0制劑例7C按照制劑例5C所公開的方法，制備約13500片具有下列配方的膜衣片，每片含有5mg實施例3C所公開的化合物。
藥片配方組成 量(mg)(1)實施例3C化合物 5.0(2)乳糖 230.0(3)玉米淀粉 37.1(4)交聯(lián)羧甲基纖維素鈉 15.0(5)羥丙基纖維素 8.4(6)硬脂酸鎂 4.5總計(片芯)300.0膜衣片配方(1)片芯 300.0(膜衣成分)
(2)羥丙基甲基纖維素29107.485(3)聚乙二醇60001.5(4)氧化鈦 1.0(5)氧化鐵 0.015總計 310.0制劑例8C按照制劑例5C所公開的方法，制備約13500片具有下列配方的膜衣片，每片含有1mg實施例3C所公開的化合物。
藥片配方組成量(mg)(1)實施例3C化合物 1.0(2)乳糖 234.0(3)玉米淀粉 37.1(4)交聯(lián)羧甲基纖維素鈉 15.0(5)羥丙基纖維素 8.4(6)硬脂酸鎂 4.5總計(片芯) 300.0膜衣片配方(1)片芯 300.0(膜衣成分)(2)羥丙基甲基纖維素2910 7.485(3)聚乙二醇6000 1.5(4)氧化鈦 1.0(5)氧化鐵 0.015總計310.0制劑例9C白凡士林40g鯨蠟醇 10g白蜂蠟 5g脫水山梨醇倍半油酸酯5gLauromocrogold 0.5g
對羥基苯甲酸甲酯0.1g對羥基苯甲酸丙酯0.1g純凈水 適量提前將上述配方的法定吸收軟膏(100g)加熱至70℃，向其溶液中加入一種溶液，該溶液的制備方法是在加熱下將1g實施例3C所制備的化合物溶于20ml甲醇。在該溫度下加熱、混合10分鐘后，除去剩余甲醇，殘余物冷卻至室溫，得到吸收軟膏。
工業(yè)實用性本發(fā)明的化合物(I)或其鹽表現(xiàn)出優(yōu)異的抗過敏反應活性、抗組胺活性、抗炎活性、嗜曙紅細胞趨化性抑制活性等，可用作預防或治療過敏性皮膚病的藥劑，例如接觸性皮炎、瘙癢癥、干燥性皮炎、急性蕁麻疹和癢疹。
按照本發(fā)明的制備方法，化合物(I’)或其鹽可以高效率和高收率地加以制備，它表現(xiàn)出優(yōu)異的抗過敏反應活性、抗組胺活性、抗炎活性、嗜曙紅細胞趨化性抑制活性等，可用作預防或治療哮喘、過敏性鼻炎、特應性皮炎、過敏性結(jié)膜炎、慢性蕁麻疹等的藥劑。
本發(fā)明的化合物(I”)的水合物或化合物(I”)的琥珀酸鹽或檸檬酸鹽表現(xiàn)出優(yōu)異的抗過敏反應活性、抗組胺活性、抗炎活性、嗜曙紅細胞趨化性抑制活性等，可用作預防或治療哮喘、過敏性鼻炎、特應性皮炎、過敏性結(jié)膜炎、慢性蕁麻疹等的藥劑。而且，這些化合物具有優(yōu)異的穩(wěn)定性。
權利要求
1.用于預防或治療過敏性皮膚疾病的藥物組合物，該組合物包含由下式代表的化合物(I)或其鹽或其前藥 其中Ar1和Ar2獨立地是可以被取代的芳族基團，并且Ar1和Ar2可以與相鄰的碳原子形成稠合的環(huán)狀基團；環(huán)B是可以被取代的含氮雜環(huán)；X和Y是相同或不同的，獨立地是一個鍵、氧原子、S(O)p(p是0至2的整數(shù))、NR4(其中R4是氫原子或低級烷基)、或可以含有1至3個雜原子的二價直鏈低級烴基，該二價直鏈低級烴基可以被取代；A是氮原子或CR7，其中R7是氫原子、鹵原子、有或沒有取代基的烴基、?；蛴谢驔]有取代基的羥基；R1、R2和R3是相同或不同的，獨立地是氫原子、鹵原子、有或沒有取代基的烴基、?；蚩梢员蝗〈牧u基；R8是氫原子、可以被低級烷基或羧基取代的羥基；其條件是由環(huán)B代表的含氮雜環(huán)不是由下式代表的雜環(huán) 其中n是0或1。
2.如權利要求1所要求保護的藥物組合物，其中該過敏反應性皮膚疾病是接觸性皮炎、瘙癢、干燥性皮炎、急性蕁麻疹或癢疹。
3.如權利要求1所要求保護的藥物組合物，其中Ar1和Ar2獨立地是(1)C6-14芳族烴基，(2)除了碳原子以外還含有1至4個雜原子的5至8元芳族雜環(huán)基團，雜原子選自氮原子、硫原子和氧原子，或(3)從由該5至8元芳族雜環(huán)基團與該C6-14芳族烴基所形成的稠合環(huán)除去一個氫原子所得基團，該C6-14芳族烴基、該5至8元芳族雜環(huán)基團和由該5至8元芳族雜環(huán)基團與該C6-14芳族烴基所形成的該基團可以被取代，取代基選自(i)鹵原子、(ii)C1-6亞烷二氧基、(iii)硝基、(iv)氰基、(v)可選被鹵化的C1-6烷基、(vi)可選被鹵化的C2-6烯基、(vii)可選被鹵化的C2-6炔基、(viii)C3-6環(huán)烷基、(ix)有或沒有1至3個鹵原子、單-或二-C1-6烷氨基或C1-6烷氧基羰基的C1-6烷氧基、(x)可選被鹵化的C1-6烷硫基、(xi)羥基、(xii)氨基、(xiii)單-C1-6烷氨基、(xiv)二-C1-6烷氨基、(xv)5或6元環(huán)狀氨基、(xvi)C1-6烷基羰基、(xvii)羧基、(xviii)C1-6烷氧基羰基、(xix)氨基甲?；?xx)硫代氨基甲?；?xxi)單-C1-6烷基-氨基甲?；?、(xxii)二-C1-6烷基氨基甲酰基、(xxiii)C6-10芳基-氨基甲?；?xxiv)磺基、(xxv)C1-6烷基磺酰、(xxvi)C6-10芳基、(xxvii)C6-10芳氧基和(xxviii)C7-16芳烷氧基；并且Ar1和Ar2可以與相鄰的碳原子形成由下式代表的稠合的環(huán)狀基團 或 其中R8是氫原子、可以被C1-6烷基或羧基取代的羥基，該稠合的環(huán)狀基團可以被取代，取代基選自(i)鹵原子、(ii)C1-6亞烷二氧基、(iii)硝基、(iv)氰基、(v)可選被鹵化的C1-6烷基、(vi)可選被鹵化的C2-6烯基、(vii)可選被鹵化的C2-6炔基、(viii)C3-6環(huán)烷基、(ix)有或沒有1至3個鹵原子、單-或二-C1-6烷氨基或C1-6烷氧基羰基的C1-6烷氧基、(x)可選被鹵化的C1-6烷硫基、(xi)羥基、(xii)氨基、(xiii)單-C1-6烷氨基、(xiv)-二-C1-6烷氨基、(xv)5或6元環(huán)狀氨基、(xvi)C1-6烷基羰基、(xvii)羧基、(xviii)C1-6烷氧基羰基、(xix)氨基甲?；?xx)硫代氨基甲?；?、(xxi)單-C1-6烷基-氨基甲?；?xxii)二-C1-6烷基氨基甲?；?、(xxiii)C6-10芳基-氨基甲?；?、(xxiv)磺基、(xxv)C1-6烷基磺酰、(xxvi)C6-10芳基、(xxvii)C6-10芳氧基、(xxviii)C7-16芳烷氧基和(xxix)氧代；環(huán)B是含有至少一個氮原子的3至13元含氮雜環(huán)，它可以含有1至3個選自氮原子、氧原子和硫原子的雜原子，該3至13元含氮雜環(huán)可以被取代，取代基選自(i)鹵原子、(ii)C1-6亞烷二氧基、(iii)硝基、(iv)氰基、(v)可選被鹵化的C1-6烷基、(vi)可選被鹵化的C2-6烯基、(vii)可選被鹵化的C2-6炔基、(viii)C3-6環(huán)烷基、(ix)有或沒有1至3個鹵原子、單-或二-C1-6烷氨基或C1-6烷氧基羰基的C1-6烷氧基、(x)可選被鹵化的C1-6烷硫基、(xi)羥基、(xii)氨基、(xiii)單-C1-6烷氨基、(xiv)二-C1-6烷氨基、(xv)5或6元環(huán)狀氨基、(xvi)C1-6烷基羰基、(xvii)羧基、(xviii)C1-6烷氧基羰基、(xix)氨基甲酰基、(xx)硫代氨基甲酰基、(xxi)單-C1-6烷基-氨基甲?；?、(xxii)二-C1-6烷基氨基甲酰基、(xxiii)C6-10芳基-氨基甲?；?xxiv)磺基、(xxv)C1-6烷基磺酰、(xxvi)C6-10芳基、(xxvii)C6-10芳氧基、(xxviii)C7-16芳烷氧基和(xxix)氧代；x和Y是相同或不同的①一個鍵、②氧原子、③S(O)p(其中p是0至2的整數(shù))、④NR4(其中R4是氫原子或直鏈或支鏈C1-6烷基)、或⑤可以含有1至3個雜原子的二價直鏈C1-6烴基，雜原子選自氧原子和硫原子，該二價直鏈C1-6烴基可以被取代，取代基選自(i)鹵原子、(ii)C1-6亞烷二氧基、(iii)硝基、(iv)氰基、(v)可選被鹵化的C1-6烷基、(vi)可選被鹵化的C2-6烯基、(vii)可選被鹵化的C2-6炔基、(viii)C3-6環(huán)烷基、(ix)有或沒有1至3個鹵原子、單-或二-C1-6烷氨基或C1-6烷氧基羰基的C1-6烷氧基、(x)可選被鹵化的C1-6烷硫基、(xi)羥基、(xii)氨基、(xiii)單-C1-6烷氨基、(xiv)二-C1-6烷氨基、(xv)5或6元環(huán)狀氨基、(xvi)C1-6烷基羰基、(xvii)羧基、(xviii)C1-6烷氧基羰基、(xix)氨基甲?；?、(xx)硫代氨基甲?；?、(xxi)單-C1-6烷基-氨基甲?；?、(xxii)二-C1-6烷基氨基甲?；?、(xxiii)C6-10芳基-氨基甲?；?xxiv)磺基、(xxv)C1-6烷基磺酰、(xxvi)C6-10芳基、(xxvii)C6-10芳氧基、(xxviii)C7-16芳烷氧基和(xxix)氧代；A是氮原子或CR7，其中R7是(1)氫原子，(2)鹵原子，(3)C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-6環(huán)烷基、由C3-6環(huán)烷基與苯環(huán)所形成的稠合基團，該苯環(huán)有或沒有1至3個C1-6烷氧基、C6-14芳基或C7-16芳烷基，這些基團可以被取代，取代基選自(i)鹵原子、(ii)C1-6亞烷二氧基、(iii)硝基、(iv)氰基、(v)可選被鹵化的C1-6烷基、(vi)可選被鹵化的C2-6烯基、(vii)可選被鹵化的C2-6炔基、(viii)C3-6環(huán)烷基、(ix)有或沒有1至3個鹵原子、單-或二-C1-6烷氨基或C1-6烷氧基羰基的C1-6烷氧基、(x)可選被鹵化的C1-6烷硫基、(xi)羥基、(xii)氨基、(xiii)單-C1-6烷氨基、(xiv)二-C1-6烷氨基、(xv)5或6元環(huán)狀氨基、(xvi)C1-6烷基羰基、(xvii)羧基、(xviii)C1-6烷氧基羰基、(xix)氨基甲?；?、(xx)硫代氨基甲?；?xxi)單-C1-6烷基-氨基甲?；?、(xxii)-二-C1-6烷基氨基甲?；?、(xxiii)C6-10芳基-氨基甲?；?、(xxiv)磺基、(xxv)C1-6烷基磺酰、(xxvi)C6-10芳基、(xxvii)C6-10芳氧基、(xxviii)C7-16芳烷氧基和(xxix)氧代，(4)由下式代表的?；?(C＝O)-R9、-SO2-R9、-SO-R9、-(C＝O)NR10R9、-(C＝O)O-R9、-(C＝S)O-R9或-(C＝S)NR10R9，其中R9是(a)氫原子，(b)C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-6環(huán)烷基、由C3-6環(huán)烷基與苯環(huán)所形成的稠合基團，該苯環(huán)有或沒有1至3個C1-6烷氧基、C6-14芳基或C7-16芳烷基，這些基團可以被取代，取代基選自(i)鹵原子、(ii)C1-6亞烷二氧基、(iii)硝基、(iv)氰基、(v)可選被鹵化的C1-6烷基、(vi)可選被鹵化的C2-6烯基、(vii)可選被鹵化的C2-6炔基、(viii)C3-6環(huán)烷基、(ix)有或沒有1至3個鹵原子、單-或二-C1-6烷氨基或C1-6烷氧基羰基的C1-6烷氧基、(x)可選被鹵化的C1-6烷硫基、(xi)羥基、(xii)氨基、(xiii)單-C1-6烷氨基、(xiv)二-C1-6烷氨基、(xv)5或6元環(huán)狀氨基、(xvi)C1-6烷基羰基、(xvii)羧基、(xviii)C1-6烷氧基羰基、(xix)氨基甲?；?xx)硫代氨基甲?；?、(xxi)單-C1-6烷基-氨基甲?；?xxii)二-C1-6烷基氨基甲?；?xxiii)C6-10芳基-氨基甲?；?、(xxiv)磺基、(xxv)C1-6烷基磺酰、(xxvi)C6-10芳基、(xxvii)C6-10芳氧基、(xxviii)C7-16芳烷氧基和(xxix)氧代，或(c)由下式代表的基團-OR11，其中R11是氫原子或C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-6環(huán)烷基、由C3-6環(huán)烷基與苯環(huán)所形成的稠合基團，該苯環(huán)有或沒有1至3個C1-6烷氧基、C6-14芳基或C7-16芳烷基，這些基團可以被取代，取代基選自(i)鹵原子、(ii)C1-6亞烷二氧基、(iii)硝基、(iv)氰基、(v)可選被鹵化的C1-6烷基、(vi)可選被鹵化的C2-6烯基、(vii)可選被鹵化的C2-6炔基、(viii)C3-6環(huán)烷基、(ix)有或沒有1至3個鹵原子、單-或二-C1-6烷氨基或C1-6烷氧基羰基的C1-6烷氧基、(x)可選被鹵化的C1-6烷硫基、(xi)羥基、(xii)氨基、(xiii)單-C1-6烷氨基、(xiv)二-C1-6烷氨基、(xv)5或6元環(huán)狀氨基、(xvi)C1-6烷基羰基、(xvii)羧基、(xviii)C1-6烷氧基羰基、(xix)氨基甲?；?、(xx)硫代氨基甲酰基、(xxi)單-C1-6烷基-氨基甲酰基、(xxii)二-C1-6烷基氨基甲?；?、(xxiii)C6-10芳基-氨基甲酰基、(xxiv)磺基、(xxv)C1-6烷基磺酰、(xxvi)C6-10芳基、(xxvii)C6-10芳氧基、(xxviii)C7-16芳烷氧基和(xxix)氧代，R10是氫原子或C1-6烷基，或(5)由下式代表的基團-OR12，其中R12是氫原子或C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-6環(huán)烷基、由C3-6環(huán)烷基與苯環(huán)所形成的稠合基團，該苯環(huán)有或沒有1至3個C1-6烷氧基、C6-14芳基或C7-16芳烷基，這些基團可以被取代，取代基選自(i)鹵原子、(ii)C1-6亞烷二氧基、(iii)硝基、(iv)氰基、(v)可選被鹵化的C1-6烷基、(vi)可選被鹵化的C2-6烯基、(vii)可選被鹵化的C2-6炔基、(viii)C3-6環(huán)烷基、(ix)有或沒有1至3個鹵原子、單-或二-C1-6烷氨基或C1-6烷氧基羰基的C1-6烷氧基、(x)可選被鹵化的C1-6烷硫基、(xi)羥基、(xii)氨基、(xiii)單-C1-6烷氨基、(xiv)二-C1-6烷氨基、(xv)5或6元環(huán)狀氨基、(xvi)C1-6烷基羰基、(xvii)羧基、(xviii)C1-6烷氧基羰基、(xix)氨基甲?；?、(xx)硫代氨基甲?；?、(xxi)單-C1-6烷基-氨基甲?；?xxii)二-C1-6烷基氨基甲?；?xxiii)C6-10芳基-氨基甲?；?、(xxiv)磺基、(xxv)C1-6烷基磺酰、(xxvi)C6-10芳基、(xxvii)C6-10芳氧基、(xxviii)C7-16芳烷氧基和(xxix)氧代；R1、R2和R3是相同或不同的，獨立地是(1)氫原子，(2)鹵原子，(3)C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-6環(huán)烷基、由C3-6環(huán)烷基與苯環(huán)所形成的稠合基團，該苯環(huán)有或沒有1至3個C1-6烷氧基、C6-14芳基或C7-16芳烷基，這些基團可以被取代，取代基選自(i)鹵原子、(ii)C1-6亞烷二氧基、(iii)硝基、(iv)氰基、(v)可選被鹵化的C1-6烷基、(vi)可選被鹵化的C2-6烯基、(vii)可選被鹵化的C2-6炔基、(viii)C3-6環(huán)烷基、(ix)有或沒有1至3個鹵原子、單-或二-C1-6烷氨基或C1-6烷氧基羰基的C1-6烷氧基、(x)可選被鹵化的C1-6烷硫基、(xi)羥基、(xii)氨基、(xiii)單-C1-6烷氨基、(xiv)-二-C1-6烷氨基、(xv)5或6元環(huán)狀氨基、(xvi)C1-6烷基羰基、(xvii)羧基、(xviii)C1-6烷氧基羰基、(xix)氨基甲?；?、(xx)硫代氨基甲?；?xxi)單-C1-6烷基-氨基甲?；?、(xxii)二-C1-6烷基氨基甲酰基、(xxiii)C6-10芳基-氨基甲?；?xxiv)磺基、(xxv)C1-6烷基磺酰、(xxvi)C6-10芳基、(xxvii)C6-10芳氧基、(xxviii)C7-16芳烷氧基和(xxix)氧代，(4)由下式代表的酰基-(C＝O)-R13、-SO2-R13、-SO-R13、-(C＝O)NR14R13、-(C＝O)O-R13、-(C＝S)O-R13或-(C＝S)NR14R13，其中R13是(a)氫原子，(b)C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-6環(huán)烷基、由C3-6環(huán)烷基與苯環(huán)所形成的稠合基團，該苯環(huán)有或沒有1至3個C1-6烷氧基、C6-14芳基或C7-16芳烷基，這些基團可以被取代，取代基選自(i)鹵原子、(ii)C1-6亞烷二氧基、(iii)硝基、(iv)氰基、(v)可選被鹵化的C1-6烷基、(vi)可選被鹵化的C2-6烯基、(vii)可選被鹵化的C2-6炔基、(viii)C3-6環(huán)烷基、(ix)有或沒有1至3個鹵原子、單-或二-C1-6烷氨基或C1-6烷氧基羰基的C1-6烷氧基、(x)可選被鹵化的C1-6烷硫基、(xi)羥基、(xii)氨基、(xiii)單-C1-6烷氨基、(xiv)二-C1-6烷氨基、(xv)5或6元環(huán)狀氨基、(xvi)C1-6烷基羰基、(xvii)羧基、(xviii)C1-6烷氧基羰基、(xix)氨基甲?；?、(xx)硫代氨基甲?；?xxi)單-C1-6烷基-氨基甲?；?xxii)二-C1-6烷基氨基甲?；?、(xxiii)C6-10芳基-氨基甲酰基、(xxiv)磺基、(xxv)C1-6烷基磺酰、(xxvi)C6-10芳基、(xxvii)C6-10芳氧基、(xxviii)C7-16芳烷氧基和(xxix)氧代，或(c)由下式代表的基團-OR15，其中R15是氫原子或C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-6環(huán)烷基、由C3-6環(huán)烷基與苯環(huán)所形成的稠合基團，該苯環(huán)有或沒有1至3個C1-6烷氧基、C6-14芳基或C7-16芳烷基，這些基團可以被取代，取代基選自(i)鹵原子、(ii)C1-6亞烷二氧基、(iii)硝基、(iv)氰基、(v)可選被鹵化的C1-6烷基、(vi)可選被鹵化的C2-6烯基、(vii)可選被鹵化的C2-6炔基、(viii)C3-6環(huán)烷基、(ix)有或沒有1至3個鹵原子、單-或二-C1-6烷氨基或C1-6烷氧基羰基的C1-6烷氧基、(x)可選被鹵化的C1-6烷硫基、(xi)羥基、(xii)氨基、(xiii)單-C1-6烷氨基、(xiv)二-C1-6烷氨基、(xv)5或6元環(huán)狀氨基、(xvi)C1-6烷基羰基、(xvii)羧基、(xviii)C1-6烷氧基羰基、(xix)氨基甲?；?、(xx)硫代氨基甲?；?、(xxi)單-C1-6烷基-氨基甲酰基、(xxii)二-C1-6烷基氨基甲?；?、(xxiii)C6-10芳基-氨基甲酰基、(xxiv)磺基、(xxv)C1-6烷基磺酰、(xxvi)C6-10芳基、(xxvii)C6-10芳氧基、(xxviii)C7-16芳烷氧基和(xxix)氧代，R14是氫原子或C1-6烷基，或(5)由下式代表的基團-OR16，其中R16是氫原子或C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-6環(huán)烷基、由C3-6環(huán)烷基與苯環(huán)所形成的稠合基團，該苯環(huán)有或沒有1至3個C1-6烷氧基、C6-14芳基或C7-16芳烷基，這些基團可以被取代，取代基選自(i)鹵原子、(ii)C1-6亞烷二氧基、(iii)硝基、(iv)氰基、(v)可選被鹵化的C1-6烷基、(vi)可選被鹵化的C2-6烯基、(vii)可選被鹵化的C2-6炔基、(viii)C3-6環(huán)烷基、(ix)有或沒有1至3個鹵原子、單-或二-C1-6烷氨基或C1-6烷氧基羰基的C1-6烷氧基、(x)可選被鹵化的C1-6烷硫基、(xi)羥基、(xii)氨基、(xiii)單-C1-6烷氨基、(xiv)二-C1-6烷氨基、(xv)5或6元環(huán)狀氨基、(xvi)C1-6烷基羰基、(xvii)羧基、(xviii)C1-6烷氧基羰基、(xix)氨基甲酰基、(xx)硫代氨基甲酰基、(xxi)單-C1-6烷基-氨基甲?；?、(xxii)二-C1-6烷基氨基甲酰基、(xxiii)C6-10芳基-氨基甲酰基、(xxiv)磺基、(xxv)C1-6烷基磺酰、(xxvi)C6-10芳基、(xxvii)C6-10芳氧基、(xxviii)C7-16芳烷氧基和(xxix)氧代；R8是氫原子、可以被C1-6烷基或羧基取代的羥基。
4.如權利要求1所要求保護的藥物組合物，其中Ar1和Ar2獨立地是(1)可以被鹵原子或C1-6烷基取代的苯基，或(2)除了碳原子以外還含有1至4個雜原子的5至8元芳族雜環(huán)基團，雜原子選自氮原子、硫原子和氧原子；環(huán)B是由下式代表的環(huán) 其中Z是氮原子或次甲基；Z1和Z2獨立地是可以被羥基、氧代基團或C1-6烷基取代的直鏈C1-4亞烷基；X是一個鍵、氧原子或NH；Y是(i)C1-6亞烷基，(ii)-(CH2)p1O-，(iii)-(CH2)p1NH-，(iv)-(CH2)p1S-，(v)-(CH2)q1CH(OH)(CH2)q2O-，(vi)-(CH2)q1CH(OH)(CH2)q2NH-，(vii)-(CH2)q1CH(OH)(CH2)q2S-，(viii)-(CH2)p1CONH-，(ix)-COO(CH2)p1O-，(x)-COO(CH2)p1NH-，(xi)-COO(CH2)p1S-，(xii)-(CH2)q1O(CH2)q2O-，(xiii)-(CH2)q1O(CH2)q2NH-或(xiv)-(CH2)q1O(CH2)q2S-，其中p1是1至6的整數(shù)，q1和q2是1至3的整數(shù)；A是氮原子或CR7’，其中R7’是氫原子、鹵原子、C1-6烷基、C1-6烷氧基羰基或羧基；R1是(1)氫原子，(2)可以被羧基、C1-6烷氧基羰基、羥基或氨基甲?；〈腃1-6烷基，該氨基甲?；谢驔]有單或二C1-6烷基，(3)C6-14芳基，(4)C1-6烷氧基，(5)C1-6烷氧基羰基，(6)羧基，(7)可以被C1-6烷基取代的氨基甲?；撏榛谢驔]有羧基或C1-6烷氧基羰基，或(8)可以被C1-6烷氧基羰基取代的C3-6環(huán)烷基；R2是氫原子、C1-6烷基、C1-6烷氧基羰基或羧基；R3是氫原子；R8是氫原子或羥基。
5.如權利要求1所要求保護的藥物組合物，其中Ar1和Ar2是苯基；環(huán)B是由下式代表的環(huán) 其中Z’是次甲基；Z1’和Z2’是亞甲基或亞乙基；X是一個鍵或氧原子；Y是-(CH2)p1NH-，其中p1是1至6的整數(shù)；A是CR7”，其中R7”是氫原子或C1-6烷基；R1是(1)氫原子，(2)可以被羧基或C1-6烷氧基羰基取代的C1-6烷基，或(3)可以被C1-6烷基取代的氨基甲酰基，該烷基有或沒有C1-6烷氧基羰基；R2是氫原子；R3是氫原子；R8是氫原子。
6.如權利要求1所要求保護的藥物組合物，其中該化合物是2-[6-[3-[4-(二苯基甲氧基)哌啶子基]丙氨基]咪唑并[1，2-b]噠嗪-2-基]-2-甲基丙酸或其鹽。
7.如權利要求1所要求保護的藥物組合物，其中該化合物是2-[6-[3-[4-(二苯基甲氧基)哌啶子基]丙氨基]咪唑并[1，2-b]噠嗪-2-基]-2-甲基丙酸二水合物。
8.預防或治療過敏反應性皮膚疾病的方法，包括給哺乳動物服用有效量的由下式代表的化合物或其鹽或其前藥 其中Ar1和Ar2獨立地是有或沒有取代基的芳族基團，并且Ar1和Ar2可以與相鄰的碳原子形成稠合的環(huán)狀基團；環(huán)B是有或沒有取代基的含氮雜環(huán)；X和Y是相同或不同的，獨立地是一個鍵、氧原子、S(O)p(p是0至2的整數(shù))、NR4(其中R4是氫原子或低級烷基)、或可以含有1至3個雜原子的二價直鏈低級烴基，該二價直鏈低級烴基可以被取代；A是氮原子或CR7其中R7是氫原子、鹵原子、有或沒有取代基的烴基、酰基或有或沒有取代基的羥基；R1、R2和R3是相同或不同的，獨立地是氫原子、鹵原子、有或沒有取代基的烴基、?；蛴谢驔]有取代基的羥基；R8是氫原子、可以被低級烷基或羧基取代的羥基；其條件是由環(huán)B代表的含氮雜環(huán)不是由下式代表的雜環(huán) 其中n是0或1。
9.如權利要求8所要求保護的預防或治療方法，其中該過敏反應性皮膚疾病是接觸性皮炎、瘙癢、干燥性皮炎、急性蕁麻疹或癢疹。
10.由下式代表的化合物或其鹽或其前藥用于制備藥物組合物的用途 其中Ar1和Ar2獨立地是有或沒有取代基的芳族基團，并且Ar1和Ar2可以與相鄰的碳原子形成稠合的環(huán)狀基團；環(huán)B是有或沒有取代基的含氮雜環(huán)；X和Y是相同或不同的，獨立地是一個鍵、氧原子、S(O)p(p是0至2的整數(shù))、NR4(其中R4是氫原子或低級烷基)、或可以含有1至3個雜原子的二價直鏈低級烴基，該二價直鏈低級烴基可以被取代；A是氮原子或CR7其中R7是氫原子、鹵原子、有或沒有取代基的烴基、?；蛴谢驔]有取代基的羥基；R1、R2和R3是相同或不同的，獨立地是氫原子、鹵原子、有或沒有取代基的烴基、?；蛴谢驔]有取代基的羥基；R8是氫原子、可以被低級烷基或羧基取代的羥基；其條件是由環(huán)B代表的含氮雜環(huán)不是由下式代表的雜環(huán) 其中n是0或1，該藥物組合物用于預防或治療過敏反應性皮膚疾病。
11.如權利要求10所要求保護的用途，其中該過敏反應性皮膚疾病是接觸性皮炎、瘙癢、干燥性皮炎、急性蕁麻疹或癢疹。
12.制備由下式代表的化合物或其鹽的方法 其中Ar1’和Ar2’獨立地是有或沒有取代基的芳族基團，并且Ar1’和Ar2’可以與相鄰的碳原子形成稠合的環(huán)狀基團；環(huán)B’是有或沒有取代基的含氮雜環(huán)；x和Y是相同或不同的，獨立地是一個鍵、氧原子、S(O)p(p是0至2的整數(shù))、NR4(其中R4是氫原子或低級烷基)、或可以含有1至3個雜原子的二價直鏈低級烴基，該二價直鏈低級烴基可以被取代；A是氮原子或CR7其中R7是氫原子、鹵原子、有或沒有取代基的烴基、?；蛴谢驔]有取代基的羥基；R1’是用可選被酯化的羧基取代的烴基，R2和R3是相同或不同的，獨立地是氫原子、鹵原子、有或沒有取代基的烴基、?；蛴谢驔]有取代基的羥基；R8是氫原子、可以被低級烷基或羧基取代的羥基，該方法包括使由下式代表的化合物或其鹽 其中Q1代表離去基團；其它符號與上述定義相同，與由下式代表的化合物或其鹽反應 其中Q2代表離去基團；其它符號與上述定義相同，反應在一種溶劑中或/和在一種堿的存在下進行，并且如果必要的話在一種惰性氣氛下進行。
13.如權利要求12所要求保護的方法，其中該溶劑是具有高沸點的非質(zhì)子溶劑。
14.如權利要求12所要求保護的方法，其中該溶劑是亞砜。
15.如權利要求12所要求保護的方法，其中該溶劑是二甲基亞砜。
16.如權利要求12所要求保護的方法，其中該堿是堿金屬碳酸鹽。
17.如權利要求12所要求保護的方法，其中該堿是碳酸鈉。
18.如權利要求12所要求保護的方法，其中該反應是在該溶劑中并且在一種堿的存在下進行的。
19.如權利要求12所要求保護的方法，其中該反應進一步是在鹵化堿金屬的存在下進行的。
20.如權利要求19所要求保護的方法，其中該鹵化堿金屬是溴化鈉。
21.如權利要求12所要求保護的方法，其中Ar1’和Ar2’是可以被取代的C6-14單環(huán)或稠合環(huán)狀芳族烴基，取代基選自(i)鹵原子、(ii)C1-6亞烷二氧基、(iii)硝基、(iv)氰基、(v)可選被鹵化的C1-6烷基、(vi)可選被鹵化的C2-6烯基、(vii)可選被鹵化的C2-6炔基、(viii)C3-6環(huán)烷基、(ix)有或沒有1至3個鹵原子、單-或二-C1-6烷氨基或C1-6烷氧基羰基的C1-6烷氧基、(x)可選被鹵化的C1-6烷硫基、(xi)羥基、(xii)氨基、(xiii)單-C1-6烷氨基、(xiv)二-C1-6烷氨基、(xv)5或6元環(huán)狀氨基、(xvi)C1-6烷基羰基、(xvii)羧基、(xviii)C1-6烷氧基羰基、(xix)氨基甲?；?、(xx)硫代氨基甲酰基、(xxi)單-C1-6烷基-氨基甲?；?、(xxii)二-C1-6烷基氨基甲?；?xiii)C6-10芳基-氨基甲?；?xxiv)磺基、(xxv)C1-6烷基磺酰、(xxvi)C6-10芳基、(xxvii)C6-10芳氧基和(xxviii)C7-16芳烷氧基；并且Ar1’和Ar2可以與相鄰的碳原子形成由下式代表的稠合的環(huán)狀基團 或 其中R8是氫原子、可以被C1-6烷基或羧基取代的羥基，該稠合的環(huán)狀基團可以被取代，取代基選自(i)鹵原子、(ii)C1-6亞烷二氧基、(iii)硝基、(iv)氰基、(v)可選被鹵化的C1-6烷基、(vi)可選被鹵化的C2-6烯基、(vii)可選被鹵化的C2-6炔基、(viii)C3-6環(huán)烷基、(ix)有或沒有1至3個鹵原子、單-或二-C1-6烷氨基或C1-6烷氧基羰基的C1-6烷氧基、(x)可選被鹵化的C1-6烷硫基、(xi)羥基、(xii)氨基、(xiii)單-C1-6烷氨基、(xiv)二-C1-6烷氨基、(xv)5或6元環(huán)狀氨基、(xvi)C1-6烷基羰基、(xvii)羧基、(xviii)C1-6烷氧基羰基、(xix)氨基甲?；?、(xx)硫代氨基甲?；?、(xxi)單-C1-6烷基-氨基甲?；?xxii)二-C1-6烷基氨基甲?；?、(xxiii)C6-10芳基-氨基甲酰基、(xxiv)磺基、(xxv)C1-6烷基磺酰、(xxvi)C6-10芳基、(xxvii)C6-10芳氧基、(xxviii)C7-16芳烷氧基和(xxix)氧代；環(huán)B’是可以被取代的6元含氮雜環(huán)，取代基選自(i)鹵原子、(ii)C1-6亞烷二氧基、(iii)硝基、(iv)氰基、(v)可選被鹵化的C1-6烷基、(vi)可選被鹵化的C2-6烯基、(vii)可選被鹵化的C2-6炔基、(viii)C3-6環(huán)烷基、(ix)有或沒有1至3個鹵原子、單-或二-C1-6烷氨基或C1-6烷氧基羰基的C1-6烷氧基、(x)可選被鹵化的C1-6烷硫基、(xi)羥基、(xii)氨基、(xiii)單-C1-6烷氨基、(xiv)二-C1-6烷氨基、(xv)5或6元環(huán)狀氨基、(xvi)C1-6烷基羰基、(xvii)羧基、(xviii)C1-6烷氧基羰基、(xix)氨基甲?；?xx)硫代氨基甲?；?xxi)單-C1-6烷基-氨基甲?；?xxii)二-C1-6烷基氨基甲?；?、(xxiii)C6-10芳基-氨基甲?；?xxiv)磺基、(xxv)C1-6烷基磺酰、(xxvi)C6-10芳基、(xxvii)C6-10芳氧基、(xxviii)C7-16芳烷氧基和(xxix)氧代；X和Y是相同或不同的，獨立地是①一個鍵、②氧原子、③S(O)p(其中p是0至2的整數(shù))、④NR4(其中R4是氫原子或直鏈或支鏈C1-6烷基)、或⑤可以含有1至3個雜原子的二價直鏈C1-6烴基，雜原子選自氧原子和硫原子，該二價直鏈C1-6烴基可以被取代，取代基選自(i)鹵原子、(ii)C1-6亞烷二氧基、(iii)硝基、(iv)氰基、(v)可選被鹵化的C1-6烷基、(vi)可選被鹵化的C2-6烯基、(vii)可選被鹵化的C2-6炔基、(viii)C3-6環(huán)烷基、(ix)有或沒有1至3個鹵原子、單-或二-C1-6烷氨基或C1-6烷氧基羰基的C1-6烷氧基、(x)可選被鹵化的C1-6烷硫基、(xi)羥基、(xii)氨基、(xiii)單-C1-6烷氨基、(xiv)二-C1-6烷氨基、(xv)5或6元環(huán)狀氨基、(xvi)C1-6烷基羰基、(xvii)羧基、(xviii)C1-6烷氧基羰基、(xix)氨基甲?；?、(xx)硫代氨基甲?；?、(xxi)單-C1-6烷基-氨基甲?；?xxii)二-C1-6烷基氨基甲?；?、(xxiii)C6-10芳基-氨基甲?；?、(xxiv)磺基、(xxv)C1-6烷基磺酰、(xxvi)C6-10芳基、(xxvii)C6-10芳氧基、(xxviii)C7-16芳烷氧基和(xxix)氧代；A是氮原子或CR7，其中R7是(1)氫原子，(2)鹵原子，(3)C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-6環(huán)烷基、由C3-6環(huán)烷基與苯環(huán)所形成的稠合基團，該苯環(huán)有或沒有1至3個C1-6烷氧基、C6-14芳基或C7-16芳烷基，這些基團可以被取代，取代基選自(i)鹵原子、(ii)C1-6亞烷二氧基、(iii)硝基、(iv)氰基、(v)可選被鹵化的C1-6烷基、(vi)可選被鹵化的C2-6烯基、(vii)可選被鹵化的C2-6炔基、(viii)C3-6環(huán)烷基、(ix)有或沒有1至3個鹵原子、單-或二-C1-6烷氨基或C1-6烷氧基羰基的C1-6烷氧基、(x)可選被鹵化的C1-6烷硫基、(xi)羥基、(xii)氨基、(xiii)單-C1-6烷氨基、(xiv)二-C1-6烷氨基、(xv)5或6元環(huán)狀氨基、(xvi)C1-6烷基羰基、(xvii)羧基、(xviii)C1-6烷氧基羰基、(xix)氨基甲?；?xx)硫代氨基甲?；?、(xxi)單-C1-6烷基-氨基甲?；?xxii)二-C1-6烷基氨基甲?；?xxiii)C6-10芳基-氨基甲?；?、(xxiv)磺基、(xxv)C1-6烷基磺酰、(xxvi)C6-10芳基、(xxvii)C6-10芳氧基、(xxviii)C7-16芳烷氧基和(xxix)氧代，(4)由下式代表的?；?(C＝O)-R9、-SO2-R9、-SO-R9、-(C＝O)NR10R9、-(C＝O)O-R9、-(C＝S)O-R9或-(C＝S)NR10R9，其中R9是(a)氫原子，(b)C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-6環(huán)烷基、由C3-6環(huán)烷基與苯環(huán)所形成的稠合基團，該苯環(huán)有或沒有1至3個C1-6烷氧基、C6-14芳基或C7-16芳烷基，這些基團可以被取代，取代基選自(i)鹵原子、(ii)C1-6亞烷二氧基、(iii)硝基、(iv)氰基、(v)可選被鹵化的C1-6烷基、(vi)可選被鹵化的C2-6烯基、(vii)可選被鹵化的C2-6炔基、(viii)C3-6環(huán)烷基、(ix)有或沒有1至3個鹵原子、單-或二-C1-6烷氨基或C1-6烷氧基羰基的C1-6烷氧基、(x)可選被鹵化的C1-6烷硫基、(xi)羥基、(xii)氨基、(xiii)單-C1-6烷氨基、(xiv)二-C1-6烷氨基、(xv)5或6元環(huán)狀氨基、(xvi)C1-6烷基羰基、(xvii)羧基、(xviii)C1-6烷氧基羰基、(xix)氨基甲?；?、(xx)硫代氨基甲?；?、(xxi)單-C1-6烷基-氨基甲酰基、(xxii)二-C1-6烷基氨基甲酰基、(xxiii)C6-10芳基-氨基甲酰基、(xxiv)磺基、(xxv)C1-6烷基磺酰、(xxvi)C6-10芳基、(xxvii)C6-10芳氧基、(xxviii)C7-16芳烷氧基和(xxix)氧代，或(c)由下式代表的基團-OR11，其中R11是氫原子或C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-6環(huán)烷基、由C3-6環(huán)烷基與苯環(huán)所形成的稠合基團，該苯環(huán)有或沒有1至3個C1-6烷氧基、C6-14芳基或C7-16芳烷基，這些基團可以被取代，取代基選自(i)鹵原子、(ii)C1-6亞烷二氧基、(iii)硝基、(iv)氰基、(v)可選被鹵化的C1-6烷基、(vi)可選被鹵化的C2-6烯基、(vii)可選被鹵化的C2-6炔基、(viii)C3-6環(huán)烷基、(ix)有或沒有1至3個鹵原子、單-或二-C1-6烷氨基或C1-6烷氧基羰基的C1-6烷氧基、(x)可選被鹵化的C1-6烷硫基、(xi)羥基、(xii)氨基、(xiii)單-C1-6烷氨基、(xiv)二-C1-6烷氨基、(xv)5或6元環(huán)狀氨基、(xvi)C1-6烷基羰基、(xvii)羧基、(xviii)C1-6烷氧基羰基、(xix)氨基甲?；?xx)硫代氨基甲?；?xxi)單-C1-6烷基-氨基甲?；?xxii)二-C1-6烷基氨基甲?；?xxiii)C6-10芳基-氨基甲?；?、(xxiv)磺基、(xxv)C1-6烷基磺酰、(xxvi)C6-10芳基、(xxvii)C6-10芳氧基、(xxviii)C7-16芳烷氧基和(xxix)氧代，R10是氫原子或C1-6烷基，或(5)由下式代表的基團-OR12其中R12是氫原子、或C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-6環(huán)烷基、由C3-6環(huán)烷基與苯環(huán)所形成的稠合基團，該苯環(huán)有或沒有1至3個C1-6烷氧基、C6-14芳基或C7-16芳烷基，這些基團可以被取代，取代基選自(i)鹵原子、(ii)C1-6亞烷二氧基、(iii)硝基、(iv)氰基、(v)可選被鹵化的C1-6烷基、(vi)可選被鹵化的C2-6烯基、(vii)可選被鹵化的C2-6炔基、(viii)C3-6環(huán)烷基、(ix)有或沒有1至3個鹵原子、單-或二-C1-6烷氨基或C1-6烷氧基羰基的C1-6烷氧基、(x)可選被鹵化的C1-6烷硫基、(xi)羥基、(xii)氨基、(xiii)單-C1-6烷氨基、(xiv)二-C1-6烷氨基、(xv)5或6元環(huán)狀氨基、(xvi)C1-6烷基羰基、(xvii)羧基、(xviii)C1-6烷氧基羰基、(xix)氨基甲?；?xx)硫代氨基甲?；?、(xxi)單-C1-6烷基-氨基甲酰基、(xxii)二-C1-6烷基氨基甲?；?、(xxiii)C6-10芳基-氨基甲酰基、(xxiv)磺基、(xxv)C1-6烷基磺酰、(xxvi)C6-10芳基、(xxvii)C6-10芳氧基、(xxviii)C7-16芳烷氧基和(xxix)氧代；R1’是C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-6環(huán)烷基、由C3-6環(huán)烷基與苯環(huán)所形成的稠合基團，該苯環(huán)有或沒有1至3個C1-6烷氧基、C6-14芳基或C7-16芳烷基，這些基團被由下式代表的取代-COOR11，其中R11是(1)氫原子，或(2)C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-6環(huán)烷基、由C3-6環(huán)烷基與苯環(huán)所形成的稠合基團，該苯環(huán)有或沒有1至3個C1-6烷氧基、C6-14芳基或C7-16芳烷基，這些基團可以被取代，取代基選自(i)鹵原子、(ii)C1-6亞烷二氧基、(iii)硝基、(iv)氰基、(v)可選被鹵化的C1-6烷基、(vi)可選被鹵化的C2-6烯基、(vii)可選被鹵化的C2-6炔基、(viii)C3-6環(huán)烷基、(ix)有或沒有1至3個鹵原子、單-或二-C1-6烷氨基或C1-6烷氧基羰基的C1-6烷氧基、(x)可選被鹵化的C1-6烷硫基、(xi)羥基、(xii)氨基、(xiii)單-C1-6烷氨基、(xiv)二-C1-6烷氨基、(xv)5或6元環(huán)狀氨基、(xvi)C1-6烷基羰基、(xvii)羧基、(xviii)C1-6烷氧基羰基、(xix)氨基甲?；?、(xx)硫代氨基甲?；?、(xxi)單-C1-6烷基-氨基甲?；?、(xxii)二-C1-6烷基氨基甲?；?xxiii)C6-10芳基-氨基甲?；?、(xxiv)磺基、(xxv)C1-6烷基磺酰、(xxvi)C6-10芳基、(xxvii)C6-10芳氧基、(xxviii)C7-16芳烷氧基和(xxix)氧代；R2和R3是相同或不同的，獨立地是(1)氫原子，(2)鹵原子，(3)C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-6環(huán)烷基、由C3-6環(huán)烷基與苯環(huán)所形成的稠合基團，該苯環(huán)有或沒有1至3個C1-6烷氧基、C6-14芳基或C7-16芳烷基，這些基團可以被取代，取代基選自(i)鹵原子、(ii)C1-6亞烷二氧基、(iii)硝基、(iv)氰基、(v)可選被鹵化的C1-6烷基、(vi)可選被鹵化的C2-6烯基、(vii)可選被鹵化的C2-6炔基、(viii)C3-6環(huán)烷基、(ix)有或沒有1至3個鹵原子、單-或二-C1-6烷氨基或C1-6烷氧基羰基的C1-6烷氧基、(x)可選被鹵化的C1-6烷硫基、(xi)羥基、(xii)氨基、(xiii)單-C1-6烷氨基、(xiv)二-C1-6烷氨基、(xv)5或6元環(huán)狀氨基、(xvi)C1-6烷基羰基、(xvii)羧基、(xviii)C1-6烷氧基羰基、(xix)氨基甲?；?、(xx)硫代氨基甲?；?、(xxi)單-C1-6烷基-氨基甲?；?、(xxii)二-C1-6烷基氨基甲酰基、(xxiii)C6-10芳基-氨基甲酰基、(xxiv)磺基、(xxv)C1-6烷基磺酰、(xxvi)C6-10芳基、(xxvii)C6-i0芳氧基、(xxviii)C7-16芳烷氧基和(xxix)氧代，(4)由下式代表的?；?(C＝O)-R13、-SO2-R13、-SO-R13、-(C＝O)NR14R13、-(C＝O)O-R13、-(C＝S)O-R13或-(C＝S)NR14R13，其中R13是(a)氫原子，(b)C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-6環(huán)烷基、由C3-6環(huán)烷基與苯環(huán)所形成的稠合基團，該苯環(huán)有或沒有1至3個C1-6烷氧基、C6-14芳基或C7-16芳烷基，這些基團可以被取代，取代基選自(i)鹵原子、(ii)C1-6亞烷二氧基、(iii)硝基、(iv)氰基、(v)可選被鹵化的C1-6烷基、(vi)可選被鹵化的C2-6烯基、(vii)可選被鹵化的C2-6炔基、(viii)C3-6環(huán)烷基、(ix)有或沒有1至3個鹵原子、單-或二-C1-6烷氨基或C1-6烷氧基羰基的C1-6烷氧基、(x)可選被鹵化的C1-6烷硫基、(xi)羥基、(xii)氨基、(xiii)單-C1-6烷氨基、(xiv)二-C1-6烷氨基、(xv)5或6元環(huán)狀氨基、(xvi)C1-6烷基羰基、(xvii)羧基、(xviii)C1-6烷氧基羰基、(xix)氨基甲?；?、(xx)硫代氨基甲酰基、(xxi)單-C1-6烷基-氨基甲?；?、(xxii)二-C1-6烷基氨基甲?；?、(xxiii)C6-10芳基-氨基甲酰基、(xxiv)磺基、(xxv)C1-6烷基磺酰、(xxvi)C6-10芳基、(xxvii)C6-10芳氧基、(xxviii)C7-16芳烷氧基和(xxix)氧代，或(c)由下式代表的基團-OR15，其中R15是氫原子或C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-6環(huán)烷基、由C3-6環(huán)烷基與苯環(huán)所形成的稠合基團，該苯環(huán)有或沒有1至3個C1-6烷氧基、C6-14芳基或C7-16芳烷基，這些基團可以被取代，取代基選自(i)鹵原子、(ii)C1-6亞烷二氧基、(iii)硝基、(iv)氰基、(v)可選被鹵化的C1-6烷基、(vi)可選被鹵化的C2-6烯基、(vii)可選被鹵化的C2-6炔基、(viii)C3-6環(huán)烷基、(ix)有或沒有1至3個鹵原子、單-或二C1-6烷氨基或C1-6烷氧基羰基的C1-6烷氧基、(x)可選被鹵化的C1-6烷硫基、(xi)羥基、(xii)氨基、(xiii)單-C1-6烷氨基、(xiv)二-C1-6烷氨基、(xv)5或6元環(huán)狀氨基、(xvi)C1-6烷基羰基、(xvii)羧基、(xviii)C1-6烷氧基羰基、(xix)氨基甲?；?、(xx)硫代氨基甲?；?xxi)單-C1-6烷基-氨基甲?；?xxii)二-C1-6烷基氨基甲?；?、(xxiii)C6-10芳基-氨基甲?；?、(xxiv)磺基、(xxv)C1-6烷基磺酰、(xxvi)C6-10芳基、(xxvii)C6-10芳氧基、(xxviii)C7-16芳烷氧基和(xxix)氧代，R14是氫原子或C1-6烷基，或(5)由下式代表的基團-OR16其中R16是氫原子、或C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-6環(huán)烷基、由C3-6環(huán)烷基與苯環(huán)所形成的稠合基團，該苯環(huán)有或沒有1至3個C1-6烷氧基、C6-14芳基或C7-16芳烷基，這些基團可以被取代，取代基選自(i)鹵原子、(ii)C1-6亞烷二氧基、(iii)硝基、(iv)氰基、(v)可選被鹵化的C1-6烷基、(vi)可選被鹵化的C2-6烯基、(vii)可選被鹵化的C2-6炔基、(viii)C3-6環(huán)烷基、(ix)有或沒有1至3個鹵原子、單-或二-C1-6烷氨基或C1-6烷氧基羰基的C1-6烷氧基、(x)可選被鹵化的C1-6烷硫基、(xi)羥基、(xii)氨基、(xiii)單-C1-6烷氨基、(xiv)-二-C1-6烷氨基、(xv)5或6元環(huán)狀氨基、(xvi)C1-6烷基羰基、(xvii)羧基、(xviii)C1-6烷氧基羰基、(xix)氨基甲?；?xx)硫代氨基甲?；?、(xxi)單-C1-6烷基-氨基甲?；?xxii)二-C1-6烷基氨基甲?；?xxiii)C6-10芳基-氨基甲?；?xxiv)磺基、(xxv)C1-6烷基磺酰、(xxvi)C6-10芳基、(xxvii)C6-10芳氧基、(xxviii)C7-16芳烷氧基和(xxix)氧代；R8是氫原子、可以被C1-6烷基或羧基取代的羥基。
22.如權利要求12所要求保護的制備化合物的方法，其中(1)Ar1’和Ar2’獨立地是苯基；環(huán)B’是 ；X是氧原子；Y是丙氨基；R8是氫原子；A是CH；R1’是羧基二甲基甲基；R2和R3是氫原子，(2)Ar1’和Ar2’獨立地是苯基；環(huán)B’是 ；X是氧原子；Y是丙氨基；R8是氫原子；A是CH；R1’是乙酯基二甲基甲基；R2和R3是氫原子，(3)Ar1’和Ar2’獨立地是苯基；環(huán)B’是 ；X是氧原子；Y是丙氨基；R8是氫原子；A是CH；R1’是羧基二甲基甲基；R2和R3是氫原子；該溶劑是二甲基亞砜，該堿是碳酸鈉，或(4)Ar1’和Ar2’獨立地是苯基；環(huán)B’是 ；X是氧原子；Y是丙氨基；R8是氫原子；A是CH；R1’是乙酯基二甲基甲基；R2和R3是氫原子；該溶劑是1-甲基-2-吡咯烷酮，該堿是碳酸鈉。
23.如權利要求12所要求保護的制備化合物的方法，其中由Q1代表的該離去基團是氫原子或堿金屬。
24.如權利要求12所要求保護的制備化合物的方法，其中由Q2代表的該離去基團是鹵原子、C6-10芳基磺酰氧基或C1-4烷基磺酰氧基。
25.由下式代表的化合物的水合物 其中R是氫原子或乙基，或化合物(I”)的琥珀酸鹽或檸檬酸鹽。
26.2-[6-[3-[4-(二苯基甲氧基)哌啶子基]丙氨基]咪唑并[1，2-b]噠嗪-2-基]-2-甲基丙酸二水合物。
27.如權利要求26所要求保護的化合物，顯示下列粉末X射線衍射分析結(jié)果D-空間，埃 強度I/I0(％)6.948412.884113.726215.105317.568418.703919.246220.666021.06 10021.765426.424328.2437
28.如權利要求25所要求保護的化合物，該化合物是①2-[6-[3-[4-(二苯基甲氧基)哌啶子基]丙氨基]咪唑并[1，2-b]噠嗪-2-基]-2-甲基丙酸乙酯二琥珀酸鹽或②2-[6-[3-[4-(二苯基甲氧基)哌啶子基]丙氨基]咪唑并[1，2-b]噠嗪-2-基]-2-甲基丙酸乙酯檸檬酸鹽。
29.2-[6-[3-[4-(二苯基甲氧基)哌啶子基]丙氨基]-3-甲基咪唑并[1，2-b]噠嗪-2-基]-2-甲基丙酸或其鹽。
30.如權利要求25至29任意一項所要求保護的化合物的前藥。
31.制備如權利要求25所要求保護的化合物的方法，包括(1)使由下式代表的化合物或其鹽 其中Q1是離去基團，與由下式代表的化合物或其鹽反應 其中Q2是離去基團，R與權利要求25所定義的相同，使所得化合物與水反應，或者(2)使如權利要求25所要求保護的化合物(I”)的游離形式與琥珀酸或檸檬酸反應。
32.藥物組合物，包含任意一種如權利要求25至29所要求保護的化合物或如權利要求30所要求保護的前藥。
33.如權利要求32所要求保護的藥物組合物，是抗組胺藥和/或嗜曙紅細胞趨化性抑制劑。
34.如權利要求32所要求保護的藥物組合物，是抗過敏反應藥。
35.如權利要求32所要求保護的藥物組合物，是用于治療或預防哮喘、過敏性結(jié)膜炎、過敏性鼻炎、慢性蕁麻疹或特應性皮炎的藥劑。
36.抑制組胺和/或嗜曙紅細胞趨化性的方法，包括給哺乳動物服用有效量的任意一種如權利要求25至29所要求保護的化合物或如權利要求30所要求保護的前藥。
37.治療或預防過敏反應性疾病的方法，包括給哺乳動物服用有效量的任意一種如權利要求25至29所要求保護的化合物或如權利要求30所要求保護的前藥。
38.治療或預防哮喘、過敏性結(jié)膜炎、過敏性鼻炎、慢性蕁麻疹或特應性皮炎的方法，包括給哺乳動物服用有效量的任意一種如權利要求25至29所要求保護的化合物或如權利要求30所要求保護的前藥。
39.任意一種如權利要求25至29所要求保護的化合物或如 30所要求保護的前藥用于制備藥物組合物的用途，該藥物組合物用于抑制組胺和/或嗜曙紅細胞趨化性。
40.任意一種如權利要求25至29所要求保護的化合物或如 30所要求保護的前藥用于制備藥物組合物的用途，該藥物組合物用于治療或預防過敏反應性疾病。
41.任意一種如權利要求25至29所要求保護的化合物或如 30所要求保護的前藥用于制備藥物組合物的用途，該藥物組合物用于治療或預防哮喘、過敏性結(jié)膜炎、過敏性鼻炎、慢性蕁麻疹或特應性皮炎。
全文摘要
由下式代表的化合物(Ⅰ)、其鹽、或該兩者的前藥,它們表現(xiàn)出優(yōu)異的抗過敏、抗組胺、抗炎和嗜曙紅細胞抑制活性等作用,并因此可用作過敏性皮膚病的治療或預防藥劑,式(Ⅰ)中Ar
文檔編號A61P11/06GK1329614SQ9981402
公開日2002年1月2日 申請日期1999年10月20日 優(yōu)先權日1998年10月21日
發(fā)明者川野泰彥, 長屋秀明, 業(yè)天倫代, 原勇喜男, 池內(nèi)元樹 申請人:武田藥品工業(yè)株式會社