專利名稱：用吲哚鏈烷酸降低血清葡糖和甘油三酯水平及抑制血管生成的方法
將醛糖還原酶抑制劑(ARIs)用于治療糖尿病并發(fā)癥是已知的。所述的并發(fā)癥是由于諸如神經(jīng)、腎、視網(wǎng)膜和眼球晶狀體組織中葡糖水平提高而引起的，因此而進(jìn)入多元醇途徑，并通過醛糖還原酶轉(zhuǎn)化成山梨糖醇。由于山梨糖醇不容易穿過細(xì)胞膜，就會(huì)累積在某些細(xì)胞內(nèi)側(cè)，從而導(dǎo)致滲透壓改變、吡啶核苷酸的氧化還原狀態(tài)改變(即提高了NADH/NAD*的比例)和細(xì)胞內(nèi)的肌醇水平衰竭。這些生物化學(xué)變化與糖尿病并發(fā)癥有關(guān)，可通過醛糖還原酶抑制劑控制。
用于治療糖尿病并發(fā)癥的醛糖還原酶抑制劑已有大量綜述，參見(a)Textbook of Diabetes，第二版；Pickup，J.C.和Williams，G.(編輯)；Blackwell Science，Boston，MA1997；(b)Larson，E.R.；Lipinski，C.A.和Sarges，R.，Medicinal Research Reviews，1988，8(2)，159-198；(c)Dvornik，D.，Aldose Reductase Inhibition.Porte，D.(ed)，Biomedical Information Corp.，New York，NY.Mc Graw Hill 1987；(d)Petrash，J.M.，Tarle，I.，Wilson，D.K.Quiocho.F.A.Perspectives in Diabetes，Aldose Reductase Catalysis andCrystalographyInsights From Recent Advances in Enzyme Structure andFunction，Diabetes，1994，43，955；(e)Aotsuka，T.；Abe，N.；Fukushima，K.；Ashizawa，N and Yoshida，M.，Bioorg.& Med.Chem.Letters 1997，7，1677；(f)T.，Nagaki，Y.；Ishii，A.；Konishi，Y.；Yago，H；Seishi，S.；Okukado，N.；Okamoto，K.，J.Med.Chem.，1997，40，684；(g)Ashizawa，N.；Yoshida，M.；Sugiyama，Y.；Akaike，N.；Ohbayashi，S.；Aotsuka，T.；Abe，N.；Fukushima，K.；Matsuura，A，Jpn.J.pharmacol.1997，73，133；(h)Kador，P.F.；Sharpless，N.E.，Molecular Pharmacology，1983，24，521；(I)Kador，P.F.；Kinoshita，J.H.；Sharpless，N.E.，J.Med.Chem.1985，28(7)，841；(j)Hotta，N.，Biomed.& Pharmacother.1995，5，232；(k)Mylar，B.；Larson，E.R.；Beyer，T.A.；Zembrowski，W.J.；Aldinger，C.E.；Dee，F(xiàn).D.；Siegel，T.W.；Singleton，D.H.，J.Med.Chem.1991，34，108；(1)Dvornik，D.，Croatica Chemica Acta，1996，69(2)，613。
與本發(fā)明最相關(guān)的前述醛糖還原酶抑制劑包括下述文獻(xiàn)中所提到的(a)U.S.P5,700,819用于治療糖尿病并發(fā)癥的2-取代苯并衍生物(2-Substituted benzothiazole derivatives useful in the treatmentof diabetic complications)；(b)U.S.P 4,868,301用于制備具有苯并噻唑或其他雜環(huán)側(cè)鏈的含氧2，3-二氮雜萘基乙酸的方法和中間體Processes and intermediates for the preparation of oxophthalazinylacetic acids having benzothiazole or other heterocyclic sidechains)；(c)U.S.P 5,330,997作為醛糖還原酶抑制劑的1H-吲哚-3-乙酸(1H-indazole-3-acetic acids as aldose reductase inhibitors)；和(d)U.S.P 5,236,945，作為醛糖還原酶抑制劑的1H-吲哚-3-乙酸(1H-indazole-3-acetic acids as aldose reductase inhibitors)。雖然有很多醛糖還原酶抑制劑被廣泛研究，但是沒有一例在人體的臨床試驗(yàn)中在沒有明顯不希望的副作用的情況下顯示出足夠的活性。因此在美國(guó)當(dāng)前還沒有醛糖還原酶抑制劑被廣泛用作標(biāo)準(zhǔn)的治療劑；因此，在治療糖尿病并發(fā)癥時(shí)對(duì)新的有效的和安全的藥物仍然是非常需要的。
目前，在對(duì)受II型糖尿病之苦的人進(jìn)行治療使其血漿中的葡糖濃度正常化的治療方法通常包括飲食、運(yùn)動(dòng)和口服諸如磺酰脲類、二甲雙胍和格列酮(glitazone)類化合物的藥劑。在這些藥物中有很多有副作用和其效力有限。因此需要新的，沒有這些缺點(diǎn)的藥物。因?yàn)檫@些有限效力的各種治療方法常常是口服制劑，需要相互結(jié)合使用或與胰島素結(jié)合使用。
血清甘油三酯水平的提高通常也與糖尿病有關(guān)；但是，此癥狀在非糖尿病患者中也是常見的。引起糖尿病或非糖尿病兩種患者的甘油三酯水平的提高的機(jī)制不同于通過抑制醛糖還原酶活性可直接處理的慢性糖尿病有關(guān)的并發(fā)癥。這就是說，需要對(duì)糖尿病和/或非糖尿病人，如心臟病患者的甘油三酯水平提高進(jìn)行治療。
本發(fā)明提供了與醛糖還原酶相互作用并能抑制醛糖還原酶的化合物。因此，就廣義而言，本發(fā)明提供了下式I的化合物或其藥用鹽 其中A是選擇地被C1-C2烷基，或被鹵素，優(yōu)選氟或氯的一或二取代的C1-C4亞烷基；Z是鍵、O、S、C(O)NH、或是選擇地被C1-C2烷基取代的C1-C3亞烷基；R1是氫，具有1-6個(gè)碳原子的烷基，鹵素，2-、3-或4-吡啶基，或苯基，其中的苯基或吡啶基被最多為三個(gè)選自下述的取代基所取代鹵素、羥基、C1-C6烷氧基、C1-C6烷基、硝基、氨基、一或二(C1-C6)烷氨基；R2，、R3、R4和R5各自獨(dú)立地是氫，鹵素，硝基，或是1-6個(gè)碳原子的烷基(其可被一個(gè)或多個(gè)鹵素取代)；OR7，SR7，S(O)R7，S(O)2N(R7)2，C(O)N(R7)2，或N(R7)2，其中各個(gè)R7獨(dú)立地是氫、1-6個(gè)碳原子的烷基(其可被一個(gè)或多個(gè)鹵素取代)或芐基，其中的苯基部分選擇地被最多為三個(gè)獨(dú)立地選自下述取代基的基團(tuán)所取代鹵素、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、氨基、和一或二(C1-C6)烷氨基；
苯基或雜芳基如2-，3-或4-咪唑基或4-吡啶基，每個(gè)苯基或雜芳基選擇地被最多為三個(gè)獨(dú)立地選自下述取代基的基團(tuán)所取代鹵素、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、氨基、和一或二(C1-C6)烷氨基；苯氧基，其中苯基部分選擇地被最多三個(gè)為獨(dú)立地選自下述取代基的基團(tuán)所取代鹵素、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、氨基、和一或二(C1-C6)烷氨基；或下式基團(tuán) 其中J是鍵、CH2、氧或氮；和各個(gè)r獨(dú)立地是2或3；R6是羥基或是前藥基團(tuán)；Ra是氫、C1-C6烷基、氟或三氟甲基；和Ar表示芳基或雜芳基，各自選擇地被最多五個(gè)基團(tuán)所取代。
另一方面，本發(fā)明提供了制備這些化合物的方法。
本發(fā)明的化合物抑制醛糖還原酶。因?yàn)樵谔悄虿』颊咧?，醛糖還原酶是產(chǎn)生高水平山梨糖醇的關(guān)鍵，醛糖還原酶抑制劑可用于預(yù)防和/或治療各種與糖尿病有關(guān)的并發(fā)癥。
另一方面，本發(fā)明提供了治療和/或預(yù)防與糖尿病性的糖尿癥(mellitus)有關(guān)的慢性并發(fā)癥，例如包括糖尿病性白內(nèi)障、視網(wǎng)膜病變、角膜病、創(chuàng)傷治愈困難、糖尿病眼色素層炎、糖尿病心肌病、腎病和神經(jīng)障礙。
本發(fā)明的化合物還具有抗高血糖癥活性，因此可用于治療高血糖和血清中甘油三酯水平提高。相應(yīng)地，本發(fā)明的一個(gè)方面是用本發(fā)明化合物可預(yù)防和/或緩解與高血糖有關(guān)的并發(fā)癥。
已經(jīng)發(fā)現(xiàn)本發(fā)明化合物可降低甘油三酯。而糖尿病人的血清甘油三酯水平常常會(huì)提高，但是在非糖尿病人中常常也會(huì)提高，并會(huì)引起各種疾病和失調(diào)，如心臟病。由于本發(fā)明化合物有降低血清甘油三酯水平的能力，因此本發(fā)明化合物可用于治療，即預(yù)防和/或緩解糖尿病人和非糖尿病人的血清甘油三酯水平過高。
因此，本發(fā)明化合物可用作抗高血脂和/或抗高血糖藥。本發(fā)明化合物也可以與其它降糖或降脂藥以及其它特定的能夠治療糖尿病并發(fā)癥的藥物一起使用。
另外，還發(fā)現(xiàn)本發(fā)明化合物在體外試驗(yàn)中具有抗血管生成活性。對(duì)本發(fā)明化合物的上述生物活性的發(fā)現(xiàn)是出人預(yù)料的。由于這種生物活性，本發(fā)明化合物可用于治療各種異常的血管增生的疾病。按照本發(fā)明，可給需要抑制血管增生，即抑制血管生成的哺乳動(dòng)物施用本發(fā)明化合物。此類疾病的實(shí)例是糖尿病性視網(wǎng)膜病變、與年齡有關(guān)的、斑點(diǎn)變性、早熟的視網(wǎng)膜病變、角膜新血管生成、翼狀胬肉和任何腫瘤(癌癥)，它是由于血管生成而造成的。實(shí)用本發(fā)明化合物時(shí)并不限于特定的模式，可以是系統(tǒng)給藥，也可以適當(dāng)?shù)牡窝廴芤航o眼睛局部用藥。本發(fā)明化合物也可以與其它已知的抗血管生成藥結(jié)合給藥。
還發(fā)現(xiàn)本發(fā)明化合物可促進(jìn)哺乳動(dòng)物的創(chuàng)傷愈合。優(yōu)選的是，本發(fā)明化合物可用于促進(jìn)患有糖尿病的哺乳動(dòng)物的創(chuàng)傷愈合。因此，本發(fā)明化合物也可用于治療哺乳動(dòng)物的創(chuàng)傷，優(yōu)選用于人，更優(yōu)選用于糖尿病人。
另一方面，本發(fā)明還提供了含有式I化合物的藥物組合物。
另一方面，本發(fā)明還提供了一種或多種式I化合物在制備治療下述疾病的藥物中的應(yīng)用(a)上述所列任何失調(diào)或疾病，(b)與糖尿病并發(fā)癥、高血糖或高甘油三酯有關(guān)的疾病，或(c)如上所述抑制血管生成。
本文所用的術(shù)語(yǔ)“治療”包括預(yù)防和緩解。
式I化合物的編號(hào)體系如下 如上所述，本發(fā)明提供了新的取代吲哚鏈烷酸，該化合物用于治療和/或預(yù)防與糖尿病性的糖尿癥有關(guān)的并發(fā)癥或與葡萄糖水平提高而引起的并發(fā)癥。這些化合物用上述式I表示。
在式I化合物中，用Ar表示的芳基或雜芳基包括苯基，其被最多五個(gè)獨(dú)立地選自下述基團(tuán)任選取代鹵素，1-6個(gè)碳原子的烷基(其可被一個(gè)或多個(gè)鹵素取代)，硝基，OR7，SR7，S(O)R7，S(O)2R7，或N(R7)2，其中R7是氫、1-6個(gè)碳原子的烷基(其可被一個(gè)或多個(gè)鹵素取代)或芐基，其中的苯基部分選擇地被最多為三個(gè)獨(dú)立地選自下述取代基的基團(tuán)所取代鹵素、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、氨基和一或二(C1-C6)烷氨基，或者苯基可與苯并基團(tuán)縮合，其中的苯并基團(tuán)可任選被一或二個(gè)下述基團(tuán)取代鹵素、氰基、硝基、三氟甲基、全氟乙基、三氟乙酰基或(C1-C6)烷?；?、羥基、(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基、(C1-C6)烷硫基、三氟甲氧基、三氟甲硫基、(C1-C6)烷基亞磺酰基、(C1-C6)烷基磺酰基；五元雜環(huán)，具有一個(gè)氮、氧或硫，具有其中一個(gè)氮可被氧或硫代替的二個(gè)氮，或具有其中一個(gè)氮可被氧或硫代替的三個(gè)氮，所述的五元雜環(huán)可被一或二個(gè)氟、氯、(C1-C6)烷基或苯基取代，或與苯并基團(tuán)縮合，或被一個(gè)吡啶基、呋喃基或噻吩基取代，所述的苯基或苯并基團(tuán)可被一個(gè)下述基團(tuán)任選取代碘、氰基、硝基、全氟乙基、三氟乙?；?C1-C6)烷?；灰换蚨€(gè)二個(gè)下述基團(tuán)取代氟、氯、溴、羥基、(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基、(C1-C6)烷硫基、三氟甲氧基、三氟甲硫基、(C1-C6)烷基亞磺酰基、(C1-C6)烷基磺?；蛉谆?，或被同時(shí)帶有一個(gè)羥基或一個(gè)(C1-C6)烷氧基的二個(gè)氟或二個(gè)三氟甲基取代，或被一個(gè)，或優(yōu)選二個(gè)氟和一個(gè)三氟甲基取代，或被三個(gè)氟取代，所述的吡啶基、呋喃基或噻吩基在其3-位上被下述基團(tuán)任選取代氟、氯、溴、(C1-C6)烷基或(C1-C6)烷氧基；六元雜環(huán)，其具有1-3個(gè)氮原子，或具有一或二個(gè)氮原子和一個(gè)氧或硫原子，所述的六元雜環(huán)被一或二個(gè)(C1-C6)烷基或苯基取代，或與苯并基團(tuán)縮合，或被一個(gè)吡啶基、呋喃基或噻吩基取代，所述的苯基或苯并基團(tuán)被下述基團(tuán)任選取代一個(gè)碘或三氟甲硫基，或一或二個(gè)氟、氯、溴、(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基、(C1-C6)烷硫基、(C1-C6)烷基亞磺?；?C1-C6)烷基磺?；?，或三氟甲基，且所述的吡啶基、呋喃基或噻吩基在其3-位上被氟、氯、(C1-C6)烷基或(C1-C6)烷氧基任選取代；所述的苯并縮合的五或六元雜環(huán)，在其五或六元雜環(huán)上被一個(gè)氟、氯、溴、甲氧基或三氟甲基任選取代；與含有一或二個(gè)氮原子的六元芳基基團(tuán)，與噻吩或呋喃縮合的噁唑或噻唑，其可各自被一個(gè)氟、氯、溴、三氟甲基、甲硫基或甲基亞磺?；芜x取代；咪唑并吡啶或三唑并吡啶，其可被一個(gè)三氟甲基、三氟甲硫基、溴或(C1-C6)烷氧基任選取代，或被二個(gè)氟或氯任選取代；噻吩并噻吩或噻吩并呋喃，其可被一個(gè)氟、氯或三氟甲基任選取代；噻吩并三唑，其可被一個(gè)氯或三氟甲基任選取代；萘并噻唑；萘并噁唑；或噻吩并異噻唑。
更具體地，本發(fā)明化合物是式I化合物，其中Ar是任選取代的苯并噻唑基、苯并噁唑基、異喹啉基、苯并噻吩基、苯并呋喃基或苯并咪唑基，或是取代的噁二唑基或吲哚基。其它更具體的化合物是其中Ra是三氟甲基，Z是共價(jià)鍵或CH2，R6是羥基，和每個(gè)R2-R5各自獨(dú)立地是氫、鹵素(更優(yōu)選溴或氯)、C1-C2烷基、苯氧基、芐氧基或C1-C2烷氧基，以及R1是氫或甲基的式I化合物。
優(yōu)選的本發(fā)明化合物是其中Z是共價(jià)鍵；R6是羥基；Ar是任選取代的苯并噻唑-2-基、苯并噻唑-5-基、苯并異噻唑-3-基、苯并噁唑-2-基，、2-喹啉基、2-喹喔啉基、噁唑并[4，5-b]吡啶-2-基、苯并噻吩-2-基、苯并呋喃-2-基或噻唑并[4，5]吡啶-2-基、噻吩并[2，3-b]吡啶-2-基、咪唑并[1，5-a]吡啶-2-基或吲哚-2-基、或是取代的異噻唑-4-基、1，3，4-噁二唑-5-基、1，2，5-噻二唑-3-基、噁唑-2-基、噻唑-2-基或噻唑-4-基；R2-R5獨(dú)立地是氫、鹵素(更優(yōu)選溴或氯)、C1-C2烷基、苯氧基、芐氧基或苯基，其中的各個(gè)苯基部分被(C1-C6)烷基、鹵素、(C1-C6)烷氧基、羥基、氨基、一或二(C1-C6)烷基氨基任選取代；Ra是氫、氟或C1-C2烷基；以及R1是氫或甲基的式I化合物。
其它優(yōu)選的化合物是其中連接吲哚基與Ar的亞甲基橋位于Ar的氮原子的α位，例如其中的Ar是上文提到的苯并惡唑-2-基或1，2，4-惡二唑-3-基。
其它更具體的本發(fā)明化合物是其中Z是共價(jià)鍵，R6是羥基，Ra是氫，Ar是任選4，5，6或7苯并取代的苯并噻唑基、苯并噁唑基、苯并咪唑基、苯并噻吩基、苯并呋喃基或吲哚基，或Ar是在苯并基團(tuán)上被下述基團(tuán)任選取代的2-苯并噻唑基一個(gè)三氟乙酰基或三氟甲硫基，或一或二個(gè)氟、氯、溴、羥基、甲基、甲氧基、三氟甲基、三氟甲氧基、三氟甲硫基，或一個(gè)，優(yōu)選二個(gè)氟和一個(gè)三氟甲基，或二個(gè)氟或二個(gè)三氟甲基與一個(gè)甲氧基，或三個(gè)氟，或是6，7-苯并取代，以及其中R2和R3中有一個(gè)是氫、氟、氯、溴或甲基，和R4和R5之一是氫、或氯、溴、甲基、異丙基、甲氧基、硝基或三氟甲基；或R3和R4是5，6-二氟，Ra是氫；和其中Ar是任選取代的苯并噻唑-2-基或喹喔啉基和R3和R4各自是氯，和R1是氫或甲基的化合物。
更具體的化合物是其中Z是共價(jià)鍵，R6是羥基，Ar是任選取代的苯并噻唑-2-基，R3和R4是氫，和R5是甲基的化合物；和其中Z是共價(jià)鍵，R6是羥基，R3、R4和R5是氫、氯、氟、溴或C1-C2烷基，Ra是氫，和Ar是任選4，5，6或7苯并取代的苯并噻唑基-2-三氟甲基、苯并噁唑基-2-三氟甲基、苯并咪唑基-2-三氟甲基、苯并呋喃基-2-三氟甲基、苯并呋喃基-3-三氟甲基，苯并噻吩基-2-三氟甲基，苯并噻吩基-2-三氟甲基、吲哚基-2-三氟甲基，或吲哚基-3-三氟甲基的化合物；和其中為下述基團(tuán)的化合物Z是CH2，R6是羥基，Ar是任選取代的苯并噻唑-2-基、苯并噻唑-5-基、苯并異噻唑-3-基、苯并噁唑-2-基、2-喹啉基、2-喹喔啉基、噁唑并[4，5-b]吡啶-2-基或噻唑并[4，5-b]吡啶-2-基、或取代的1，2，4-噁二唑-3-基、1，2，4-噁二唑-5-基、異噻唑-5-基、異噻唑-4-基、1，3，4-噁二唑-5-基，1，2，5-噻二唑-3-基、噁唑-2-基、噻唑-2-基、或噻唑-4-基，和R3、R4和R5獨(dú)立地是氫、氯、氟、溴、C1-C2烷基或三氟甲基，Ra是氫。
一般來說，在上述具體化合物中R1是氫，鹵素(優(yōu)選氯和氟)，(C1-C6)烷基，或最多有三個(gè)獨(dú)立地選自鹵素、(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基、氨基和一或二(C1-C6)烷基氨基基團(tuán)任選取代的苯基。優(yōu)選R1基團(tuán)是氫和甲基。
優(yōu)選的本發(fā)明化合物包括式I中的Ar是取代苯基，即下式II的化合物 其中A是由C1-C2烷基任選取代的C1-C4亞烷基；Z是鍵，或是由C1-C2烷基任選取代的C1-C3亞烷基；Ra是氫、C1-C6烷基、氯、溴、氟或三氟甲基；R1是氫、C1-C6烷基、氟或最多有三個(gè)獨(dú)立地選自鹵素、(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基、氨基和一或二(C1-C6)烷基氨基基團(tuán)任選取代的苯基；R2，、R3、R4和R5各自獨(dú)立地是氫，鹵素，1-6個(gè)碳原子的烷基(其可被一個(gè)或多個(gè)鹵素取代)，硝基，OR7，SR7，S(O)R7，S(O)2N(R7)2，C(O)N(R7)2，或N(R7)2，其中各個(gè)R7獨(dú)立地是氫，1-6個(gè)碳原子的烷基(其可被一個(gè)或多個(gè)鹵素取代)或芐基，其中的苯基部分可選擇地被最多為三個(gè)獨(dú)立地選自下述取代基的基團(tuán)所取代鹵素、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、氨基、和一或二(C1-C6)烷氨基；苯基或雜芳基如2-，3-或4-咪唑基或2-，3-，或4-吡啶基，每個(gè)苯基或雜芳基被最多為三個(gè)獨(dú)立地選自下述取代基的基團(tuán)所取代鹵素、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、氨基、和一或二(C1-C6)烷氨基；苯氧基，其中苯基部分被最多三個(gè)為獨(dú)立地選自下述取代基的基團(tuán)所取代鹵素、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、氨基、和一或二(C1-C6)烷氨基；或下式基團(tuán) 其中J是鍵、CH2、氧或氮；和各個(gè)r獨(dú)立地是2或3；R6是氫、1-6個(gè)碳原子的烷氧基或-O-M+，其中M+是形成藥用鹽的陽(yáng)離子；或R8、R9和R10獨(dú)立地是氫、氟、氯、溴、三氟甲基或硝基。
其他優(yōu)選的本發(fā)明化合物是其中Ar是取代的苯并噻唑的化合物，即下式III化合物 其中A是由C1-C2烷基任選取代的C1-C4亞烷基；Z是鍵，或是由C1-C2烷基任選取代的C1-C3亞烷基；Ra是氫、C1-C6烷基、氯、溴、氟或三氟甲基；R1是氫、C1-C6烷基、鹵素(優(yōu)選氯或氟)或最多有三個(gè)獨(dú)立地選自鹵素、(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基、氨基和一或二(C1-C6)烷基氨基基團(tuán)任選取代的苯基；R2，、R3、R4和R5各自獨(dú)立地是
氫，鹵素，1-6個(gè)碳原子的烷基(其可被一個(gè)或多個(gè)鹵素取代)，硝基，OR7，SR7，S(O)R7，S(O)2N(R7)2，C(O)N(R7)2，或N(R7)2，其中各個(gè)R7獨(dú)立地是氫，1-6個(gè)碳原子的烷基(其可被一個(gè)或多個(gè)鹵素取代)或芐基，其中的苯基部分可選擇地被最多為三個(gè)獨(dú)立地選自下述取代基的基團(tuán)所取代鹵素、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、氨基、和一或二(C1-C6)烷氨基；苯基或雜芳基如2-，3-或4-咪唑基或2-，3-，或4-吡啶基，每個(gè)苯基或雜芳基被最多為三個(gè)獨(dú)立地選自下述取代基的基團(tuán)所取代鹵素、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、氨基、和一或二(C1-C6)烷氨基；苯氧基，其中苯基部分被最多三個(gè)為獨(dú)立地選自下述取代基的基團(tuán)所取代鹵素、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、氨基、和一或二(C1-C6)烷氨基；或下式基團(tuán) 其中J是鍵、CH2、氧或氮；和各個(gè)r獨(dú)立地是2或3；R6是氫、C1-C6烷氧基或-O-M+，其中M+是形成藥用鹽的陽(yáng)離子；或R11、R12、R13和R14獨(dú)立地是氫、鹵素、硝基、羥基、(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基、(C1-C6)烷硫基、三氟甲基、三氟甲氧基、或(C1-C6)烷基亞磺?；⒒?C1-C6)烷基磺?；?。
在優(yōu)選的式III化合物中，R2，、R3、R4和R5取代基結(jié)合表示一個(gè)溴、氰基或硝基，一或二個(gè)氟、氯、羥基、(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基或三氟甲基，或二個(gè)氟或二個(gè)甲基與一個(gè)羥基或一個(gè)C1-C6烷氧基，或一個(gè)，或優(yōu)選二個(gè)氟和一個(gè)甲基，或三個(gè)氟基團(tuán)。特別優(yōu)選R2，、R3、R4和R5取代基獨(dú)立地是氟、氯、硝基和三氟甲基。
在優(yōu)選的式II和III化合物中，優(yōu)選A是亞甲基，甲基取代的亞甲基，或亞乙基。
上述優(yōu)選的式II化合物包括其中R8是氟，R9是氫和R10是溴，或其中R8和R10是氫，R9是硝基的化合物。
上述優(yōu)選的式III化合物是其中苯并噻唑部分被硝基，一、二或三個(gè)氟，一或二個(gè)氯，或至少一個(gè)三氟甲基基團(tuán)取代的。更優(yōu)選的式II化合物是其中的A是亞甲基，R1是氫或甲基，Z是鍵，和R6是羥基或C1-C6烷氧基。
更優(yōu)選的式II化合物是其中的R11、R12和R14是氟，和R13是氫的化合物。另一些更優(yōu)選的式II化合物是其中的Ra是甲基或氫；Z是亞甲基，或更優(yōu)選的為鍵；A是CHF或是C1或C2的亞烷基，優(yōu)選亞甲基；R1是甲基或氫；和R11、R12和R14是氫或C1-C3烷基。另一些更優(yōu)選的式III化合物是其中的Ra是甲基或氫；Z是亞甲基，或更優(yōu)選的為鍵；A是CHF或是C1或C2的亞烷基；R1是甲基或氫；和R11、R12和R14是氟或氯。
特別優(yōu)選的式I化合物是其中為下述基團(tuán)的化合物R3和R4獨(dú)立地是氫、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基或鹵素，以及Ra是甲基或氫，Z是鍵，A是亞甲基，甲基取代的亞甲基，或亞乙基，R1是甲基或氫，和R11、R12和R14是氟或氯。
術(shù)語(yǔ)“前藥基團(tuán)”是指在體內(nèi)能轉(zhuǎn)化成其中R6是羥基的活性式I化合物的部分。通常這些基團(tuán)在本技術(shù)領(lǐng)域是已知的，包括可形成酯類前藥的成酯基團(tuán)，例如芐氧基、二(C1-C6)烷基氨基乙氧基、乙氧基甲基、新戊酰氧基甲基、苯二甲酰基、乙氧羰氧基乙基、5-甲基-2-氧代-1，3-二噁烷-4-基甲基，以及被N-嗎啉代基和形成酰胺的基團(tuán)如二(C1-C6)烷氨基任選取代的(C1-C6)烷氧基。優(yōu)選的前藥基團(tuán)包括羥基、(C1-C6)烷氧基、和-O-M+，其中M+表示陽(yáng)離子。優(yōu)選的陽(yáng)離子包括鈉、鉀和銨。其它陽(yáng)離子包括鎂和鈣。進(jìn)一步優(yōu)選的前藥基團(tuán)包括-O＝M++，其中M++是二價(jià)陽(yáng)離子如鎂或鈣。
在某些情況下，式I化合物可含有一個(gè)或多個(gè)不對(duì)稱碳原子，因此該化合物可能存在不同的立體異構(gòu)體形式。這些化合物可以是如外消旋體或任意的活性形式。在此情況下，單一的對(duì)映異構(gòu)體，即光學(xué)活性形式可由不對(duì)稱合成獲得，或由外消旋體拆分獲得。外消旋體的拆分可采用如常規(guī)的方法，例如在拆分試劑存在下進(jìn)行結(jié)晶來完成；或例如利用手性HPLC柱進(jìn)行色譜分離獲得。
有代表性的本發(fā)明化合物包括下述化合物的藥用酸加成鹽，其中R6含有堿性氮原子，即是烷氨基或嗎啉代基。此外，如果本發(fā)明的化合物或前藥是以酸加成鹽的形式得到的，通過酸鹽溶液的堿化可得到游離堿形式。與此相反，如果產(chǎn)品是游離堿，可用下面的方法制備得到加成鹽，特別是藥用加成鹽將游離堿溶于適當(dāng)?shù)挠袡C(jī)溶劑，并用酸處理該溶液，按照常規(guī)的方法由堿性化合物制備酸加成鹽。
非毒性的藥用鹽包括與下述酸形成的鹽鹽酸，磷酸，氫溴酸，硫酸，亞磺酸，甲酸，甲苯磺酸，甲磺酸，硝酸，苯甲酸，檸檬酸，酒石酸，馬來酸，氫碘酸，鏈烷酸如乙酸、HOOC(CH2)n-ACOOH，其中n是0-4等。非毒性的藥用堿加成鹽包括如鈉、鉀、鈣、銨等堿的鹽。本領(lǐng)域熟練技術(shù)人員對(duì)大范圍的非毒性的藥用加成鹽是了解的。
在本文中所用的術(shù)語(yǔ)2-苯并噻唑基和苯并噻唑-2-基是相同的。
有代表性的下式基團(tuán)
包括其中的J是氧和每個(gè)r是2(嗎啉基)；J是氮和每個(gè)r是2(哌嗪基)，或一個(gè)r是2，另一個(gè)r是3(高哌嗪基)；或J是CH2和每個(gè)r是2(哌啶基)，或一個(gè)r是2，另一個(gè)r是3(高哌啶基)。上式中優(yōu)選的基團(tuán)是嗎啉基和哌嗪基。
具有1-3個(gè)氮原子，其中有一個(gè)被氧或硫代替的五元雜環(huán)包括咪唑基、噁唑基、噻唑基、吡唑基、噁二唑基、噻唑基和三唑基。
具有1-3個(gè)氮原子，或1或2個(gè)氮原子和一個(gè)氧或硫的六元雜環(huán)包括三嗪基、嘧啶基、噠嗪基、噁嗪基和三嗪基。
雜環(huán)可與苯并基團(tuán)縮合，從而使環(huán)與兩個(gè)相鄰的碳原子連接形成苯基基團(tuán)。這些苯并雜環(huán)可通過雜環(huán)基與Z相連，或者通過苯并雜環(huán)基的苯并基團(tuán)與Z相連。其中所述的雜環(huán)與苯并基團(tuán)縮合的具體基團(tuán)包括苯并噁唑基、喹唑啉-2-基、苯并咪唑基、喹唑啉-4-基和苯并噻唑基。與含有一或二個(gè)氮原子的六元芳族基縮合的噁唑或噻唑包括位置異構(gòu)體，例如噁唑并[4，5-b]吡啶-2-基、噻唑并[4，5-b]吡啶-2-基、噁唑并[4，5-c]吡啶-2-基、噻唑并[4，5-c]吡啶-2-基、噁唑并[5，4-b]吡啶-2-基、噻唑并[5，4-b]吡啶-2-基、噁唑并[5，4-c]吡啶-2-基和噻唑并[5，4-c]吡啶-2-基。
本發(fā)明提供了下述化合物，使讀者了解這些化合物，并包括在本發(fā)明之中3-(4，5，7-三氟苯并噻唑-2-基)甲基-吲哚-N-乙酸；5-氯-3-(4，5，7-三氟苯并噻唑-2-基)甲基-吲哚-N-乙酸；2-甲基-3-(4，5，7-三氟苯并噻唑-2-基)甲基-吲哚-N-乙酸；5-甲基-3-(4，5，7-三氟苯并噻唑-2-基)甲基-吲哚-N-乙酸；7-甲基-3-(4，5，7-三氟苯并噻唑-2-基)甲基-吲哚-N-乙酸；6-氯-3-(4，5，7-三氟苯并噻唑-2-基)甲基-吲哚-N-乙酸；5-芐氧基-3-(4，5，7-三氟苯并噻唑-2-基)甲基-吲哚-N-乙酸；
6-氟-3-(4，5，7-三氟苯并噻唑-2-基)甲基-吲哚-N-乙酸；5-氟-3-(4，5，7-三氟苯并噻唑-2-基)甲基-吲哚-N-乙酸；6-甲基-3-(4，5，7-三氟苯并噻唑-2-基)甲基-吲哚-N-乙酸；3-甲基(4，5，7-三氟苯并噻唑-2-基)甲基-吲哚-N-2丙酸；3-甲基(4，5，7-三氟苯并噻唑-2-基)甲基-吲哚-N-3丙酸；3-(5-三氟甲基苯并噻唑-2-基)甲基-吲哚-N-乙酸；5-甲基-3-(5-三氟甲基苯并噻唑-2-基)甲基-吲哚-N-乙酸；3-(3-硝基苯基)甲基-吲哚-N-乙酸；上述化合物在本發(fā)明的下述實(shí)施例和其它描述予以進(jìn)一步說明，但不意味著以任何形式限制本發(fā)明可預(yù)期化合物的范圍。
本發(fā)明化合物可以單獨(dú)或與其它有類似或不同生物活性的化合物一起給患者或受治療者用藥。例如，可給予本發(fā)明化合物進(jìn)行結(jié)合治療，即，或是以單一劑量形式或分開的劑量形式同時(shí)給藥，或在數(shù)小時(shí)或數(shù)天之內(nèi)以分開的劑量形式各自給藥。這種結(jié)合治療的實(shí)例包括將式I化合物與其它常用于治療高血糖、高血脂和糖尿病并發(fā)癥的其它藥劑一起施用。
用于結(jié)合治療的適當(dāng)化合物包括對(duì)高血糖胰島素二甲雙胍曲格列酮匹格列酮RosiglitazoneDarglitazone磺酰脲，如格列吡嗪和格列美脲Repaglinide
α-葡糖苷酶抑制劑如阿卡波糖，米格列醇對(duì)糖尿病并發(fā)癥ACE抑制劑開搏通，賴諾普利血管緊張素II受體拮抗藥(AT1-受體)如坎地沙坦、洛沙坦、依貝沙坦和纈沙坦MMP抑制劑蛋白激酶C抑制劑對(duì)抗高血脂他汀(Statins)如阿伐他汀、斯伐他汀、普伐他汀、氟伐他汀、洛伐他丁和cerivastatin氯貝特(Fibrates)如非諾貝特、苯扎貝特、環(huán)丙貝特和吉非諾齊。
通式I化合物可以單位制劑通過口服、局部、腸胃外給藥，或通過吸入或噴霧或直腸內(nèi)給藥，該制劑含有常規(guī)的無毒藥用載體、助劑和賦形劑。這里所用的術(shù)語(yǔ)腸胃外包括皮下注射、靜脈內(nèi)、肌內(nèi)、胸骨內(nèi)(intrasternal)注射和灌輸技術(shù)。此外本發(fā)明還提供了藥物制劑，其含有通式I化合物和藥用載體。使一種或多種通式I化合物與下述組分結(jié)合一種或多種無毒藥用載體和/或稀釋劑和/或助劑和如果需要還含有其他活性組分。含有通式I化合物的藥物組合物可以是適合于口服應(yīng)用的形式，例如片劑、藥片、錠劑、水性或油性懸浮劑、分散的粉劑或顆粒劑、乳劑、硬或軟膠囊，或糖漿或酏劑。
用于口服的組合物可按照本領(lǐng)域任何已知制備藥物組合物的方法制備，這些組合物可含有一種或多種選自下述的試劑甜味劑、芳香劑、著色劑和防腐劑，以制備精致和美味的藥物制劑。就含有活性成分的片劑而言，在混合物中含有無毒的，適合用于制備片劑的藥用賦形劑。這些賦形劑例如可以是惰性稀釋劑如碳酸鈣、碳酸鈉、乳糖、磷酸鈣或磷酸鈉；成粒劑和崩解劑如玉米淀粉或藻酸；粘合劑如淀粉明膠和阿拉伯膠；和潤(rùn)滑劑如硬脂酸鎂、硬脂酸或滑石。片劑可以是不包復(fù)的，或是用已知技術(shù)包復(fù)以便能夠在胃腸道中延遲崩解和吸收，從而在一個(gè)較長(zhǎng)的時(shí)間內(nèi)達(dá)到緩釋的作用。例如，可使用時(shí)間延遲物質(zhì)如一硬脂酸甘油酯或二硬脂酸甘油酯。
用于口服的制劑也可以是硬明膠膠囊，其中的活性成分與惰性固體稀釋劑如碳酸鈣、磷酸鈣或高嶺土混合，或是軟明膠膠囊，其中的活性成分與水或油介質(zhì)如花生油、液體石蠟或橄欖油混合。
含水懸浮劑是在適合用于制備水懸浮劑的賦形劑的混合物中含有活性物質(zhì)。這些賦形劑是懸浮劑，例如羧甲基纖維素鈉、甲基纖維素、羥丙基甲基纖維素、藻酸鈉、聚乙烯吡咯烷酮、黃蓍膠和阿拉伯膠；分散劑或濕潤(rùn)劑可以是天然存在的磷脂如卵磷脂，或氧化烯烴與脂肪酸的縮合產(chǎn)物如聚氧化乙烯硬脂酸酯，或氧化乙烯與長(zhǎng)鏈脂肪醇的縮合產(chǎn)物如十七烷基氧化乙烯鯨蠟醇，或氧化乙烯與脂肪酸的部分酯化衍生物和已糖醇的縮合產(chǎn)物如聚氧化乙烯山梨醇單油酸酯，或氧化乙烯與脂肪酸的部分酯化衍生物和已糖醇酐的縮合產(chǎn)物如聚乙烯山梨醇單油酸酯。水懸浮劑還可含有一種或多種防腐劑，例如對(duì)羥基苯甲酸的乙酯或正丙酯，一種或多種著色劑，一種或多種芳香劑，和一種或多種甜味劑如蔗糖或糖精。
油懸浮劑可通過將活性成分懸浮于植物油如花生油、橄欖油、芝麻油或可可油，或懸浮于礦物油如液體石蠟來制劑。油懸浮劑可含有增稠劑如蜂蠟、硬石蠟或十六烷醇，可加入如上文所述的甜味劑，和芳香劑，以得到美味的口服制劑。這些組合物可加入抗氧化劑如抗壞血酸以便于保存。
適合于用來制備水懸浮劑的分散粉劑和顆粒劑通過加水可得到活性成分與分散劑或濕潤(rùn)劑、懸浮劑和一種或多種防腐劑的混合物。適當(dāng)?shù)姆稚┗驖駶?rùn)劑和懸浮劑如上文所舉實(shí)例。另外還可以有附加的賦形劑如甜味劑、芳香劑和著色劑。
本發(fā)明的藥物組合物還可以是水包油形式的乳劑。油相可以是植物油如橄欖油或花生油，或是礦物油如液體石蠟或它們的混合物。適當(dāng)?shù)娜榛瘎┛梢允翘烊淮嬖诘哪z體如阿拉伯膠或黃蓍膠，天然存在的磷脂如大豆、卵磷脂和由脂肪酸和已糖醇酐衍生的酯或部分酯化的酯如脫水山梨醇單油酸酯，以及所述的部分酯化的酯與氧化乙烯的縮合產(chǎn)物如聚氧化乙烯脫水山梨醇單油酸酯。乳劑中還可含有甜味劑和芳香劑。
糖漿和酏劑可與甜味劑如甘油、丙二醇、山梨醇或蔗糖一起制劑。這些制劑還可含有潤(rùn)藥、防腐劑和芳香劑及著色劑。藥物組合物可以是無菌注射用水性或油性懸浮劑。這些懸浮劑可按照本領(lǐng)域已知的方法，使用上述適當(dāng)?shù)姆稚⒒驖駶?rùn)劑及懸浮劑制劑。無菌注射制劑還可是在無毒的母體可接受的稀釋劑或溶劑中的無菌注射溶液或懸浮液，如1，3-丁二醇溶液。在這些可接受的載體和溶劑中，可使用的是水、Ringer溶液和等滲氯化鈉溶液。此外，無菌的混合油常常被用作溶劑或懸浮介質(zhì)。為此，任何溫和的混合油都可以使用，包括合成的一或二甘油酯。另外，脂肪酸如油酸可用于制備注射劑。
通式I化合物還可以栓劑形式用于直腸給藥。這些組合物可以通過將藥物與適當(dāng)?shù)姆谴碳ば再x形劑混合來制備，所述的賦形劑在常溫下是固體，但在直腸的溫度下是液體，并在直腸中熔化釋放出藥物。這些物質(zhì)是可可脂和聚乙二醇。
通式I化合物還可以在無菌介質(zhì)中經(jīng)腸胃外給藥。根據(jù)使用的載體和濃度不同，可以把藥物懸浮于或溶于載體。有利地是，可將諸如局部麻醉劑、芳香劑和緩沖劑的佐藥溶于載體。
在用于治療上述癥狀時(shí)，所用的劑量水平為約0.1mg-約140mg/kg體重/天(大約是每天每個(gè)患者為約0.5mg-約7g)?？尚纬蓡挝粍┝啃问降呐c載體物質(zhì)結(jié)合的活性成分的量可根據(jù)所處理的宿主和特定的用藥模式變化。通常單位劑量形式含有約1mg-約1000mg活性成分。
然而，可以理解的是，對(duì)特定的患者而言，具體的劑量水平取決于多種因素，包括所用具體化合物的活性、年齡、體重、一般健康狀況、性別、飲食、給藥時(shí)間、給藥途徑和排泄速度，所治療特定的疾病藥物的結(jié)合情況和疾病的嚴(yán)重程度。
本發(fā)明化合物可用已知的化學(xué)反應(yīng)和方法制備。合成本發(fā)明化合物的一般方法見下文?？梢岳斫獾氖?，目的化合物所需要取代基的性質(zhì)決定著合成的優(yōu)選方法。在下文中如果沒有特別予以定義，這些方法所包括的所有各類基團(tuán)如一般性說明所述。在下面的試驗(yàn)部分更詳細(xì)地描述了具體實(shí)施例的方法。
制備方法其中Ar是苯并噻唑基的本發(fā)明化合物可由取代的吲哚部分，用下述一般圖解A按照常規(guī)的方法制備。 圖解A在極性質(zhì)子惰性溶劑如乙腈、四氫呋喃或N，N-二甲基甲酰胺中，用如氫化鈉、丁基鋰或叔丁醇鈉的強(qiáng)堿處理腈基吲哚，接著用烷基化試劑如溴乙酸乙酯或溴乙酸叔丁酯處理，得到所需的N-烷基化產(chǎn)物V。另外，在兩相溶劑系統(tǒng)中可使用相轉(zhuǎn)移催化劑。在Sundberg，R.J.Indoles；第11章，Academic Press Inc.，San Diego，CA，1996中有此類烷基化作用的綜述。與適當(dāng)?shù)?-氨基硫代苯酚鹽酸鹽VI進(jìn)行縮合得到苯并噻唑中間體VII。最常見的是這些反應(yīng)在醇溶劑中，于升高的溫度下進(jìn)行，但是，也可以使用其它象N，N-二甲基甲酰胺和N-甲基吡咯烷酮的溶劑，或者反應(yīng)也完全可在沒有溶劑的情況下進(jìn)行。此類轉(zhuǎn)移反應(yīng)所使用的反應(yīng)條件的范圍在前已有描述(U.S.P5,700,819)。制備各種取代的2-氨基硫代苯酚的一般方法也是已知的(J.Med.Chem.1991，34，108和Chem.Pharm.Bull.1994，42，1264)。一般來說，最好的合成方法是由諸如原料利用率和合成的容易程度因素確定的。鏈烷酸部分VII的脫保護(hù)可用本領(lǐng)域熟練技術(shù)人員常用的方法完成，以得到式III化合物。脫保護(hù)所用的方法取決于保護(hù)基團(tuán)的類型。此類保護(hù)基團(tuán)和它們的脫保護(hù)方法的描述可見于在有機(jī)合成中的保護(hù)基團(tuán)(Protective groups in Organic Synthesis)，第二版，T.W.Green和P.G.M.Wuts，John Wileyand Sons，紐約，1991。當(dāng)使用甲基或乙基酯時(shí)，常常使用乙醇或二甲氧基乙烷中的氫氧化鈉水溶液將其脫除。
如果不能買到，腈化合物IV基本可按下述圖解B所述的方法制備，其中說明了其中Z是鍵的式IV的3-乙腈取代吲哚的制備。因此，在弱酸溶液如乙酸的乙醇溶液中的吲哚部分用在醇溶劑中的含水甲醛和二甲胺處理，然后在升高的溫度下，可將所述的3-(二甲基氨基)甲基吲哚產(chǎn)物用在N，N-二甲基甲酰胺中的氰化鈉或氰化鉀處理，以得到3-乙腈取代的吲哚中間體。另外，可使用銨鹽如氯化N，N-二甲基亞甲基銨來制備3-(二甲基氨基)甲基吲哚中間體。 圖解B
通過三甲基銨鹽，也可將3-(二甲氨基)甲基吲哚中間體轉(zhuǎn)化成3-乙腈取代的吲哚中間體。用烷基化試劑如甲基碘處理廬竹堿中間體可制備得到該鹽。然后，在如N，N-二甲基甲酰胺的溶劑中，用氰化鈉或氰化鉀，可將三甲基銨鹽中間體轉(zhuǎn)化成腈。一般來說，在使用三甲基銨鹽時(shí)要轉(zhuǎn)化成乙腈需要在更溫和的條件下進(jìn)行。
另外，其它化合物，如Z-Ar表示寬范圍取代的雜環(huán)時(shí)，可用圖解C給出的一般方法制備。當(dāng)X是活性基團(tuán)如羥基、鹵素、二烷氨基、三烷基銨或苯并噻唑時(shí)，取代的吲哚中間體可與吲哚化學(xué)已經(jīng)確立的方法，與Q-Z-Ar基團(tuán)偶合。當(dāng)Q是Na或H，和Z是硫、氧、氮、碳或是鍵時(shí)，這些方法的實(shí)例見下述文獻(xiàn)(A)Tidwell，J.H.；Peat，A.J.；Buchwald，S.L.，J.Org.Chem.，1994，59，7164；(B)Bruneau，P.；Devare，C.；Edwards，M.P.；McMillan，R.M.，J.Med.Chem.，1991，34，1028；(C)Gan，T.；Cook，J.M.，Tetrahedron Lett.，1997，38，1301；(D)Cerreto，F(xiàn).；Villa，A.；Retico，A.；ScaIzo，M.Eur.J.Med.Chem.，1992，27，701；(E)Majchrzak，M.W.；Zobel，J.N.；Obradovich，D.J.；Synth.Commun.，1997，27，3201；(F)DeLeon，C.Y.；Ganem，B.J.Org.Chem.1996，61，8730；(G)Katritzky，A.R.；Toader，D；Xie，L.J.，Org.Chem.1996，61，7571。
可以理解地是，根據(jù)應(yīng)用的特定化學(xué)，保護(hù)基團(tuán)P可能是需要的。通常，P表示如酰氧基、烷基、磺?；駻-COOR基團(tuán)。這些常用的方法見Protective groups in Organic Synthesis，第二版，T.W.Green和P.G.M.Wuts，John Wiley and Sons，紐約，1991，之中的說明。 圖解C通常，其中的R2-6是芳基或雜芳基的中間體化合物可通過下述反應(yīng)圖解D所說明的化學(xué)過程合成。例如，在醚化的溶劑如乙醚或四氫呋喃中，于低溫下，用叔丁基鋰處理任意取代的溴代吲哚鉀鹽，，接著加入親電子試劑，得到取代的吲哚，見Rapoport，H.所述(J.Org.Chern.1986，51，5106)。R是酰基時(shí)合成方法的討論參見Biorg.Med.Chern.Lett.1999，9，333；R是硫甲基時(shí)，合成方法參見Heterocycles，1992，34，1169；以及R是環(huán)烷基時(shí)，合成方法參見J.Med.Chem.，1999，42，526。
更具體地，加入三烷基硼酸酯，接著用酸處理，得到目的吲哚硼酸(Heterocycles，1992，34，1169)。吲哚硼酸可用于已知的過渡金屬催化的偶合反應(yīng)，如Suzuki反應(yīng)，以得到芳基和雜芳基吲哚。最常見的是，這些反應(yīng)在醚或醇溶劑的混合物中，在鈀催化劑存在下，與含水堿進(jìn)行反應(yīng)，所述的鈀催化劑例如是Pd(OAc)2，Pd(OAC)2w/PPh3或Pd(PPh3)4，上述方法如Tetrahedron Lett.1998，39，4467；J.Org.Chem.1999，64，1372和Heterocycles1992，34，1395所述。
另外，任意取代的溴代吲哚可用芳基硼酸和鈀催化劑處理，大量地得到芳基吲哚(Syhlett，1994，93)。硼酸和芳基鹵化物之間的Suzuki交叉偶合反應(yīng)的一般性綜述可見于Miyaura，N；Suzuki，A.，Chem.Rev.，1995，95，2457。 圖解D例如，如圖解(E)所述，用芳基或雜芳基硼酸在pd-介導(dǎo)的偶合條件下處理在前中間體吲哚X，得到所需的芳基和雜芳基吲哚產(chǎn)物XI。通常，決定使用此方法是容易合成X型的在前中間體X，以及可買到的芳基或雜芳基硼酸。 圖解E此外，有些有機(jī)金屬反應(yīng)消除了重新構(gòu)造吲哚核的需求。例如Stille反應(yīng)可作為合成區(qū)域控制取代的吲哚中間體的一般方法，如Farina，V.；Krishnamurthy，V.；Scott，W.；Organic Reactions，1998，50，1-652所述。如下面的圖解所指出的，吲哚可作為有機(jī)錫的部分或芳基鹵化物。其中P是適當(dāng)?shù)谋Ｗo(hù)基團(tuán)如[2-(三甲基)乙氧基]甲基(SEM)或烷基取代基的錫烷吲哚(XII)用各種適當(dāng)?shù)姆磻?yīng)物(即乙烯基/烯丙基鹵化物，乙烯基三氟甲磺酸酯，芳基/雜芳基鹵化物和酰基鹵化物)，在Pd(O)Ln催化劑存在下進(jìn)行處理，得到所需的吲哚(XII)(Synnlett，1993，771，Helv.Chim.Acta.，1993，76，2356和J.Org.Chem.，1994，59，4250)。相反，在Stille反應(yīng)條件下，用各種錫試劑處理鹵代吲哚(XIV)，可得到所需的取代吲哚(XV)，如Hetercycles，1988，27，1585和Synth.Comm.，1992，22，1627之中所述。 下面的圖解F給出了用式NRXRXI的胺(在下述圖解中為NR1R2)合成中間體化合物的一般方法。在圖解F中，RX和RXI相同或不同，表示氫、C1-C6烷基，或RX和RXI一起表示下式基團(tuán) 其中J和各個(gè)r的定義如式I。
如圖解F所示，在芳族系統(tǒng)中X的親核取代(X是鹵素，優(yōu)選氟)是用胺和醚官能團(tuán)在芳環(huán)上取代的常用方法。在碳酸鉀存在下，于極性非質(zhì)子溶劑如DMSO中，4-和5-氟-2-硝基甲苯有足夠的活性進(jìn)行與胺的取代反應(yīng)，如J.Med.Chem.，1993，36，2716所述。Leimgruber-Batcho兩步法是由適當(dāng)?shù)泥徬趸妆綐?gòu)造吲哚環(huán)系的一般方法。此反應(yīng)包括鄰硝基甲苯與N，N-二甲基甲酰胺二甲基縮醛的縮合反應(yīng)，接著在適當(dāng)?shù)臈l件下，如在鈀催化劑或Zn/HOAc上的氫氣氛下，進(jìn)行還原環(huán)化，如Sunburg，R.J.，Indoles，第二版，Acdemic Press Inc.，San Diego，CA，1996所述。該方法有代表性的描述見于Orgnic Synthesis，1984，63，214中。 圖解F下面的圖解G給出了合成其中的R是芳基、雜芳基或烷基基團(tuán)的中間體化合物的一般方法。如前所述，在芳族系統(tǒng)中鹵素，優(yōu)選是氟的親核鹵素取代是用胺和醚官能團(tuán)在芳環(huán)上取代的常用方法。在碳酸鉀存在下，于極性非質(zhì)子溶劑如DMSO中，4-和5-氟-2-硝基甲苯有足夠的活性進(jìn)行與醇或酚的取代反應(yīng)，如J.Med.Chem.，1994，37，1955中所述。另外，固-液相轉(zhuǎn)移催化方法(PTC)已經(jīng)用于制備此類醚中間體，如Synth.Comm.，1990，20，2855之中所述。然后，按照前述的Leimgruber-Batcho方法，可將適當(dāng)取代的鄰硝基甲苯轉(zhuǎn)化成適當(dāng)?shù)倪胚帷?圖解G其中的R是C1-C6烷基的烷氧基吲哚化合物中間體的制備見下面的圖解H。在溫和的反應(yīng)條件下，用堿如K2CO3或Cs2CO3在極性非質(zhì)子溶劑如乙腈中，用各種適當(dāng)?shù)耐榛u化物將得到的硝基酚烷基化，參見Synth.Comm.，1995，25，1367。然后，如上所述將烷氧基鄰硝基甲苯轉(zhuǎn)化成所需的吲哚。 圖解H另外，本發(fā)明的某些實(shí)施例中，當(dāng)Z是鍵和Ar是取代的雜環(huán)如噻唑；或當(dāng)Z是酰胺和Ar是取代苯基時(shí)，通常可按照?qǐng)D解I說明由吲哚-3-乙酸衍生物制備。用此方法使羧酸部分活化，并與芳基胺偶合。本領(lǐng)域熟練技術(shù)人員已知的活化方法的某些實(shí)例包括形成酰基氯，混合酸酐和偶合試劑如1，3-二環(huán)己基碳化二亞胺(DCC)。在Bodanszky，M.，Principles ofPeptide Synthesis；Springer-verlag紐約，1984中對(duì)此方法進(jìn)行了綜述。對(duì)其中的Z是鍵和Ar是取代的苯并噻唑或苯并噁唑的實(shí)施例而言，可將中間體酰胺或硫代酰胺環(huán)化成芳環(huán)。這些形成雜環(huán)類型的反應(yīng)的實(shí)例如Mylar，B.L.等人，J.Med.Chern.1991，34，108所述。另外，羧酸還可轉(zhuǎn)化成氯代或溴代甲基酮，并與親核試劑如硫代酰胺或2-氨基硫代苯酚縮合，生成噻唑或苯并噻唑衍生物。制備氯代或溴代甲基酮的方法的實(shí)例在Rotella，D.P.；Tetrahedron Lett.，1995，36，5453和Albeck，A.；Persky，R.；Tetrahedron 1994，50，6333中已有說明。在給定的反應(yīng)程序中，根據(jù)反應(yīng)條件不同，可需要保護(hù)基團(tuán)。還可以理解的是，合成中所用的特定步驟順序取決于具體的制備實(shí)施例。P表示H、A-COOH、A-COO-低級(jí)烷基或表示在合成的后續(xù)步驟中可除去的簡(jiǎn)單的保護(hù)基團(tuán)。當(dāng)使用了這些保護(hù)基團(tuán)時(shí)，在2-Ar基團(tuán)已經(jīng)連接上以后，在接近合成結(jié)束時(shí)可引入A-CO2R6基團(tuán)。引入Z-Ar基團(tuán)的方法與已經(jīng)描述的方法類似。 圖解I
其它方法包括通過苯胺氮與取代的炔進(jìn)行分子內(nèi)環(huán)化合成取代吲哚，如圖解J所示。典型的方法是采用可買到的鄰吲哚基苯胺衍生物。當(dāng)這些中間體買不到時(shí)，應(yīng)用芳族胺的區(qū)域選擇鄰位吲哚化，可得到所需要的中間體(J.Org.Chem.1996，61，5804)。例如，例如，在pd催化劑和Cu(I)源如碘化銅存在下，用三甲基甲硅烷基乙炔處理吲哚苯基中間體可得到鄰-炔基苯胺，參見Heterocycles，1996，43，2471和J.Org.Chem.1997，62，6507。用鄰-炔基苯胺制備所需吲哚的進(jìn)一步處理是銅介導(dǎo)的環(huán)化反應(yīng)，或是堿介導(dǎo)的胺與炔官能團(tuán)閉環(huán)的反應(yīng)(J.Med.Chem.1996，39，892)。對(duì)由乙炔衍生物制備更復(fù)雜的吲哚結(jié)構(gòu)的方法的其它改進(jìn)在J.Am.Chem.Soc.1991，113，6689；Tetrahedron Lett.1993，24，2823和Tetrahedron Lett.1993，34，6471中已有描述。 圖解J本領(lǐng)域熟練技術(shù)人員認(rèn)為所述的原料是可以變化的，生成化合物時(shí)可使用附加步驟，這些都包括在本發(fā)明之中，如下面的實(shí)施例所示。在某些情況下，有必要保護(hù)某些反應(yīng)活性官能團(tuán)以完成上述轉(zhuǎn)化。通常，對(duì)這些保護(hù)基團(tuán)的要求以及連接和除去這些基團(tuán)所必須的條件在有機(jī)合成領(lǐng)域的技術(shù)人員看來是顯而易見的。
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本發(fā)明化合物的制備由下面的實(shí)施例進(jìn)一步說明，它們對(duì)本發(fā)明所述的具體方法和化合物在其保護(hù)范圍和精神上不構(gòu)成任何限制。實(shí)施例12-甲基-3(4，5，7-三氟苯并噻唑-2-基)甲基-吲哚-N-乙酸的制備 2-甲基-3(4，5，7-三氟苯并噻唑-2-基)甲基-吲哚-N-乙酸按實(shí)施例2給出的相類方法制備，不同的是用2-甲基吲哚代替部分1中的5-氯吲哚178-180℃；1HNMR(DMSO-d6，300MHz)δ7.75-7.62(m，1H)，7.45(d，J＝9.0Hz，1H)，7.39(d，J＝9.0Hz，1H)，7.08(t，J＝9Hz，1H)，6.99(t，J＝9.0Hz，1H)，5.00(s，2H)，4.60(s 2H)，2.38(s，3H)；C19H13F3N2O2SLRMS計(jì)算值390.0；測(cè)定值391.0(M+1)+。元素分析C19H13F3N2O2S計(jì)算值C，58.46；H，3.36；N，7.18；S，8.21。測(cè)定值C，58.47；H，3.29；N，7.12；S，8.18。
實(shí)施例25-氯-3-(4，5，7-三氟苯并噻唑-2基)甲基-吲哚-N-乙酸的制備 5-氯-吲哚-3-乙腈將含水甲醛(37％，2.95mL，66.0mmol)和二甲基胺(40％，5.30mL，66.0mmol)在20mLEtOH中的溶液冷卻到0℃。將5-氯-吲哚(4.0g，26.4mmol)溶解在HOAc∶EtOH混合物(1∶1，40mL)中，并滴加到該反應(yīng)混合物中。在這個(gè)溫度攪拌2小時(shí)后，使反應(yīng)混合物加熱到室溫，攪拌過夜。將該混合物加入到飽和NaHCO3溶液中，加入1N.NaOH直到pH達(dá)9-10止。所得到的混合物用CH2Cl2(3X)萃取。合并有機(jī)層，用飽和NaCl水溶液洗滌，MgSO4干燥，過濾，真空濃縮，得到4.65g(85％)5-氯-3-[(二甲基氨基)甲基]吲哚，為黃色粉末。無需進(jìn)一步純化，5-氯-3-[(二甲基氨基)甲基]吲哚(4.65g，22.4mmol)在室溫下攪拌溶解在二甲基甲酰胺(80mL)中。向其加入KCN(2.18g，33.5mmol)的H2O(10mL)溶液。將該混合物加熱到140℃并攪拌14小時(shí)。加入水并用EtOAc(2X)萃取該混合物。合并有機(jī)層，用飽和鹽水洗滌，MgSO4干燥，過濾并真空濃縮。殘留物用SiO2快速色譜法純化(3∶2，庚烷∶EtOAc)，得到2.65g(63％)5-氯吲哚-3-乙腈。1HNMRDMSO-d6，300MHz)δ11.30(brs，1H)，7.63(s，1H)，7.42-7.38(m，2H)，7.05(d，J＝6.0Hz，1H)，5.70(s，2H)。
5-氯-3-(4，5，7-三氟苯并噻唑-2基)甲基-吲哚-N-乙酸5-氯-3-(4，5，7-三氟苯并噻唑-2基)甲基-吲哚-N-乙酸按照實(shí)施例3(部分1-7)提出的類似方法制備，不同的是用5-氯吲哚-3-乙腈代替部分5的3-吲哚乙腈mp188-189℃；1HNMR(DMSO-d6，300MHz)δ7.73-7.68(m，1H)，7.63(d，J＝1.8Hz，1H)，.7.51(s，1H)，7.45(d，J＝9.0，Hz，1H)，7.14(dd，J1＝9.0，J2＝2.4Hz，1H)，5.04(s，2H)，4.65(s，2H)；C18H10F3N2O2SCl LRMS計(jì)算值410.0；測(cè)定值411.0(M+1)+。元素分析C18H10F3N2O2SCl計(jì)算值C，52.63；H，2.45；N，6.82；S，7.81；測(cè)定值C，52.56；H，2.40，N，6.71，S，7.72。
實(shí)施例33-(4，5，7-三氟苯并噻唑-2-基)甲基-吲哚-N-乙酸的制備 2，3，5，6-四氟-N-乙酰苯胺將2，3，5，6-四氟苯胺(200g，1.21mol)無水吡啶(103mL，1.27mol)溶液用乙酸酐(120mL，1.27mol)處理，并加熱到120℃2小時(shí)。冷卻到室溫后，將該溶液注入到冰冷的水中(500mL)。將所得沉淀過濾，溶解在乙酸乙酯中，用MgSO4干燥，過濾，濃縮。固體材料用庚烷(200mL)洗滌并干燥，得到2，3，5，6-四氟-N-乙酰苯胺，白色結(jié)晶固體(206g，82％)mp136-137℃；Rf0.48(50％乙酸乙酯，在庚烷中)；1HNMR(DMSO-d6，300MHz)δ10.10(s，1H)，7.87-7.74(m，1H)，2.09(s，3H)。元素分析C8H5F4NO計(jì)算值C，46.39；H，2.43；N，6.67。測(cè)定值C，46.35；H，2.39；N，6.68。
2，3，5， 6-四氟-N-硫化乙酰苯胺在火焰干燥的四頸5,000ml的圓底燒瓶中裝入五硫化二磷(198g，0.45mol)，用無水苯(3,000mL，0.34M)稀釋。一次加入2，3，5，6-四氟-N-乙酰苯胺(185g，0.89mol)，將嫩黃色的懸浮液加熱，緩慢回流3小時(shí)。將該溶液冷卻到0℃并過濾。不溶性材料用乙醚(2×250mL)洗滌，合并的濾液用10％NaOH水溶液(750mL，500mL)洗滌。在水層冷卻到0℃后，小心地用濃HCl(pH2-3)對(duì)其酸化。通過過濾收集沉淀產(chǎn)品，并用水(500mL)洗滌。將黃橙色的材料溶解在乙酸乙酯(1,000mL)中，用MgSO4和活性炭(3g)干燥，通過一個(gè)短的二氧化硅塞(50g)過濾，濃縮。將所得到的固體用庚烷(500mL)研制，過濾得到2，3，5，6-四氟-N-硫化乙酰苯胺(174.9g，88％)mp103-104℃；Rf0.67(50％乙酸乙酯，在庚烷中)；1HNMR(DMSO-d6，300MHz)δ11.20(s，1H)，8.00-7.88(m，1H)，2.66(s，3H)。元素分析C6H5F4NS計(jì)算值C，43.05；H，2.26；N，6.28；測(cè)定值C，43.10；H，2.23；N，6.19。
4，5，7-三氟-2-甲基苯并噻唑在火焰干燥的，裝備有頂部攪拌器的5,000mL圓底燒瓶中裝入氫化鈉(15.9g，0.66mol)，并用無水甲苯(3,000mL，0.2M)稀釋。將該懸浮液冷卻到0℃，用2，3，5，6-四氟-N-硫化乙酰苯胺(134g，0.60mol)的一部分處理。將該溶液加熱到室溫1小時(shí)以上，而后加熱，緩慢到回流。30分鐘后，小心地加入二甲基甲酰胺(400mL)，并將該混合物再攪拌2小時(shí)。將該溶液冷卻到0℃，并加入到冰水中(2,000mL)。該溶液用乙酸乙酯(1,500mL)萃取，飽和NaCl水溶液(1,000mL)洗滌。將有機(jī)層濃縮到干燥，用庚烷稀釋，再順次用水(300mL)和飽和NaCl水溶液(1,000mL)洗滌。有機(jī)層用MgSO4干燥，過濾，濃縮，得到4，5，7-三氟-2-甲基苯并噻唑(116.8g，96％)，為淺褐色固體mp91-92℃；Rf0.56(30％乙酸乙酯，在庚烷中)；1HNMR(DSMO-d6，300MHz)δ7.67-7.67(m，1H)。元素分析C8H4F3NS計(jì)算值C，47.29；H，1.98；N，6.82S，15.78；測(cè)定值C，47.56；H，2.07；N，6.82；S，15.59。
2-氨基-3，4，6-三氟硫酚氫氯化物利用氮?dú)饬鲗?duì)4，5，7-三氟-2-甲基苯并噻唑(25.0g，123mmol)在乙二醇(310mL，0.4M)和30％NaOH(310mL，0.4M)的水溶液進(jìn)行脫氣，而后加熱到溫和回流(125℃)3小時(shí)。將該溶液冷卻到0℃，并用濃HCl(大約200mL)酸化到pH3-4。該溶液用乙醚(750mL)萃取，用水(200mL)洗滌。有機(jī)層用Na2SO4干燥，過濾，并用2，2-二叔丁基-4-甲基酚(0.135g，0.5mol％)處理。濃縮至干后，該粗產(chǎn)物溶于無水甲醇(200ml)中，并用1，4二噁烷(37mL，4N，148mmol)的鹽酸溶液處理。將所得混合物濃縮至干燥，用異丙基醚(100mL)研制，過濾得到2-氨基-3，4，6-三氟硫酚氫氯化物(19.3g73％)，為淺褐色固體，無需進(jìn)一步純化即可使用。mp.121-124℃；Rf0.43(30％乙酸乙酯，在庚烷中)；元素分析C6H5ClF3NS計(jì)算值C，33.42；H，2.34；N，6.50S，14.87；測(cè)定值C，33.45；H，2.27；N，6.48；S，14.96。
3-氰基甲基-吲哚-N-乙酸，乙酯在氮?dú)夥障拢?-吲哚基乙腈(25.0g，160mmol)在干燥乙腈(530mL，0.3M)中的溶液用氫化鈉(95％，4.2g，168mmol)處理，并攪拌30分鐘。將溴代乙酸乙酯(21.3mL，192mmol)以滴加的方式在10分鐘內(nèi)加入，并在室溫下使該溶液攪拌16小時(shí)。減壓濃縮后，將所得到的殘留物溶解在乙酸乙酯中，并用飽和NaCl水溶液洗滌。有機(jī)萃取物用MgSO4干燥，過濾，濃縮。粗產(chǎn)品由庚烷和乙酸乙酯重結(jié)晶，得到目標(biāo)化合物，為白色結(jié)晶固體(19g，49％)mp98-99℃；Rf0.29(30％乙酸乙酯，在庚烷中)；1HNMR(DMSO-d6，300MHz)δ7.59(dd，J1＝7.8Hz，J2＝0.6Hz，1H)，7.40(dd，J1＝8.1Hz，J2＝0.6Hz，1H)，7.36(s，1H)，7.18(bt，J＝7.2Hz，1H)，7.10(bt，J＝7.2Hz，1H)，5.12(s，2H)，4.14(q，J＝7.2Hz，2H)，4.06(s，2H)，1.20(t，J＝7.2Hz，3H)；C14H14N2O2LRMS計(jì)算值242.3；測(cè)定值243.0(M+1)+。元素分析 C14H14N2O2計(jì)算值C，69.49；H，5.82；N，11.56；測(cè)定值C，69.39；H，5.89，N，11.59。
3-(4，5，7-三氟苯并噻唑-2-基)-甲基-吲哚-N-乙酸，乙酯在氮?dú)夥障拢?-乙腈-吲哚-N-乙酸，乙酯(11.0g，45.4mmol)在干燥乙醇(90mL，0.5M)中的溶液用2-氨基-3，4，6-三氟硫酚氫氯化物(12.7g，59.0mmol)處理，并加熱到緩和回流16小時(shí)。冷卻到室溫后，減壓濃縮，用乙酸乙酯稀釋，并用2NHCl和飽和NaCl水溶液洗滌。有機(jī)層用MgSO4干燥，過濾，濃縮。由MPLC純化(10-50％乙酸乙酯，在庚烷中，23mL/min，150min)，得到3-(4，5，7-三氟苯并噻唑-2-基)-甲基-吲哚-N-乙酸，乙酯(6.0g，36％)，為白色結(jié)晶固體mp110-111℃；Rf0.41(30％乙酸乙酯，在庚烷中)；1HNMR(DMSO-d6，300MHz)δ7.74-7.66(m，1H)，7.54(d，J＝7.8Hz，1H)，7.46(s，1H)，7.40(d，J＝8.1Hz，1H)，7.15(brt，J＝6.9Hz，1H)17.04(br，t，J＝7.8Hz，1H)，5.14(s，2H)，4.66(s，2H)，4.14(q，J＝7.2Hz，3H)；C20H15F3N2O2SLRMS計(jì)算值404.4；測(cè)定值405.0(M+1)+。元素分析C20H15F3N2O2S計(jì)算值C，59.40；H，3.74；N，6.93；S，7.93；測(cè)定值C，59.52；H，3.721；N，6.92；S，8.04。
3-(4，5，7-三氟苯并噻唑-2-基)甲基-吲哚-N-乙酸將得到的3-(4，5，7-三氟苯并噻唑-2-基)-甲基-吲哚-N-乙酸，乙酯(5.91g，14.6mmol)在二甲氧基乙烷(73mL，0.2M)中冷卻到0℃，并用NaOH(1.25N，58mL，73.1mmol)水溶液以在15分鐘內(nèi)滴加的方式進(jìn)行處理。滴加完成后，使該溶液再攪拌30分鐘，用2NHCl酸化到pH3，再減壓濃縮。殘留物溶解在乙酸乙酯(200mL)中，用飽和NaCl(30mL)水溶液洗滌。有機(jī)層用Na2SO4干燥，過濾，濃縮。將所得到的物質(zhì)以庚烷懸浮液的形式攪拌，過濾，干燥，得到3-(4，5，7-三氟苯并噻唑-2-基)甲基-吲哚-N-乙酸(5.38g，98％)，為淺黃色固體mp177-178℃；Rf0.44(20％甲醇，在二氯甲烷中)；1HNMR(DMSO-d6，300MHz)δ 7.74-7.65(m，1H)，7.53(d，J＝7.5Hz11H)，7.46(s，1H)，7.40(d，J＝8.1Hz，1H)，7.15(bt，J＝6.9Hz，1H)，7.03(bt，J＝7.2Hz，1H)，5.03(s，2H)，4.65(s，2H)；C18H11F3N2O2S LRMS計(jì)算值376.4；測(cè)定值375.0(M+1)+。元素分析計(jì)算值C18H11F3N2O2SC，57.44；H，2.95；N，7.44；S，8.52。測(cè)定值C，57.58；H，2.99；N，7.38；S，8.51。
實(shí)施例45-甲基-3-(4，5，7-三氟苯并噻唑-2-基)甲基-吲哚-N-乙酸的制備 5-甲基-3-(4，5，7-三氟苯并噻唑-2-基)甲基-吲哚-N-乙酸按照實(shí)施例2中指出的類似方法制備，不同的是用5-甲基吲哚代替部分1的5-氯吲哚mp131-133℃；1HNMR(DMSO-d6，300MHz)δ7.73-7.62(m，1H)，7.39(s，1H)，7.30(s，1H)，7.27(d，J＝9.0Hz，1H)，6.96(dd，J1＝9.0Hz，J2＝2.4Hz，1H)，4.98(s，2H)，4.60(s，2H)，2.32(s，3H)；C19H13F3N2O2S LRMS計(jì)算值390.0；測(cè)定值391.0(M+1)+。元素分析計(jì)算值C19H13F3N2O2SC，58.46；H，3.36；N，7.18；S，8.21。測(cè)定值C，58.36；H，3.30，N，7.10，S，8.20。
實(shí)施例57-甲基-3-(4，5，7-三氟苯并噻唑-2-基)甲基-吲哚-N-乙酸的制備7-甲基-3-(4，5，7-三氟苯并噻唑-2-基)甲基-吲哚-N-乙酸按照實(shí)施例2中指出的類似方法制備，不同的是用7-甲基吲哚代替部分1的5-氯吲哚mp216-218℃；1HNMR(DMSO-d6，300MHz)δ7.73-7.63(m，1H)，7.36-7.32(m，2H)，6.92-6.88(m，2H)，5.17(s，2H)，4.60(s，2H)，2.55(s，3H)；C19H13F3N2O2S LRMS計(jì)算值390.0；測(cè)定值391.0(M+1)+。元素分析計(jì)算值C19H13F3N2O2SC，58.46；H，3.36；N，7.18；S，8.21。測(cè)定值C，58.37；H，3.37；N，7.11；S，8.13。
實(shí)施例66-氯-3-(4，5，7-三氟苯并噻唑-2-基)甲基-吲哚-N-乙酸的制備6-氯-3-(4，5，7-三氟苯并噻唑-2-基)甲基-吲哚-N-乙酸按照實(shí)施例2中指出的類似方法制備，不同的是用6-氯吲哚代替部分1的5-氯吲哚mp194-195℃；1HNMR(DMSO-d6，300MHz)δ 7.73-7.63(m，1H)，7.50(d，J＝8.4Hz，1H)7.46-7.42(m，2H)，7.00(dd，J1＝8.4Hz，J2＝2.1Hz，1H)，4.76(s，2H)，4.62(s，2H)；C18H10F3N2O2SCl LRMS計(jì)算值410.0；測(cè)定值411.0(M+1)+。元素分析計(jì)算值C18H10F3N2O2SClC，52.63；H，2.45；N，6.82；S，7.81.測(cè)定值C，52.50；H，2.44，N6.74，S7.69。
實(shí)施例75-芐氧基-3-(4，5，7-三氟苯并噻唑-2-基)甲基-吲哚-N-乙酸的制備 5-芐氧基-3-(4，5，7-三氟苯并噻唑-2-基)甲基-吲哚-N-乙酸按照實(shí)施例2中指出的類似方法制備，不同的是用5-芐氧基吲哚代替部分1的5-氯吲哚mp165-168℃；1HNMR(DMSO-d6，300MHz)δ 7.73-7.65(m，1H)7.40-7.30(m，3H)，7.28-7.10(m，4H)，7.10(d，J＝2.4Hz，1H)，6.87-6.80(m，1H)，5.05(s，2H)，4.95(s，2H)，4.57(s，2H)；C25H17F3N2O2S LRMS計(jì)算值482.0；測(cè)定值493.0(M+1)+。
實(shí)施例8
6-氟-3-(4，5，7-三氟苯并噻唑-2-基)甲基-吲哚-N-乙酸的制備6-氟-3-(4，5，7-三氟苯并噻唑-2-基)甲基-吲哚-N-乙酸按照實(shí)施例2中指出的類似方法制備，不同的是用6-氟吲哚代替部分1的5-氯吲哚mp200-203℃；1HNMR(DMSO-d6，300MHz)δ7.73-7.63(m，1H)，7.53(dd，J1＝8.4Hz，J2＝3.3Hz，1H)，7.44(s，1H)，7.34(dd，J1＝10.5Hz，J22.4Hz，1H)，6.93-6.68(m，1H)，5.11(s，2H)，4.64(s，2H)；C18H10F4N2O2S LRMS計(jì)算值394.0；測(cè)定值395(M+1)+。
實(shí)施例95-氟-3-(4，5，7-三氟苯并噻唑-2-基)甲基-吲哚-N-乙酸的制備 5-氟-3-(4，5，7-三氟苯并噻唑-2-基)甲基-吲哚-N-乙酸按照實(shí)施例2中指出的類似方法制備，不同的是用5-氟吲哚代替部分1的5-氯吲哚mp193-195℃；1HNMR(DMSO-d6，300MHz)δ7.65(m，1H)，7.51(s，1H)，7.42(br dd，J1＝9.0Hz，J2＝4.8Hz，1H)，7.34(brdd，J1＝9.9Hz，J2＝2.4Hz，1H)，7.02-6.96(m，1H)，5.03(s，2H)，4.62(s，2H)；C18H10F4N2O2S LRMS計(jì)算值394.0；測(cè)定值395(M+1)+。
實(shí)施例106-甲基-3-(4，5，7-三氟苯并噻唑-2-基)甲基-吲哚-N-乙酸的制備6-甲基-3-(4，5，7-三氟苯并噻唑-2-基)甲基-吲哚-N-乙酸按照實(shí)施例2中指出的類似方法制備，不同的是用6-甲基吲哚代替部分1的5-氯吲哚mp211-213℃；Rf0.50(10％甲醇，在二氯甲烷中)；1HNMR(DMSO-d6，300MHz)δ7.72-7.63(m，1H)，7.37(d，J＝7.1Hz，1H)7.35(s，1H)，7.18(s，1H)，6.85(d，J＝8.4Hz，1H)，5.08(s，2H)，4.60(s，2H)，2.37(s，3H)。
實(shí)施例113-(5-三氟苯并噻唑-2-基)甲基-吲哚-N-乙酸的制備3-(5-三氟苯并噻唑-2-基)甲基-吲哚-N-乙酸按照實(shí)施例3(部分5-7)中指出的類似方法制備，不同的是用2-氨基-4-(三氟甲基)-苯硫醇?xì)渎然锎娌糠?的2-氨基-3，4，6-三氟甲基硫酚氫氯化物mp233-234℃；1HNMR(DMSO-d6，300MHz)δ~8.29(s，1H)，8.19(brd，J＝8.1Hz，1H)，7.68(brd，J＝9.0Hz，1H)，7.49(brd，J＝6.9Hz，1H)，7.41(s，1H)，7.38(brd，J＝8.4Hz，IH)，7.12(brt，J＝6.9Hz，1H)，7.00(brt，J＝6.9Hz，1H)，5.01(s，2H)，4.60(s，2H)。
實(shí)施例125-甲基-3-(5-三氟苯并噻唑-2-基)甲基-吲哚-N-乙酸的制備5-甲基-3-(5-三氟苯并噻唑-2-基)甲基-吲哚-N-乙酸按照實(shí)施例2中指出的類似方法制備，不同的是用5-甲基吲哚代替部分1的5-氯吲哚，用2-氨基-4-(三氟甲基)苯硫醇?xì)渎然锎娌糠?的2-氨基-3，4，6-三氟硫酚氫氯化物(實(shí)施例3，部分6)mp248-249℃；1HNMR(DMSO-d6，300MHz)δ8.27(s，1H)，8.20(d，J＝8.4Hz，1H)，7.68(d，J＝8.4Hz，1H)，7.35(s，1H)7.27(s，1H)，7.25(d，J＝8.1Hz，1H)，6.95(d，J＝8.1Hz，IH)，4.96(s，2H)，4.57(s，2H)，2.31(s3H)；C20H15F3N2O2S LRMS計(jì)算值測(cè)定值405(M+1)+。實(shí)施例133-(3-硝基苯基)甲基-吲哚-N-乙酸的制備 吲哚-N-乙酸，乙酯的制備在氮?dú)夥障?，吲?15.0g，128mmol)在干燥乙腈(300mL，0.4M)中的溶液用氫化鈉(95％，3.69g，153mmol)處理，并攪拌30分鐘。將溴代乙酸乙酯(17.0mL，153mmol)以滴加的方式在10分鐘內(nèi)加入，并在室溫下使該溶液攪拌16小時(shí)。減壓濃縮后，將所得到的殘留物溶解在乙酸乙酯中，并用飽和NaCl水溶液洗滌。有機(jī)萃取物用MgSO4干燥，過濾，濃縮。粗產(chǎn)品由快速柱色譜法(50％乙酸乙酯，在庚烷中)純化Rf0.25(40％乙酸乙酯，在庚烷中)；1HNMR(DMSO-d6，300MHz)δ7.53(d，J＝6.3Hz，1H)，7.38-7.31(m，2H)，7.1(brt，J＝7.2Hz，1H)，7.02(brt，J＝7.2Hz，1H)，6.45-6.43(m，1H)，5.10(s，2H)，4.12(q，J＝7.2Hz，2H)，1.19(t，J＝7.2Hz，3H)。
3-(3-硝基苯基)甲基-吲哚-N-乙酸，乙酯的制備將吲哚-N-乙酸乙酯(0.500g，2.50mmol)在室溫?cái)嚢柘氯芙庠?，4-二噁烷(5mL)中。向該溶液加入Ag2CO3/硅藻土(50％，以重量計(jì)，0.500g，0.9mmol)，使該混合物加熱到90℃并維持過夜。將水加入到該反應(yīng)混合物中，接著用EtOAc(2X)萃取。合并有機(jī)層，用飽和鹽水洗滌，MgSO4干燥，過濾，真空濃縮。殘留物由SiO2快速色譜法(3∶2庚烷∶EtOAc)純化，得到180mg(22％)淺黃色油.1HNMR(DMSO-d6，300MHz)δ8.10(s，1H)，8.02(d，J＝8.1Hz，1H)，7.75(d，J＝7.2Hz，1H)，7.59-7.57(m，1H)，7.46-7.39(m，1H)，7.33(d，J＝8.1Hz，1H)，7.20(s，1H)，7.13-6.89(m，2H)，5.06(s，2H)，4.19(s，2H)，4.13(q，J＝7.2Hz，2H)，1.18(t，J＝7.2Hz，3H)。
3-(3-硝基苯基)甲基-吲哚-N-乙酸的制備將3-(3-硝基苯基)甲基-吲哚-N-乙酸，乙酯(0.175g，0.5mmol)在室溫?cái)嚢柘氯芙庠赥HF∶EtOH(1∶4，5mL)中。使該混合物冷卻到0℃，并用1NNaOH(1.55mL，1.6mmol)處理。使該混合物在此溫度下攪拌2小時(shí)。加入1NHCl，用EtOAc(2X)萃取混合物。合并有機(jī)層，用飽和鹽水洗滌，MgSO4干燥，過濾，真空濃縮。殘留物由庚烷研制，用幾份庚烷洗液真空過濾，得到110g(69％)所希望的化合物，為灰白色粉末。mp163-165℃；1HNMR(DMSO-d6，300MHz)δ8.11(s，1H)，8.03(d，J＝8.1Hz，1H)，7.75(d，J＝8.1Hz，1H)，7.53(t，J＝8.1Hz，1H)，7.45(d，J＝8.1Hz，1H)，7.33(d，J＝8.4Hz，1H)，7.20(s，1H)，7.11(t，J＝7.2Hz，1H)，6.97(t，J＝7.2Hz，1H)，4.96(s，2H)，4.18(s，2H)；C18H14N2O4S LRMS計(jì)算值310.0；測(cè)定值311(M+1)+。
實(shí)施例142-苯基-3-(4，5，7-三氟苯并噻唑-2-基)甲基-吲哚-N-乙酸的制備 2-苯基-3-(4，5，7-三氟苯并噻唑-2-基)甲基-吲哚-N-乙酸按照實(shí)施例2指出的類似方法制備，不同的是用2-苯基吲哚代替部分1的5-氯吲哚mp238-239℃；Rf0.60(10％甲醇，在氯仿中；1HNMR(DMSO-d6，300MHz)δ7.60-7.70(m，1H)，7.39-7.58(m，7H)，7.20(t，J＝9Hz，1H)，7.07(t，J＝9Hz，1H)，4.80(s，2H)，4.45(s，2H)；C24H15F3N2O2S LRMS計(jì)算值452.0；測(cè)定值453.0(M+1)+。元素分析計(jì)算值C24H15F3N2O2SC，63.71；H，3.34；N，6.19；S，7.09；測(cè)定值C，63.46；H，3.32；N，6.11；S，6.96。
實(shí)施例155-苯基-3-(4，5，7-三氟苯并噻唑-2-基)甲基-吲哚-N-乙酸的制備3-氰基甲基-5-苯基-吲哚-N-乙酸乙酯在室溫、氮?dú)夥障聦?-溴-3氰基甲基-吲哚-N-乙酸，乙酯(1.0g，3.1mmol)和苯基硼酸(0.418g，3.4mmol)溶解在無水DME中，并用Pd(OAc)2(2.1mg，0.0093mmol)和PPh3(7.4mg，0.028mmol)處理。將該混合物加熱到回流，通過注射管加入2MNa2CO3(3.11mL，6.2mmol)。12小時(shí)后，使該混合物冷卻到室溫，并加入水(50mL)。所得到的混合物用EtOAc(2x，100mL)萃取，合并有機(jī)層，用飽和NaCl水溶液洗滌，MgSO4干燥，過濾，真空濃縮。殘留物由SiO2快速色譜法(1∶1庚烷/EtOAc)純化，得到所希望的物質(zhì)，為白色固體(445mg，45％).1HNMR(DMSO-d6，300MHz)δ7.64-7.74(m，4H)，7.39-7.44(m，4H)，7.29-7.34(m，1H)，5.20(s，2H)，4.15(q，J＝7.2Hz，2H)，4.08(s，2H)，1.20(t，J＝7.2Hz，3H)。
5-苯基-3-(4，5，7-三氟苯并噻唑-2-基)甲基-吲哚-N-乙酸5-苯基-3-(4，5，7-三氟苯并噻唑-2-基)甲基-吲哚-N-乙酸按照實(shí)施例2指出的類似方法制備，不同的是用5-苯基吲哚代替部分1的5-氯吲哚mp156-159℃；Rf0.55(10％甲醇，在氯仿中)；1HNMR(DMSO-d6，300MHz)δ7.66-7.69(m，4H)，7.57-7.60(m，1H)，7.39-7.47(m，3H)，7.29-7.35(m，2H)，5.06(s，2H)，4.6(S，2H)；C24H15F3N2O2S LRMS計(jì)算值452.0；測(cè)定值453.0(M+1)+。元素分析計(jì)算值C24H15F3N2O2SC，63.71；H，3.34；N，6.19；S，7.09。測(cè)定值C，63.54；H，3.32；N，6.13；S，7.01。
實(shí)施例166-苯基-3-(4，5，7-三氟苯并噻唑-2-基)甲基-吲哚-N-乙酸的制備部分16-苯基吲哚將6-溴代吲哚(2.0g，10.20mmol)在無水甲苯(20mL)中的溶液在氮?dú)夥障掠肞d[P(Ph3)]4(10％mol)處理。攪拌該混合物30分鐘后，加入苯基硼酸(1.87g，15.30mmol)在無水EtOH(10mL)中，隨后加入飽和NaHCO3溶液(6mL)。將該兩相混合物加熱回流24小時(shí)。冷卻到室溫后，將該混合物加入到飽和鹽水溶液中，用EtOAc(2X)萃取。有機(jī)層用MgSO4干燥，過濾，真空濃縮。殘留物由快速色譜法(1∶1CH2Cl2∶庚烷)純化，得到所希望的物質(zhì)，為白色固體(900mg，45％).1HNMR(DMSO-d6，300MHz)δ11.5(brs，1H)，7.58-7.66(m，4H)，7.41-7.47(m，2H)，7.36(m，1H)，7.26-7.31(m，2H)，6.42(m，1H)。
6-苯基-3-(4，5，7-三氟苯并噻唑-2-基)甲基-吲哚-N-乙酸的制備6-苯基-3-(4，5，7-三氟苯并噻唑-2-基)甲基-吲哚-N-乙酸按照實(shí)施例2指出的類似方法制備，不同的是用6-苯基吲哚代替部分1的5-氯吲哚mp156-159℃；Rf0.50(10％甲醇，在氯仿中，1HNMR(DMSO-d6，300MHz)δ7.65-7.75(m，4H)，7.57-7.62(m，1H)，7.41-7.50(m，3H)，7.26-7.38(m，2H)，5.12(s，2H)，4.68(s，2H)；C24H15F3N2O2S LRMS計(jì)算值；452.0；測(cè)定值453.0(M+1)+。元素分析計(jì)算值C24H15F3N2O2SC，63.71；H，3.34；N，6.19；S，7.09。測(cè)定值C，63.46；H，3.33；N，6.10；S，6.96。
實(shí)施例175-嗎啉代-3-(4，5，7-三氟苯并噻唑-2-基)甲基-吲哚-N-乙酸的制備 5-嗎啉代-2-硝基甲苯將5-氟-2-硝基甲苯(5.11g，32.9mmol)，嗎啉(4.31mL，49.4mmol)和K2CO3(6.83g，49.4mmol)的混合物于室溫?cái)嚢柘掠脽o水DMSO(80mL)稀釋。將該混合物加熱到80℃維持24小時(shí)。在冷卻到室溫后加入水，所得到的混合物用EtOAc(3X，50mL)萃取。有機(jī)層用飽和NaCl水溶液(100mL)洗滌，MgSO4干燥，過濾，真空濃縮。所得到的固體在庚烷(200mL)中研制，過濾，得到目的物質(zhì)(7.10g97％)，為黃色粉末Rf0.40(75％庚烷/25％乙酸乙酯)。1HNMR(DMSO-d6，300MHz)δ7.96(d，J＝9.9Hz，1H)，8.85-8.88(m，2H)，3.70(t，J＝5.0Hz，4H)，3.35(t，J＝5.0Hz，4H)，2.53(s，3H)。
5-嗎啉代吲哚的制備在氮?dú)夥障拢?-嗎啉基-2-硝基甲苯(7.0g，31.5mmol)在DMF(100mL)中溶液用二甲基甲酰胺二甲基乙縮醛(4.81mL，36.2mmol)和吡咯烷(2.62mL，31.5mmol)處理。將該混合物加熱到100℃，并維持12小時(shí)。冷卻后，該混合物被真空濃縮，得到所希望的中間體，為磚紅色固體。
將該中間體烯胺溶解在EtOAc(200mL)中，并加入到預(yù)先裝有10％Pd/C(600mg)和EtOAc(40mL)的帕爾瓶中。使該混合物在帕爾震蕩器上在55psi下氫化2.5小時(shí)。催化劑通過一個(gè)硅藻土塞過濾，并用EtOAc洗滌幾次，保留的濾液真空濃縮。殘留物由SiO2快速色譜法純化(1∶1庚烷/EtoAc)，得到2.0g(31％，2份)所希望的吲哚，為奶油狀粉末Rf0.30(10％甲醇，在氯仿中)；1HNMR(DMSO-d6，300MHz)δ10.77(brs，1H)，7.24(s，1H)，7.18-7.20(m，1H)，6.97(d，J＝1.8Hz，IH)，6.81(dd，J1＝8.7Hz，J2＝2.1Hz，1H)，6.25(dd，J1＝3.0Hz，J2＝1.8Hz，1H)，3.7(t，J＝4.50Hz，4H)，2.96(t，J＝4.50Hz，4H)。
5-嗎啉代-3-(4，5，7-三氟苯并噻唑-2-基)甲基-吲哚-N-乙酸的制備5-嗎啉代-3-(4，5，7-三氟苯并噻唑-2-基)甲基-吲哚-N-乙酸按照實(shí)施例2指出的類似方法制備，不同的是用5-嗎啉代吲哚代替5-氯吲哚’HNMR(DMSO-d6，300MHz)δ7.64-7.72(m，1H)，7.34(s，1H)，7.26(d，J＝9.0Hz，1H)，7.06(d，J＝2.4Hz，1H)，6.91(dd，J1＝9.0Hz，J2＝2.4Hz，1H)，4.95(s，2H)，4.60(s，2H)，3.70-3.73(m，4H)，2.97-3.00(m，4H)；C22H18F3N3O3S LRMS計(jì)算值461.0；測(cè)定值462(M+1)+。元素分析計(jì)算值C22H18F3N3O3SC，55.11；H，4.20；N，8.76；S，6.69。測(cè)定值C，55.11；H，4.05；N，8.57；S，6.50。
實(shí)施例186-嗎啉代-3-(4，5，7-三氟苯并噻唑-2-基)甲基-吲哚-N-乙酸的制備6-嗎啉代-2-硝基甲苯4-氟-2-硝基甲苯(15.34g，98.9mmol)，嗎啉(12.94mL，49.4mmol)和K2CO3(6.83g，148.3mmol)的混合物在室溫、攪拌下用無水DMSO(200mM)稀釋。使該混合物加熱到120℃維持24小時(shí)。冷卻到室溫后，加入水，所得混合物用EtOAc(3X，75mL)萃取。有機(jī)層用飽和鹽水(100mL)洗滌，MgSO4干燥，過濾，真空濃縮。所得到的固體在庚烷(200mL)中研制，過濾，得到所希望的物質(zhì)(8.00g，36.4％)，為黃色粉末Rf0.40(25％乙酸乙酯，在庚烷中)。1HNMR(DMSO-d6，300MHz)δ7.40(d，J＝2.7Hz，1H)，7.30(d，J＝8.7Hz，1H)，7.20(dd，J1＝8.7Hz，J2＝2.7Hz，1H)，3.70(t，J＝4.8Hz，4H)，3.35(t，J＝4.8Hz，4H)，2.36(s，3H)。
6-嗎啉代吲哚的制備在氮?dú)夥障拢?-嗎啉代-2-硝基甲苯(7.1g，31.9mmol)在DMF(100mL)中的溶液用二甲基甲酰胺二甲基乙縮醛(4.92mL，37.1mmol)和吡咯烷(2.67mL，31.9mmol)處理。將該混合物加熱到100℃，并維持12小時(shí)。冷卻后，該混合物真空濃縮，得到所希望的中間體，為磚紅色固體。將該粗制中間體溶解在冰HOAc(200mL)中，并加熱到85℃。將鋅(18.17g0.278mol)在30分鐘內(nèi)分批加入到該溶液中。將該混合物加熱4小時(shí)。冷卻到室溫后，用飽和NaHCO3溶液中和該混合物，并用Et2O(3X，300mL)萃取。合并的有機(jī)層用飽和鹽水洗滌，MgSO4干燥，過濾，真空濃縮。殘留物由SiO2快速色譜法(庚烷至2∶1庚烷/EtoAc)純化，得到所希望的物質(zhì)，為白色結(jié)晶粉末(1.0g，11％，2份)Rf0.50(2∶1庚烷/EtOAc)；1HNMR(DMSO-d6，300MHz)δ10.73(brs，1H)，7.35(d，J＝8.4Hz，1H)，7.11(d，J＝2.4Hz，1H)，6.80(s，1H)，6.73(dd，J1＝8.4Hz，J2＝2.4Hz，1H)，6.25(d，J＝2.4Hz，1H)，3.72(t，J＝4.8Hz，4H)，3.02(t，J＝4.8Hz，4H)。
6-嗎啉代-3-(4，5，7-三氟苯并噻唑-2-基)甲基-吲哚-N-乙酸的制備6-嗎啉代-3-(4，5，7-三氟苯并噻唑-2-基)甲基-吲哚-N-乙酸按照實(shí)施例2指出的類似方法制備，不同的是用6-嗎啉代吲哚代替部分1的5-氯吲哚mp178-180℃；1HNMR(DMSO-d6，300MHz)δ7.66-7.72(m，1H)，7.37(d，J＝8.4Hz，1H)，7.29(s，1H)，7.06(d，J＝2.4Hz，1H)，6.84(d，J＝8.4Hz，1H)，4.96(s，2H)，4.58(s，2H)，3.37-3.75(m，4H)，3.09-3.13(m，4H)；C22H18F3N3O3S LRMS計(jì)算值461.0；測(cè)定值462(M+1)+。元素分析計(jì)算值C22H18F3N3O3SCH2Cl20.50H2OC，49.74；H，3.72；N，7.57；S，5.77。測(cè)定值C，49.73；H，3.36；N，7.69；S，5.58。
實(shí)施例195-苯氧基-3-(4，5，7-三氟苯并噻唑-2-基)甲基-吲哚-N-乙酸的制備 5-苯氧基-2-硝苯甲苯苯酚(12.16g，0.129mol)的無水DMSO溶液用K2CO3(17.88g，0.129mol)處理，并在室溫下攪拌15分鐘。通過注射管將5-氟-2-硝苯甲苯(13.38g，0.086mol)加入到該溶液中。將所得混合物加熱到80℃，維持12小時(shí)。冷卻到室溫后，將該混合物注入到H2O(100mL)中。用EtOAc(2X，100mL)萃取后，合并有機(jī)層，并用飽和鹽水洗滌，MgSO4干燥，過濾，真空濃縮。殘留物由快速柱色譜法(庚烷至8∶1庚烷/EtoAc)純化，得到所希望的物質(zhì)，為黃色結(jié)晶固體(12.50g，63％)Rf0.60(85％庚烷/15％EtOAc)；1HNMR(DMSO-d61300MHZ)δ8.05(d，J＝9.0Hz，1H)，7.44-7.47(m，2H)，7.23-7.29(m，1H)，7.12-7.16(m，2H)，7.04(d，J＝2.7Hz，1H)，6.90(dd，J1＝9.0Hz，J2＝2.7Hz，1H)，2.51(s，3H)。
5-苯氧基吲哚5-苯氧基-2-硝基甲苯(10.03g，0.0428mol)在無水DMF中的溶液用N，N-二甲基甲酰胺二甲基二乙縮醛(6.73mL，0.0508mol)和吡咯烷(3.63mL，0.0438mol)處理，并加熱到110℃維持2.5小時(shí)。在冷卻到室溫后，該混合物用EtOAc(500mL)稀釋，用H2O(500mL)洗滌。有機(jī)層用MgSO4干燥，過濾，真空濃縮。將該粗制中間體溶解在冰HOAC(250mL)中，加熱到85℃。將鋅(24.62g，0.377mol)在30分鐘內(nèi)分批加入到該溶液中，將該混合物加熱4小時(shí)。冷卻到室溫后，用飽和HaHCO3溶液中和該混合物，并用Et2O(3X，300mL)萃取。合并的有機(jī)層用飽和鹽水洗滌，MgSO4干燥，過濾，真空濃縮。殘留物由SiO2快速色譜法(庚烷至2∶1庚烷/EtoAc)純化，得到所希望的物質(zhì)，為白色結(jié)晶粉末(3.1g，34％，2份)Rf0.50(2∶1庚烷/EtOAc)；1HNMR(DMSO-d6，300MHz)δ11.12(brS，1H)，7.48(s，1H)，7.30-7.38(m，1H)，7.25-7.29(m，2H)，7.17(d，J＝2.7Hz，1H)，6.89-7.02(m，1H)，6.86-6.88(m，2H)，6.80(dd，J1＝8.7Hz，J2＝2.4Hz，1H)，6.37(m，1H)。
5-苯氧基-3-(4，5，7-三氟苯并噻唑-2-基)甲基-吲哚-N-乙酸的制備5-苯氧基-3-(4，5，7-三氟苯并噻唑-2-基)甲基-吲哚-N-乙酸按照實(shí)施例2指出的類似方法的制備，不同的是用5-苯氧基吲哚代替部分1的5-氯吲哚mp128-130℃；Rf0.45(10％甲醇，在氯仿中)；1HNMR(DMSO-d6，300MHz)δ7.65-7.70(m，1H)，7.47(s，1H)，7.42(d，J＝8.4Hz，1H)，7.21-7.27(m，3H)，6.98(m，1H)，6.83-6.90(m，3H)，5.02(s，2H)，4.60(s，2H)；C24H15F3N3O3S LRMS計(jì)算值468.0；測(cè)定值467.0(M-1)+。元素分析計(jì)算值C24H15F3N3O3SC，55.11；H，4.20；N，8.76；S，6.69；測(cè)定值C，55.11；H，4.05；N，8.57；S，6.50。
實(shí)施例207-氟-3-(4，5，7-三氟苯并噻唑-2-基)甲基-吲哚-N-乙酸的制備7-氟-3-(4，5，7-三氟苯并噻唑-2-基)甲基-吲哚-N-乙酸按照實(shí)施例2中指出的類似方法制備，不同的是用7-氟吲哚代替部分1的5-氯吲哚mp194-196℃；Rf0.60(10％甲醇，在氯仿中)；1HNMR(DMSO-d6，300MHz)δ7.67-7.73(m，1H)，7.46(s，1H)，7.35(d，J＝7.2Hz，1H)，6.89-6.99(m，2H)，5.06(s，2H)，4.64(s，2H)；C18H10F4N2O2S·H2O LRMS計(jì)算值C，50.23；H，3.28；N，6.51；S，7.45；測(cè)定值C，50.70；H，2.52；N，6.60；S，7.57.394.0；測(cè)定值395.0(M+1)+。元素分析計(jì)算值C18H10F4N2O2S。
實(shí)施例217-溴-3-(4，5，7-三氟苯并噻唑-2-基)甲基-吲哚-N-乙酸的制備7-溴-3-(4，5，7-三氟苯并噻唑-2-基)甲基-吲哚-N-乙酸按照實(shí)施例2中指出的類似方法制備，不同的是用7-溴吲哚代替部分1的5-氯吲哚mp228-230℃；Rf0.40(10％甲醇，在氯仿中)；1HNMR(DMSO-d6，300MHz)δ7.65-7.74(m，1H)，7.57(d，J＝7.8Hz，1H)，7.49(s，1H)，7.32(d，J＝7.8Hz，1H)，6.94(t，J＝7.8Hz，1H)，5.29(s，2H)，4.65(s，2H)；C18H10F4N2O2SBrLRMS計(jì)算值對(duì)79Br為454.0和對(duì)81Br為456.0；測(cè)定值453.0(M-1)-和455.0(M-1)-。元素分析計(jì)算值C18H10F3N2O2SBrC，47.49；H，2.21；N，6.15；S，7.04。測(cè)定值C，47.65；H，2.27；N，6.15；S，6.98。
實(shí)施例227-氯-3-(4，5，7-三氟苯并噻唑-2-基)甲基-吲哚-N-乙酸的制備7-氯-3-(4，5，7-三氟苯并噻唑-2-基)甲基-吲哚-N-乙酸按照實(shí)施例2中指出的類似方法制備，不同的是用7-氯吲哚代替部分1的5-氯吲哚mp228-230℃；Rf0.38(10％甲醇，在氯仿中)；1HNMR(DMSO-d6，300MHz)δ7.62-7.73(m，1H)，7.52(d，J＝7.5Hz，1H)，7.49(s，2H)，7.15(t，J＝7.5Hz，1H)，7.00(t，J＝7.5Hz，1H)，5.25(s，2H)，4.65(s，2H)；C18H10F4N2O2SClLRMS計(jì)算值410.0；測(cè)定值409.0(M-1)-。元素分析計(jì)算值C18H10F3N2O2SClC，52.63；H，2.45；N，6.82；S，7.81。測(cè)定值C，52.60；H，2.54；N，6.66；S，7.59。
實(shí)施例233-(5-氟苯并噻唑-2-基)甲基-吲哚-N-乙酸 3-(5-氟苯并噻唑-2-基)甲基-吲哚-N-乙酸按照實(shí)施例3中指出的類似方法制備，不同的是用2-氨基-4-氟硫酚氫氯化物代替部分6的2-氨基-4，5，7-三氟硫酚氫氯化物mp208℃(分解)；Rf1.0(10％甲醇，在二氯甲烷中)；1HNMR(DMSO-d6，300MHz)δ12.91(s1H)，7.98(dd，J＝8.9，5.6Hz1H)，7.98(dd，J＝10.0，2.6Hz，1H)，7.50(d，J＝7.8Hz，1H)，7.40(s，1H)，7.37(d，J＝7.8Hz，1H)，7.26(dt，J＝8.9，2.4Hz，1H)，7.13(t，J＝7.8Hz，1H)，701(t，J＝7.8Hz，1H)，5.01(s，2H)，4.56(s，2H)；LRMSm/z341.0(M+1)+，339.0(M-1)。元素分析計(jì)算值C8H13FN2O2SC，63.52；H，3.85；N，8.23；S，9.42；測(cè)定值C，63.40；H，3.80；N，8.37；5，9.43。
實(shí)施例243-(6-氟苯并噻唑-2-基)甲基-吲哚-N-乙酸3-(6-氟苯并噻唑-2-基)甲基-吲哚-N-乙酸按照實(shí)施例3中指出的類似方法制備，不同的是用2-氨基-5-氟硫酚氫氯化物代替部分6的2-氨基-4，5，7-三氟硫酚氫氯化物mp203℃(分解)；Rf1.3(10％甲醇，在二氯甲烷中)；1HNMR(DMSO-d6，300MHz)δ12.91(s1H)，7.95(dd，J＝8.9，5.0Hz1H)，7.86(dd，J＝8.8，2.8Hz，1H)，7.50(d，J＝7.5Hz，1H)，7.40-7.35(m，2H)，7.32(dt，J＝8.9，2.7Hz，1H)，7.13(t，J＝7.6Hz，1H)，7.00(t，J＝7.6Hz，1H)，5.01(s，2H)，4.54(s，2H)；LRMSm/z341.0(M+1)+，339.0(M-1)。元素分析計(jì)算值C8H13FN2O2SC，63.52；H，3.85；N，8.23；S，9.42。測(cè)定值C，63.52；H，3.86；N，8.35；5，9.53。
實(shí)施例25-32的化合物，實(shí)質(zhì)上是按照上面實(shí)施例1和/或2指出的方法，用適當(dāng)取代的起始原料制備的。
實(shí)施例253-(4，5，9-三氟苯并噻唑-2-基)甲基-吲哚-N-2-丙酸 mp176-177℃；Rf0.34(20％甲醇，在二氯甲烷中)；1HNMR(DMSO-d6，300MHz)δ7.60-7.73(m，1H)，7.60(s，1H)，7.52(d，J＝8.1Hz，1H)，7.44(d，J＝8.1Hz，1H)，t，J＝7.5Hz，1H)，7.02(t，J＝7.5Hz，1H)，5.35(q，J＝8.1Hz，1H)，4.64(s，2H)，1.72(d，J＝8.1Hz，3H)；C19H13F3N2O2SLRMS計(jì)算值390.0；測(cè)定值391.0(M-1)+。元素分析計(jì)算值C19H13F3N2O2SH2OC，55.88；H，3.70；N，6.86；S，7.85。測(cè)定值C，56.09；H，3.31；N，6.89；S，7.99。
實(shí)施例263-(4，5，9-三氟苯并噻唑-2-基)甲基-吲哚-N-3-丙酸
mp200-201℃；Rf0.50(20％甲醇，在二氯甲烷中)；1HNMR(DMSO-d6，300MHz)δ7.63-7.71(m，1H)，7.51(s，1H)，7.47(d，J＝3.0Hz，2H)，7.14(t，J＝7.5Hz，1H)，7.00(t，J＝7.5Hz，1H)，4.61(s，2H)，4.39(t，J＝6.6Hz，2H)，2.75(t，J＝6.6Hz，2H)；C19H13F3N2O2S LRMS計(jì)算值390.0；測(cè)定值391.0(M-1)+。元素分析計(jì)算值C19H13F3N2O2SC，58.46；H，3.36；N，7.18；S，8.21；測(cè)定值C，58.63；H，3.40；N，7.20；S，8.30。
實(shí)施例276-溴-3-(5-氟甲基苯并噻唑-2-基)甲基-吲哚-N-乙酸的制備mp265-267℃；Rf0.19(20％甲醇，在二氯甲烷中)；1HNMR(DMSO-d6，300MHz)δ8.28(s1H)，8.22(d，J＝8.7Hz，1H)，7.67-7.69(m，2H)，7.43-7.47(m，2H)，7.14(d，J＝9.0Hz，1H)，5.04(s，2H)，4.61(s，2H)；C19H12F3N2O2SBr LRMS計(jì)算值469.0；測(cè)定值469.0(M+1)+(Br＝79)。元素分析計(jì)算值C19H12F3N2O2SBrC，48.63；H，2.58；N，5.97；S，6.83；測(cè)定值C，48.60；H，2.63；N，5.88；S，6.91。
實(shí)施例286-甲氧基-3-(4，5，7-三氟苯并噻唑-2-基)甲基-吲哚-N-2-乙酸mp118-120℃；Rf0.27(20％甲醇，在二氯甲烷中)；1HNMR(DMSO-d6，300MHz)δ7.63-7.73(m1H)，7.39(s，1H)，7.28(d，J＝8.7Hz，1H)，7.07(s，1H)，6.78(d，J＝8.7Hz，1H)，4.97(s，2H)，4.61(s，2H)；3.07(s，3H)；C19H13F3N2O3S LRMS計(jì)算值406.0；測(cè)定值407.0(M+)+。元素分析計(jì)算值C19H13F3N2O3SH2OC，53.77；H，3.56；N，6.60；S，7.56；測(cè)定值C，53.87；H，3.56；N，6.67；S，7.67。
實(shí)施例294-氯-3-(4，5，7-三氟苯并噻唑-2-基)甲基-吲哚-N-乙酸 mp203-206℃；Rf0.24(20％甲醇，在二氯甲烷中)；1HNMR(DMSO-d6，300MHz)δ7.63-7.71(m1H)，7.57(s，1H)，7.33(d，J＝9.0Hz，1H)，7.12(dd，J(1)＝9.0，J(2)＝7.8Hz，1H)，7.03(d，J＝7.8Hz，1H)，5.08(s，2H)，4.78(s，2H)；C18H10F3N2O2SCl LRMS計(jì)算值410.0；測(cè)定值411.0(M+1)+和409.0(M-1)-。
實(shí)施例305-甲氧基-3-(4，5，7-三氟基并噻唑-2-基)甲基-吲哚-N-乙酸 mp165-167℃；Rf0.37(20％甲醇，在二氯甲烷中)；1HNMR(DMSO-d6，300MHz)δ7.61-7.70(m，1H)，7.35(d，J＝9.0Hz，1H)，7.26(s，1H)，6.90(s，1H)，6.64(d，J＝9.0Hz，1H)，4.79(s，2H)；4.56(s，2H)，3.72(s，3H)；C10H13F3N2O2S LRMS計(jì)算值406.0；測(cè)定值407.0(M+1)+和405.0(M-1)-。
實(shí)施例315-溴-3-(4，5，7-三氟苯并噻唑-2-基)甲基-吲哚-N-乙酸mp209-294℃；Rf0.18(20％甲醇，于二氯甲烷中)；1HNMR(DMSO-d6，300MHz)δ7.78(d，J＝1.8Hz，1H)，7.65-7.73(m，1H)，7.49(s，1H)，7.61(d，J＝9.0Hz，1H)，7.25(dd，J(1)＝9.0Hz，J(2)＝1.8Hz，1H)，5.04(s，2H)；4.64(s，2H)；C18H10F3N2O2SBr LRMS計(jì)算值455.0；測(cè)定值455.0；(M+1)+對(duì)Br79和457(M+1)+對(duì)Br81。
實(shí)施例323-(6-氯苯并噻唑-2-基)甲基-吲哚-N-乙酸 實(shí)施例33對(duì)本發(fā)明有代表性的化合物就它們作為人的醛糖還原酶抑制劑的性能、選擇性和效力進(jìn)行試驗(yàn)。用與Butera等人于J.Med.Chem.1989，32，757所述類似的方法對(duì)化合物的性能或醛糖還原酶抑制作用進(jìn)行試驗(yàn)。用此試驗(yàn)測(cè)定抑制人的醛糖還原酶(hALR2)活性50％時(shí)所需的濃度(IC50)。在第二個(gè)試驗(yàn)中，測(cè)定同樣的化合物抑制結(jié)構(gòu)相關(guān)的酶-醛還原酶(hALR1)的能力。所用的試驗(yàn)方法基本上如Ishii等人于J.Med.Chem.，1996391924中所述。用此試驗(yàn)測(cè)定抑制人的醛還原酶活性50％時(shí)所需的濃度(IC50)。
由這些數(shù)據(jù)可確定hALR1/hALR2之比。因?yàn)橄Ｍ囼?yàn)化合物作為抑制劑對(duì)醛糖還原酶具有高效力，因此要求hALR2的IC50值低。另一方面，因?yàn)椴幌Ｍ囼?yàn)化合物作為抑制劑對(duì)醛還原酶具有高效力，因此要求hALR1的IC50值高。相應(yīng)的，hALR1/hALR2之比用于測(cè)定試驗(yàn)化合物的選擇性。這種選擇性的重要性如Kotani等人，J.Med.Chem.，40684，1997中所述。
所有這些試驗(yàn)的結(jié)果綜合和說明于表1。
結(jié)果說明本發(fā)明有代表性的化合物具有優(yōu)異的性能、選擇性和效力。這些化合物可用于治療由糖尿病糖尿癥如糖尿病性白內(nèi)障、視網(wǎng)膜病變和神經(jīng)障礙而引起的慢性并發(fā)癥。相應(yīng)的，本發(fā)明的一方面是用本發(fā)明化合物治療這些并發(fā)癥；治療包括預(yù)防和緩解兩方面。本發(fā)明化合物用于治療例如糖尿病性白內(nèi)障、視網(wǎng)膜病變、腎病和神經(jīng)障礙。
第三方面，通過試驗(yàn)可測(cè)定所述化合物使鏈脲霉素誘導(dǎo)的糖尿病大鼠的坐骨神經(jīng)中山梨醇聚集的正?；驕p少的能力。測(cè)定上述效能所用的試驗(yàn)方法基本上是Mylari等人，J.Med.Chem.34108，1991所述的方法。
實(shí)施例34本發(fā)明的試驗(yàn)化合物降低血糖的活性用糖尿病(db/db)小鼠由下面的試驗(yàn)說明。
db/db(C57BL/KsJ)小鼠表現(xiàn)出很多與人的II型糖尿病有關(guān)的代謝異常。該小鼠是肥胖的，血糖很高和有高胰島素血癥。給人使用的抗高血糖藥對(duì)此模型也是有效的，包括二甲雙胍和曲格列酮，在大于100mg/kg/d的劑量時(shí)，兩者對(duì)db/db小鼠都表現(xiàn)出有益效果。因此，在此模型上有效的化合物對(duì)人也是預(yù)期有效的。
雄性db/db小鼠(8周齡)由Jackson Laboratories獲得，并且在試驗(yàn)開始前用一周時(shí)間使其適應(yīng)新環(huán)境。由尾部收集血樣，然后離心分離出血糖，糖濃度在COBAS自動(dòng)臨床分析儀上用血漿酶方法進(jìn)行測(cè)定，該儀器配備有血糖檢驗(yàn)試劑盒，利用己糖激酶定量測(cè)定樣品中的糖量(RocheDiagnostic Systems，kit #47382)。把血糖值降到最低的小鼠排除出試驗(yàn)組之外，根據(jù)單個(gè)小鼠的血糖值將保留下來的小鼠隨機(jī)地分成三個(gè)治療組(每組n＝12)對(duì)照未治療db/db小鼠組，100mg/kg/d化合物處理db/db小鼠組和300mg/kg/d化合物處理db/db小鼠組。通過將化合物混入標(biāo)準(zhǔn)嚙齒目動(dòng)物粉狀食物(Tekiand LM-485 Mouse/Rat Sterilizable Diet7012，Harlan Tekland)，將實(shí)施例1化合物施用于食物中。
用化合物治療4周，在此期間使用TouchII血糖儀(Lifescan，Inc)，每周由尾部取血測(cè)定血糖水平。將化合物治療組小鼠的血糖值與對(duì)照未治療組的小鼠血糖值進(jìn)行比較，進(jìn)行方差分析，接著進(jìn)行Dunett’sComparison Test(one-tailed)。
表1給出了4周的研究期間本發(fā)明試驗(yàn)化合物降低糖尿病db/db小鼠血糖的試驗(yàn)結(jié)果。在用本發(fā)明化合物給藥治療4周后血糖變化的平均值為劑量為100mg/kg/d時(shí)血糖降低12％，劑量300mg/kg/d時(shí)降低40％。血糖降低的程度類似于關(guān)于曲格列酮[+-5[(4-[(3，4-二氫-6-羥基-2，5，7，8-四甲基-2H-1-苯并吡喃-2-基)甲氧基]苯基]甲基)-2，4-噻唑烷二酮]的報(bào)告，也類似于CS-045(Endocrinology，1996，137，4189)，并且比二甲雙胍在此模型中的報(bào)告好的多。因此，本發(fā)明的試驗(yàn)化合物適合于作為抗高血糖藥。
表1血糖降低 每組n＝12 與糖尿病患者比較p＜0.05數(shù)據(jù)以平均值+SD給出實(shí)施例35此實(shí)施例中所述的試驗(yàn)為了測(cè)定本發(fā)明化合物對(duì)治療糖尿病患者和非糖尿病患者的血清甘油三酯提高是否有效。進(jìn)行該試驗(yàn)以測(cè)定實(shí)施例1化合物對(duì)鏈脲霉素誘導(dǎo)的糖尿病大鼠的血清甘油三酯水平的影響。這些動(dòng)物是很好建立的糖尿病模型，可顯示出大多數(shù)與高血糖有關(guān)的代謝異常，包括高甘油三酯(hypertriglyceridemia)，參見Schnatz等人，Diabetologia，8125，1972。
按下述方法誘導(dǎo)動(dòng)物糖尿病雄性Sprague Dawley大鼠(150g)，由Harlan TekIad(Madison，WI)提供，使其在一周內(nèi)適應(yīng)新環(huán)境，并無限制地供水。在注射鏈脲霉素(STZ，Sigma cat no.S01230，lot no.66H0468)的前一天，在1PM去掉食物(7012CM，Harlan Teklad注冊(cè)的LM-485小鼠/大鼠)。在pH 4.5的0.03M檸檬酸鹽緩沖液中制備STZ，濃度40mg/kg，將大鼠固定(fast)24小時(shí)后經(jīng)腹膜內(nèi)給藥。對(duì)照組動(dòng)物給檸檬酸緩沖溶液。
注射STZ2小時(shí)后恢復(fù)供食。注射STZ2天后測(cè)定血糖，將＜300mg/dL的動(dòng)物排除。將血糖水平≥300mg/dL的動(dòng)物隨機(jī)分成糖尿病對(duì)照組和治療組。
對(duì)全部三組動(dòng)物進(jìn)行檢測(cè)和比較，非糖尿病對(duì)照組(n＝5)；糖尿病未治療組(對(duì)照組)(n＝7)；和糖尿病治療組(n＝7)。通過管飼法給動(dòng)物施用單位劑量的試驗(yàn)化合物，日劑量為10AM，是含2％吐溫90的鹽水，連續(xù)給藥15天。非糖尿病和糖尿病對(duì)照組施用載體。
在最后劑量給藥(第8天)之后，將各組動(dòng)物固定4小時(shí)，然后用二氧化碳處死，通過心臟穿刺將血樣收集在EDTA管中。通過離心將血漿和血紅細(xì)胞分離。應(yīng)用對(duì)于甘油三酯的Roche試劑(Cat #44119)，在自動(dòng)COBAS化學(xué)體系中定量測(cè)定血漿甘油三酯水平。此試驗(yàn)是標(biāo)準(zhǔn)的分光光度法酶測(cè)定試驗(yàn)，用Trinder反應(yīng)以測(cè)定最終產(chǎn)物(Trinder，P.，Ann ClinBiochem 624-17，1969)。用one-tailedT試驗(yàn)進(jìn)行各組之間的統(tǒng)計(jì)學(xué)比較。
表2給出了試驗(yàn)結(jié)果。由其中可以看出，日劑量為10mg/kg的給藥大大降低了治療組動(dòng)物血漿中的平均甘油三酯水平，與未治療糖尿病組動(dòng)物相比降低68％。數(shù)據(jù)清楚說明了試驗(yàn)化合物在降低糖尿病動(dòng)物血清甘油三酯水平中的作用；該性能一般與ARI組無關(guān)。在此數(shù)據(jù)的基礎(chǔ)上，進(jìn)一步可以預(yù)期在非糖尿病宿主身上對(duì)高甘油三酯水平也會(huì)表現(xiàn)出類似的作用。表2試驗(yàn)化合物降低甘油三酯的性能 *p＜0.01，與對(duì)照組相比 p＜0.01，與糖尿病組比較數(shù)據(jù)以平均信+SEM給出實(shí)施例36本發(fā)明化合物抗血管生成的性能用大鼠主動(dòng)脈環(huán)試驗(yàn)經(jīng)下面的實(shí)驗(yàn)證明。
用二氧化碳窒息將大鼠(小于6周齡，大約150g)單個(gè)處死。
采用已知無菌技術(shù)，用剪刀沿中線打開腹部和胸部。使動(dòng)物右側(cè)臥，使腸子錯(cuò)位。沿腹部和胸部的長(zhǎng)軸方向由背部解剖，小心地分離主動(dòng)脈的腹部和胸部部分。將分離的主動(dòng)脈置于含有無菌和冰冷卻的Hanks平衡鹽溶液(Gibco BRL-Life Technologies，Rockville，MD)的培養(yǎng)皿中，在解剖顯微鏡下進(jìn)一步顯微解剖。用注射器注射Hanks平衡鹽溶液將主動(dòng)脈的lumenal內(nèi)容物排出。用無菌的微型手術(shù)儀由主動(dòng)脈外部剪下粘連的脂肪疏松結(jié)締組織和肋間動(dòng)脈片段。將主動(dòng)脈轉(zhuǎn)移至清潔的培養(yǎng)皿中，其中含有新鮮的Hanks平衡鹽溶液，把整個(gè)主動(dòng)脈切成1-2mm的粗環(huán)，放棄兩端的環(huán)和任何其它的被損壞的環(huán)。在向48-穴板上鋪板時(shí)，使主動(dòng)脈保持在可淹沒的、于冰中的Hanks平衡鹽溶液之中。
使用48-穴組織培養(yǎng)板，使其在冰中冷卻，在組織培養(yǎng)柜中，用無菌移液管在每穴中加入120微升融合的Matrigel(Becton DickinsonLabware，Bedford，MA)。將培養(yǎng)板放入37℃濕潤(rùn)的組織培養(yǎng)保溫箱，在5％二氧化碳存在下，使Matrigel固化。把一個(gè)主動(dòng)脈環(huán)放在一邊，以兩個(gè)切面中的一個(gè)切面靜置于Matrigel中，在每穴中央用無菌的彎曲鉗狀骨針固定。所述的培養(yǎng)板的模式是從多個(gè)動(dòng)物身上取到的環(huán)在板上放成一排。以此方式，所觀察到的試驗(yàn)結(jié)果以六只動(dòng)物為基礎(chǔ)(n＝6)。通過用移液管給每環(huán)加入50微升冷卻的Matrigel將主動(dòng)脈環(huán)完全沒入Matrigel之中，小心不要破壞環(huán)的方向。把主動(dòng)脈環(huán)的培養(yǎng)板放入培養(yǎng)箱，于37℃，97％的濕度下培養(yǎng)6天。
每個(gè)48-穴組織培養(yǎng)板有下述模板6個(gè)陰性穴，6個(gè)陽(yáng)性穴，用其余的穴評(píng)價(jià)各種濃度的試驗(yàn)化合物，每個(gè)有6個(gè)重復(fù)試驗(yàn)。6個(gè)陰性對(duì)照的組成是1584μL人的無內(nèi)皮血清培養(yǎng)基(endothelialserumfreemedia)(SFM)、基本生長(zhǎng)培養(yǎng)基(Gibco-BRL-Life Technologies)和16μL100％無菌過濾的DMSO。6個(gè)陽(yáng)性對(duì)照的組成是1484μL無血清培養(yǎng)基(SFM)和100μL內(nèi)皮細(xì)胞生長(zhǎng)補(bǔ)充劑(ECGS)，使用濃度200μg/ml)(BectonDickinson Labware，Bedford，MA)，和16μL100％無菌過濾的DMSO。每個(gè)濃度的試驗(yàn)化合物6個(gè)穴，每穴的組成是1484μLSFM，100μLECGS，16μL溶于100％無菌過濾的DMSO中的試驗(yàn)化合物。每穴中DMSO的最終濃度是1％；所有的試驗(yàn)化合物由其儲(chǔ)備液濃度稀釋的倍數(shù)是1∶100。
用雙交叉(double-cross)試驗(yàn)設(shè)計(jì)對(duì)抗血管生成的活性進(jìn)行驗(yàn)證。6天內(nèi)，每24小時(shí)就給陰性對(duì)照(陰性)，陽(yáng)性對(duì)照(陽(yáng)性)和標(biāo)記的試驗(yàn)組(預(yù)防)更換介質(zhì)。介質(zhì)更換的內(nèi)容物如上文每試驗(yàn)組所述。預(yù)防組在連續(xù)6天內(nèi)收到濃度為50微摩爾的試驗(yàn)化合物。作為排除(Removal)的指定試驗(yàn)組在第1、2和第3天接受濃度為50微摩爾的試驗(yàn)化合物，然后，用新鮮介質(zhì)多次淋洗的方法除去化合物。在排除組，主動(dòng)脈環(huán)于沒有所述化合物的情況下再培養(yǎng)3天，并在第4、5和6天對(duì)陽(yáng)性組進(jìn)行同樣的治療。試驗(yàn)組，標(biāo)記的Intervention組，在第1、2和第3天進(jìn)行和陽(yáng)性組同樣的治療，然后，僅僅在第4天接觸50μL試驗(yàn)化合物，在第5、6天進(jìn)行的治療與預(yù)防組一樣。
為了定量測(cè)定血管生成的響應(yīng)，使用低照明的倒置顯微鏡(Zeiss，Axiovert25)，全關(guān)閉虹膜光闌以達(dá)到最大的深度-區(qū)域(depth-of-field)。顯微鏡與CCD照相機(jī)(CohuInc.)結(jié)合使用，用計(jì)算機(jī)進(jìn)行數(shù)字處理，和提供含有主動(dòng)脈環(huán)的48-穴中的每穴的數(shù)字資料，放大5倍以進(jìn)行定量分析(AlphaInnotekInc.)。測(cè)定由主動(dòng)脈的動(dòng)脈外膜邊緣至最遠(yuǎn)的可測(cè)血管生長(zhǎng)物以測(cè)定平均的線性血管生長(zhǎng)(以mm計(jì))。圍繞360°，沿16個(gè)等間隔的放射線測(cè)定線性距離。
完成此工作后，吸出介質(zhì)，按每個(gè)制造商的指導(dǎo)，在每穴中加入Diff-Quik固定劑(Dade-Behring)，以保存樣品，樣品可密封儲(chǔ)藏和在4℃冷藏。
實(shí)施例1的化合物抗血管生成的作用如下表3所示。
表3試驗(yàn)組試驗(yàn)組微血管線性生長(zhǎng)mm)#
# 表示以平均值±SD表示，n＝動(dòng)物個(gè)體** p＜0.001與陽(yáng)性對(duì)照組比較
*p＜0.05與陽(yáng)性對(duì)照組比較統(tǒng)計(jì)學(xué)分析是用Kruskal-Wallis Test和Dunns多次比較法進(jìn)行的實(shí)施例37對(duì)有各種創(chuàng)傷的糖尿病小豬(minipigs)施用實(shí)施例1化合物以進(jìn)行STZ治療。將這些動(dòng)物與對(duì)照組有各種創(chuàng)傷，但沒有用化合物進(jìn)行治療的STZ糖尿病小豬進(jìn)行比較。施用了實(shí)施例1化合物的動(dòng)物證明了其創(chuàng)傷愈合程度明顯提高。相應(yīng)的，本發(fā)明化合物能夠促進(jìn)糖尿病哺乳動(dòng)物的創(chuàng)傷愈合。
本發(fā)明，以及生產(chǎn)和使用的形式和方法已經(jīng)全部、清楚、簡(jiǎn)明和以準(zhǔn)確的術(shù)語(yǔ)予以描述，因此任何本領(lǐng)域的熟練技術(shù)人員能夠同樣地進(jìn)行制造和使用。可以理解的是，前文描述了本發(fā)明優(yōu)選實(shí)施方案，在不背離本發(fā)明的精神或權(quán)利要求書所確立的保護(hù)范圍的情況下可以進(jìn)行變化。為具體指明和清楚地提出本發(fā)明要求保護(hù)的技術(shù)主題，下面的權(quán)利要求書歸納了上述說明。
權(quán)利要求
1.降低高血清甘油三酯水平的方法，該方法包括給需要這種治療的哺乳動(dòng)物施用有效量的下式化合物 其中A是選擇地被C1-C2烷基，或被鹵素一或二取代的C1-C4亞烷基；Z是鍵、O、S、C(O)NH、或是選擇地被C1-C2烷基取代的C1-C3亞烷基；R1是氫，具有1-6個(gè)碳原子的烷基，鹵素，2-、3-或4-吡啶基，或苯基，其中的苯基或吡啶基選擇地被最多為三個(gè)選自下述的取代基所取代鹵素、羥基、C1-C6烷氧基、C1-C6烷基、硝基、氨基、一或二(C1-C6)烷氨基；R2，、R3、R4和R5各自獨(dú)立地是氫，鹵素，硝基，或是1-6個(gè)碳原子的烷基(其可被一個(gè)或多個(gè)鹵素取代)；OR7，SR7，S(O)R7，S(O)2N(R7)2，C(O)N(R7)2，或N(R7)2，其中各個(gè)R7獨(dú)立地是氫、1-6個(gè)碳原子的烷基(其可被一個(gè)或多個(gè)鹵素取代)或芐基，其中的苯基部分選擇地被最多為三個(gè)獨(dú)立地選自下述取代基的基團(tuán)所取代鹵素、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、氨基、和一或二(C1-C6)烷氨基；苯基或雜芳基如2-，3-或4-咪唑基，或4-吡啶基，每個(gè)苯基或雜芳基選擇地被最多為三個(gè)獨(dú)立地選自下述取代基的基團(tuán)所取代鹵素、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、氨基、和一或二(C1-C6)烷氨基；苯氧基，其中苯基部分選擇地被最多三個(gè)為獨(dú)立地選自下述取代基的基團(tuán)所取代鹵素、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、氨基、和一或二(C1-C6)烷氨基；或下式基團(tuán) 其中J是鍵、CH2、氧或氮；和各個(gè)r獨(dú)立地是2或3；R6是羥基或是前藥基團(tuán)；Ra是氫、C1-C6烷基、氟或三氟甲基；和Ar表示苯基，其被最多五個(gè)獨(dú)立地選自下述基團(tuán)任選取代鹵素，1-6個(gè)碳原子的烷基(其可被一個(gè)或多個(gè)鹵素取代)，硝基，OR7，SR7，S(O)R7，S(O)2R7，或N(R7)2，其中R7是氫、1-6個(gè)碳原子的烷基(其可被一個(gè)或多個(gè)鹵素取代)或芐基，其中的苯基部分選擇地被最多為三個(gè)獨(dú)立地選自下述取代基的基團(tuán)所取代鹵素、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、氨基和一或二(C1-C6)烷氨基，或者苯基可與苯并基團(tuán)縮合，其中的苯并基團(tuán)可任選被一或二個(gè)下述基團(tuán)取代鹵素、氰基、硝基、三氟甲基、全氟乙基、三氟乙?；?C1-C6)烷?；⒘u基、(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基、(C1-C6)烷硫基、三氟甲氧基、三氟甲硫基、(C1-C6)烷基亞磺?；?C1-C6)烷基磺?；晃逶s環(huán)，其具有一個(gè)氮、氧或硫，具有其中一個(gè)氮可被氧或硫代替的二個(gè)氮，或具有其中一個(gè)氮可被氧或硫代替的三個(gè)氮，所述的五元雜環(huán)可被一或二個(gè)氟、氯、(C1-C6)烷基或苯基取代，或與苯并基團(tuán)縮合，或被一個(gè)吡啶基、呋喃基或噻吩基取代，所述的苯基或苯并基團(tuán)可被一個(gè)下述基團(tuán)任選取代碘、氰基、硝基、全氟乙基、三氟乙?；?C1-C6)烷?；?，被一或二個(gè)下述基團(tuán)取代氟、氯、溴、羥基、(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基、(C1-C6)烷硫基、三氟甲氧基、三氟甲硫基、(C1-C6)烷基亞磺?；?C1-C6)烷基磺?；蛉谆?，或被同時(shí)帶有一個(gè)羥基或一個(gè)(C1-C6)烷氧基的二個(gè)氟或二個(gè)三氟甲基取代，或被一個(gè)，或優(yōu)選二個(gè)氟和一個(gè)三氟甲基取代，或被三個(gè)氟取代，所述的吡啶基、呋喃基或噻吩基在其3-位上被下述基團(tuán)任選取代氟、氯、溴、(C1-C6)烷基或(C1-C6)烷氧基；六元雜環(huán)，其具有1-3個(gè)氮原子，或具有一或二個(gè)氮原子和一個(gè)氧或硫原子，所述的六元雜環(huán)被一或二個(gè)(C1-C6)烷基或苯基取代，或與苯并基團(tuán)縮合，或被一個(gè)吡啶基、呋喃基或噻吩基取代，所述的苯基或苯并基團(tuán)被下述基團(tuán)任選取代一個(gè)碘或三氟甲硫基，或一或二個(gè)氟、氯、溴、(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基、(C1-C6)烷硫基、(C1-C6)烷基亞磺?；?C1-C6)烷基磺?；?，或三氟甲基，且所述的吡啶基、呋喃基或噻吩基在其3-位上被氟、氯、(C1-C6)烷基或(C1-C6)烷氧基任選取代；所述的苯并縮合的五或六元雜環(huán)，在其五或六元雜環(huán)上被一個(gè)氟、氯、溴、甲氧基或三氟甲基任選取代；與含有一或二個(gè)氮原子的六元芳基基團(tuán)，與噻吩或呋喃縮合的噁唑或噻唑，其各自可被一個(gè)氟、氯、溴、三氟甲基、甲硫基或甲基亞磺酰基任選取代；咪唑并吡啶或三唑并吡啶，其可被一個(gè)三氟甲基、三氟甲硫基、溴或(C1-C6)烷氧基任選取代，或被二個(gè)氟或氯任選取代；噻吩并噻吩或噻吩并呋喃，其可被一個(gè)氟、氯或三氟甲基任選取代；噻吩并三唑，其可被一個(gè)氯或三氟甲基任選取代；萘并噻唑；萘并噁唑；或噻吩并異噻唑。
2.按照權(quán)利要求1的方法，其中Ar是芳基或雜芳基，各自被獨(dú)立地選自下述的最多四個(gè)基團(tuán)任選取代氫、氟、氯、溴、三氟甲基和硝基。
3.按照權(quán)利要求1的方法，其中Ar是式II的取代苯基或式III的苯并噻唑 其中的R8、R8’、R9、R9’、R10、R11、R12、R13和R14獨(dú)立地是氫、氟、氯、溴、三氟甲基或硝基。
4.按照權(quán)利要求3的方法，其中A是亞甲基，和Z是鍵。
5.按照權(quán)利要求3的方法，其中Ra是氫，和Z是鍵。
6.按照權(quán)利要求3的方法，其中A是亞甲基，Ra是氫，和Z是鍵。
7.按照權(quán)利要求6的方法，其中Ar是取代的式III苯并噻唑。
8.按照權(quán)利要求7的方法，其中R11、R12、R13和R14中至少有一個(gè)是三氟甲基。
9.按照權(quán)利要求8的方法，其中R12是三氟甲基。
10.按照權(quán)利要求7的方法，其中R11、R12和R14是氟，以及R13是氫。
11.按照權(quán)利要求10的方法，其中R6是氫。
12.按照權(quán)利要求10的方法，其中R6是C1-C6烷基。
13.按照權(quán)利要求6的方法，其中Ar是式II的取代苯基。
14.按照權(quán)利要求13的方法，其中R8、R8’、R9、R9’和R10中至少有一個(gè)是三氟甲基。
15.按照權(quán)利要求14的方法，其中R9是三氟甲基。
16.按照權(quán)利要求15的方法，其中R8、R8’、R9、R9’和R10是氟，以及R13是氫。
17.按照權(quán)利要求16的方法，其中R6是氫。
18.按照權(quán)利要求16方法，其中R6是C1-C6烷基。
19.按照權(quán)利要求1的方法，其中是3-(4，5，7-三氟苯并噻唑-2-基)甲基-吲哚-N-乙酸，乙酯。
20.按照權(quán)利要求1的方法，其中是3-(4，5，7-三氟苯并噻唑-2-基)甲基-吲哚-N-乙酸。
21.按照權(quán)利要求1的方法，其中是5-氯-3-(4，5，7-三氟苯并噻唑-2-基)甲基-吲哚-N-乙酸。
22.按照權(quán)利要求1的方法，其中是5-氯-3-(4，5，7-三氟苯并噻唑-2-基)甲基-吲哚-N-乙酸。
23.按照權(quán)利要求1的方法，其中是2-甲基-3-(4，5，7-三氟苯并噻唑-2-基)甲基-吲哚-N-乙酸。
24.按照權(quán)利要求1的方法，其中是5-甲基-3-(4，5，7-三氟苯并噻唑-2-基)甲基-吲哚-N-乙酸。
25.按照權(quán)利要求1的方法，其中是7-甲基-3-(4，5，7-三氟苯并噻唑-2-基)甲基-吲哚-N-乙酸。
26.按照權(quán)利要求1的方法，其中是6-氯-3-(4，5，7-三氟苯并噻唑-2-基)甲基-吲哚-N-乙酸。
27.按照權(quán)利要求1的方法，其中是5-芐氧基-3-(4，5，7-三氟苯并噻唑-2-基)甲基-吲哚-N-乙酸。
28.按照權(quán)利要求1的方法，其中是6-氟-3-(4，5，7-三氟苯并噻唑-2-基)甲基-吲哚-N-乙酸。
29.按照權(quán)利要求1的方法，其中是5-氟-3-(4，5，7-三氟苯并噻唑-2-基)甲基-吲哚-N-乙酸。
30.按照權(quán)利要求1的方法，其中是6-甲基-3-(4，5，7-三氟苯并噻唑-2-基)甲基-吲哚-N-乙酸。
31.按照權(quán)利要求1的方法，其中是3-(5-三氟甲基苯并噻唑-2-基)甲基-吲哚-N-乙酸。
32.按照權(quán)利要求1的方法，其中是5-甲基-3-(5-三氟甲基苯并噻唑-2-基)甲基-吲哚-N-乙酸。
33.按照權(quán)利要求1的方法，其中是3-(3-硝基苯基)甲基-吲哚-N-乙酸。
34.按照權(quán)利要求1的方法，其中是3-(3-硝基苯基)甲基-吲哚-N-乙酸，乙酯。
35.按照權(quán)利要求1的方法，其中是3-(3-硝基苯基)甲基-吲哚-N-乙酸。
36.按照權(quán)利要求1的方法，其中是2-苯基-3-(4，5，7-三氟苯并噻唑-2-基)甲基-吲哚-N-乙酸。
37.按照權(quán)利要求1的方法，其中是5-苯基-3-(4，5，7-三氟苯并噻唑-2-基)甲基-吲哚-N-乙酸。
38.按照權(quán)利要求1的方法，其中是6-苯基-3-(4，5，7-三氟苯并噻唑-2-基)甲基-吲哚-N-乙酸。
39.按照權(quán)利要求1的方法，其中是5-嗎啉代-3-(4，5，7-三氟苯并噻唑-2-基)甲基-吲哚-N-乙酸。
40.按照權(quán)利要求1的方法，其中是6-嗎啉代-3-(4，5，7-三氟苯并噻唑-2-基)甲基-吲哚-N-乙酸。
41.按照權(quán)利要求1的方法，其中是5-苯氧基-3-(4，5，7-三氟苯并噻唑-2-基)甲基-吲哚-N-乙酸。
42.按照權(quán)利要求1的方法，其中是7-氟-3-(4，5，7-三氟苯并噻唑-2-基)甲基-吲哚-N-乙酸。
43.按照權(quán)利要求1的方法，其中是7-溴-3-(4，5，7-三氟苯并噻唑-2-基)甲基-吲哚-N-乙酸。
44.按照權(quán)利要求1的方法，其中是7-氯-3-(4，5，7-三氟苯并噻唑-2-基)甲基-吲哚-N-乙酸。
45.按照權(quán)利要求1的方法，其中是3-[(5-氟苯并噻唑-2-基)甲基]-吲哚-N-乙酸。
46.按照權(quán)利要求1的方法，其中是3-[(6-氟苯并噻唑-2-基)甲基]-吲哚-N-乙酸。
47.按照權(quán)利要求3的方法，其中Ar是式III的取代苯并噻唑基，R12三氟甲基，A是亞甲基、甲基取代的亞甲基，或亞乙基，以及R2、R3、R4和R5結(jié)合表示一個(gè)溴、氰基或硝基，一或二個(gè)氟、溴、羥基、(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基或三氟甲基，或二個(gè)氟或二個(gè)甲基與一個(gè)羥基或一個(gè)(C1-C6)烷氧基，或一個(gè)，優(yōu)選二個(gè)氟和一個(gè)甲基，或三個(gè)氟基團(tuán)。
48.按照權(quán)利要求9的方法，其中的哺乳動(dòng)物是糖尿病患者。
49.按照權(quán)利要求9的方法，其中的哺乳動(dòng)物是非糖尿病患者。
50.按照權(quán)利要求1的方法，其中的化合物與至少一種第二藥劑結(jié)合給藥，用于治療高血糖、高血脂和糖尿病并發(fā)癥。
51.降低高血清葡萄糖水平的方法，該方法包括給需要這種治療的哺乳動(dòng)物施用有效量的下式化合物 其中A是選擇地被C1-C2烷基，或被鹵素一或二取代的C1-C4亞烷基；Z是鍵、O、S、C(O)NH、或是選擇地被C1-C2烷基取代的C1-C3亞烷基；R1是氫，具有1-6個(gè)碳原子的烷基，鹵素，2-、3-或4-吡啶基，或苯基，其中的苯基或吡啶基選擇地被最多為三個(gè)選自下述的取代基所取代鹵素、羥基、C1-C6烷氧基、C1-C6烷基、硝基、氨基、一或二(C1-C6)烷氨基；R2，、R3、R4和R5各自獨(dú)立地是氫，鹵素，硝基，或是1-6個(gè)碳原子的烷基(其可被一個(gè)或多個(gè)鹵素取代)；OR7，SR7，S(O)R7，S(O)2N(R7)2，C(O)N(R7)2，或N(R7)2，其中各個(gè)R7獨(dú)立地是氫、1-6個(gè)碳原子的烷基(其可被一個(gè)或多個(gè)鹵素取代)或芐基，其中的苯基部分選擇地被最多為三個(gè)獨(dú)立地選自下述取代基的基團(tuán)所取代鹵素、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、氨基、和一或二(C1-C6)烷氨基；苯基或雜芳基如2-，3-或4-咪唑基，或4-吡啶基，每個(gè)苯基或雜芳基選擇地被最多為三個(gè)獨(dú)立地選自下述取代基的基團(tuán)所取代鹵素、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、氨基、和一或二(C1-C6)烷氨基；苯氧基，其中苯基部分選擇地被最多三個(gè)為獨(dú)立地選自下述取代基的基團(tuán)所取代鹵素、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、氨基、和一或二(C1-C6)烷氨基；或下式基團(tuán) 其中J是鍵、CH2、氧或氮；和各個(gè)r獨(dú)立地是2或3；R6是羥基或是前藥基團(tuán)；Ra是氫、C1-C6烷基、氟或三氟甲基；和Ar表示苯基，其被最多五個(gè)獨(dú)立地選自下述基團(tuán)任選取代鹵素，1-6個(gè)碳原子的烷基(其可被一個(gè)或多個(gè)鹵素取代)，硝基，OR7，SR7，S(O)R7，S(O)2R7，或N(R7)2，其中R7是氫、1-6個(gè)碳原子的烷基(其可被一個(gè)或多個(gè)鹵素取代)或芐基，其中的苯基部分選擇地被最多為三個(gè)獨(dú)立地選自下述取代基的基團(tuán)所取代鹵素、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、氨基和一或二(C1-C6)烷氨基，或者苯基可與苯并基團(tuán)縮合，其中的苯并基團(tuán)可任選被一或二個(gè)下述基團(tuán)取代鹵素、氰基、硝基、三氟甲基、全氟乙基、三氟乙酰基或(C1-C6)烷?；?、羥基、(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基、(C1-C6)烷硫基、三氟甲氧基、三氟甲硫基、(C1-C6)烷基亞磺?；?、(C1-C6)烷基磺?；?；五元雜環(huán)，其具有一個(gè)氮、氧或硫，具有其中一個(gè)氮可被氧或硫代替的二個(gè)氮，或具有其中一個(gè)氮可被氧或硫代替的三個(gè)氮，所述的五元雜環(huán)可被一或二個(gè)氟、氯、(C1-C6)烷基或苯基取代，或與苯并基團(tuán)縮合，或被一個(gè)吡啶基、呋喃基或噻吩基取代，所述的苯基或苯并基團(tuán)可被一個(gè)下述基團(tuán)任選取代碘、氰基、硝基、全氟乙基、三氟乙?；?C1-C6)烷?；灰换蚨€(gè)下述基團(tuán)取代氟、氯、溴、羥基、(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基、(C1-C6)烷硫基、三氟甲氧基、三氟甲硫基、(C1-C6)烷基亞磺酰基、(C1-C6)烷基磺酰基或三氟甲基，或被同時(shí)帶有一個(gè)羥基或一個(gè)(C1-C6)烷氧基的二個(gè)氟或二個(gè)三氟甲基取代，或被一個(gè)，或優(yōu)選二個(gè)氟和一個(gè)三氟甲基取代，或被三個(gè)氟取代，所述的吡啶基、呋喃基或噻吩基在其3-位上被下述基團(tuán)任選取代氟、氯、溴、(C1-C6)烷基或(C1-C6)烷氧基；六元雜環(huán)，其具有1-3個(gè)氮原子，或具有一或二個(gè)氮原子和一個(gè)氧或硫原子，所述的六元雜環(huán)被一或二個(gè)(C1-C6)烷基或苯基取代，或與苯并基團(tuán)縮合，或被一個(gè)吡啶基、呋喃基或噻吩基取代，所述的苯基或苯并基團(tuán)被下述基團(tuán)任選取代一個(gè)碘或三氟甲硫基，或一或二個(gè)氟、氯、溴、(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基、(C1-C6)烷硫基、(C1-C6)烷基亞磺?；?C1-C6)烷基磺?；蛉谆?，且所述的吡啶基、呋喃基或噻吩基在其3-位上被氟、氯、(C1-C6)烷基或(C1-C6)烷氧基任選取代；所述的苯并縮合的五或六元雜環(huán)，在其五或六元雜環(huán)上被一個(gè)氟、氯、溴、甲氧基或三氟甲基任選取代；與含有一或二個(gè)氮原子的六元芳基基團(tuán)，與噻吩或呋喃縮合的噁唑或噻唑，其各自可被一個(gè)氟、氯、溴、三氟甲基、甲硫基或甲基亞磺酰基任選取代；咪唑并吡啶或三唑并吡啶，其可被一個(gè)三氟甲基、三氟甲硫基、溴或(C1-C6)烷氧基任選取代，或被二個(gè)氟或氯任選取代；噻吩并噻吩或噻吩并呋喃，其可被一個(gè)氟、氯或三氟甲基任選取代噻吩并三唑，其可被一個(gè)氯或三氟甲基任選取代；萘并噻唑；萘并噁唑；或噻吩并異噻唑。
52.抑制血管生成的方法，該方法包括給需要這種治療的哺乳動(dòng)物施用有效量的下式化合物 其中A是選擇地被C1-C2烷基，或被鹵素一或二取代的C1-C4亞烷基；Z是鍵、O、S、C(O)NH、或是選擇地被C1-C2烷基取代的C1-C3亞烷基；R1是氫，具有1-6個(gè)碳原子的烷基，鹵素，2-、3-或4-吡啶基，或苯基，其中的苯基或吡啶基選擇地被最多為三個(gè)選自下述的取代基所取代鹵素、羥基、C1-C6烷氧基、C1-C6烷基、硝基、氨基、一或二(C1-C6)烷氨基；R2，、R3、R4和R5各自獨(dú)立地是氫，鹵素，硝基，或是1-6個(gè)碳原子的烷基(其可被一個(gè)或多個(gè)鹵素取代)；OR7，SR7，S(O)R7，S(O)2N(R7)2，C(O)N(R7)2，或N(R7)2，其中各個(gè)R7獨(dú)立地是氫、1-6個(gè)碳原子的烷基(其可被一個(gè)或多個(gè)鹵素取代)或芐基，其中的苯基部分選擇地被最多為三個(gè)獨(dú)立地選自下述取代基的基團(tuán)所取代鹵素、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、氨基、和一或二(C1-C6)烷氨基；苯基或雜芳基如2-，3-或4-咪唑基，或4-吡啶基，每個(gè)苯基或雜芳基選擇地被最多為三個(gè)獨(dú)立地選自下述取代基的基團(tuán)所取代鹵素、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、氨基、和一或二(C1-C6)烷氨基；苯氧基，其中苯基部分選擇地被最多三個(gè)為獨(dú)立地選自下述取代基的基團(tuán)所取代鹵素、C1-C6烷基、C-C6烷氧基、氨基、和一或二(C1-C6)烷氨基；或下式基團(tuán) 其中J是鍵、CH2、氧或氮；和各個(gè)r獨(dú)立地是2或3；R6是羥基或是前藥基團(tuán)；Ra是氫、C1-C6烷基、氟或三氟甲基；和Ar表示苯基，其被最多五個(gè)獨(dú)立地選自下述基團(tuán)任選取代鹵素，1-6個(gè)碳原子的烷基(其可被一個(gè)或多個(gè)鹵素取代)，硝基，OR7，SR7，S(O)R7，S(O)2R7，或N(R7)2，其中R7是氫、1-6個(gè)碳原子的烷基(其可被一個(gè)或多個(gè)鹵素取代)或芐基，其中的苯基部分選擇地被最多為三個(gè)獨(dú)立地選自下述取代基的基團(tuán)所取代鹵素、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、氨基和一或二(C1-C6)烷氨基，或者苯基可與苯并基團(tuán)縮合，其中的苯并基團(tuán)可任選被一或二個(gè)下述基團(tuán)取代鹵素、氰基、硝基、三氟甲基、全氟乙基、三氟乙酰基或(C1-C6)烷?；?、羥基、(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基、(C1-C6)烷硫基、三氟甲氧基、三氟甲硫基、(C1-C6)烷基亞磺酰基、(C1-C6)烷基磺?；晃逶s環(huán)，其具有一個(gè)氮、氧或硫，具有其中一個(gè)氮可被氧或硫代替的二個(gè)氮，或具有其中一個(gè)氮可被氧或硫代替的三個(gè)氮，所述的五元雜環(huán)可被一或二個(gè)氟、氯、(C1-C6)烷基或苯基取代，或與苯并基團(tuán)縮合，或被一個(gè)吡啶基、呋喃基或噻吩基取代，所述的苯基或苯并基團(tuán)可被一個(gè)下述基團(tuán)任選取代碘、氰基、硝基、全氟乙基、三氟乙?；?C1-C6)烷酰基，被一或二個(gè)下述基團(tuán)取代氟、氯、溴、羥基、(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基、(C1-C6)烷硫基、三氟甲氧基、三氟甲硫基、(C1-C6)烷基亞磺?；?、(C1-C6)烷基磺酰基或三氟甲基，或被同時(shí)帶有一個(gè)羥基或一個(gè)(C1-C6)烷氧基的二個(gè)氟或二個(gè)三氟甲基取代，或被一個(gè)，或優(yōu)選二個(gè)氟和一個(gè)三氟甲基取代，或被三個(gè)氟取代，所述的吡啶基、呋喃基或噻吩基在其3-位上被下述基團(tuán)任選取代氟、氯、溴、(C1-C6)烷基或(C1-C6)烷氧基；六元雜環(huán)，其具有1-3個(gè)氮原子，或具有一或二個(gè)氮原子和一個(gè)氧或硫原子，所述的六元雜環(huán)被一或二個(gè)(C1-C6)烷基或苯基取代，或與苯并基團(tuán)縮合，或被一個(gè)吡啶基、呋喃基或噻吩基取代，所述的苯基或苯并基團(tuán)被下述基團(tuán)任選取代一個(gè)碘或三氟甲硫基，或一或二個(gè)氟、氯、溴、(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基、(C1-C6)烷硫基、(C1-C6)烷基亞磺酰基、(C1-C6)烷基磺酰基，或三氟甲基，且所述的吡啶基、呋喃基或噻吩基在其3-位上被氟、氯、(C1-C6)烷基或(C1-C6)烷氧基任選取代；所述的苯并縮合的五或六元雜環(huán)，在其五或六元雜環(huán)上被一個(gè)氟、氯、溴、甲氧基或三氟甲基任選取代；與含有一或二個(gè)氮原子的六元芳基基團(tuán)，與噻吩或呋喃縮合的噁唑或噻唑，其各自可被一個(gè)氟、氯、溴、三氟甲基、甲硫基或甲基亞磺?；芜x取代；咪唑并吡啶或三唑并吡啶，其可被一個(gè)三氟甲基、三氟甲硫基、溴或(C1-C6)烷氧基任選取代，或被二個(gè)氟或氯任選取代；噻吩并噻吩或噻吩并呋喃，其可被一個(gè)氟、氯或三氟甲基任選取代；噻吩并三唑，其可被一個(gè)氯或三氟甲基任選取代；萘并噻唑；萘并噁唑；或噻吩并異噻唑。
53.降低高血清葡萄糖和甘油三酯水平的方法，該方法包括給需要這種治療的哺乳動(dòng)物施用有效量的下式化合物 其中A是選擇地被C1-C2烷基，或被鹵素一或二取代的C1-C4亞烷基；Z是鍵、O、S、C(O)NH、或是選擇地被C1-C2烷基取代的C1-C3亞烷基；R1是氫，具有1-6個(gè)碳原子的烷基，鹵素，2-、3-或4-吡啶基，或苯基，其中的苯基或吡啶基選擇地被最多為三個(gè)選自下述的取代基所取代鹵素、羥基、C1-C6烷氧基、C1-C6烷基、硝基、氨基、一或二(C1-C6)烷氨基；R2，、R3、R4和R5各自獨(dú)立地是氫，鹵素，硝基，或是1-6個(gè)碳原子的烷基(其可被一個(gè)或多個(gè)鹵素取代)；OR7，SR7，S(O)R7，S(O)2N(R7)2，C(O)N(R7)2，或N(R7)2，其中各個(gè)R7獨(dú)立地是氫、1-6個(gè)碳原子的烷基(其可被一個(gè)或多個(gè)鹵素取代)或芐基，其中的苯基部分選擇地被最多為三個(gè)獨(dú)立地選自下述取代基的基團(tuán)所取代鹵素、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、氨基、和一或二(C1-C6)烷氨基；苯基或雜芳基如2-，3-或4-咪唑基，或4-吡啶基，每個(gè)苯基或雜芳基選擇地被最多為三個(gè)獨(dú)立地選自下述取代基的基團(tuán)所取代鹵素、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、氨基、和一或二(C1-C6)烷氨基；苯氧基，其中苯基部分選擇地被最多三個(gè)為獨(dú)立地選自下述取代基的基團(tuán)所取代鹵素、C1-C6烷基、C1-C8烷氧基、氨基、和一或二(C1-C6)烷氨基；或下式基團(tuán) 其中J是鍵、CH2、氧或氮；和各個(gè)r獨(dú)立地是2或3；R6是羥基或是前藥基團(tuán)；Ra是氫、C1-C6烷基、氟或三氟甲基；和Ar表示苯基，其被最多五個(gè)獨(dú)立地選自下述基團(tuán)任選取代鹵素，1-6個(gè)碳原子的烷基(其可被一個(gè)或多個(gè)鹵素取代)，硝基，OR7，SR7，S(O)R7，S(O)2R7，或N(R7)2，其中R7是氫、1-6個(gè)碳原子的烷基(其可被一個(gè)或多個(gè)鹵素取代)或芐基，其中的苯基部分選擇地被最多為三個(gè)獨(dú)立地選自下述取代基的基團(tuán)所取代鹵素、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、氨基和一或二(C1-C6)烷氨基，或者苯基可與苯并基團(tuán)縮合，其中的苯并基團(tuán)可任選被一或二個(gè)下述基團(tuán)取代鹵素、氰基、硝基、三氟甲基、全氟乙基、三氟乙?；?C1-C6)烷酰基、羥基、(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基、(C1-C6)烷硫基、三氟甲氧基、三氟甲硫基、(C1-C6)烷基亞磺酰基、(C1-C6)烷基磺?；?；五元雜環(huán)，其具有一個(gè)氮、氧或硫，具有其中一個(gè)氮可被氧或硫代替的二個(gè)氮，或具有其中一個(gè)氮可被氧或硫代替的三個(gè)氮，所述的五元雜環(huán)可被一或二個(gè)氟、氯、(C1-C6)烷基或苯基取代，或與苯并基團(tuán)縮合，或被一個(gè)吡啶基、呋喃基或噻吩基取代，所述的苯基或苯并基團(tuán)可被一個(gè)下述基團(tuán)任選取代碘、氰基、硝基、全氟乙基、三氟乙?；?C1-C6)烷?；?，被一或二個(gè)下述基團(tuán)取代氟、氯、溴、羥基、(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基、(C1-C6)烷硫基、三氟甲氧基、三氟甲硫基、(C1-C6)烷基亞磺酰基、(C1-C6)烷基磺?；蛉谆虮煌瑫r(shí)帶有一個(gè)羥基或一個(gè)(C1-C6)烷氧基的二個(gè)氟或二個(gè)三氟甲基取代，或被一個(gè)，或優(yōu)選二個(gè)氟和一個(gè)三氟甲基取代，或被三個(gè)氟取代，所述的吡啶基、呋喃基或噻吩基在其3-位上被下述基團(tuán)任選取代氟、氯、溴、(C1-C6)烷基或(C1-C6)烷氧基；六元雜環(huán)，其具有1-3個(gè)氮原子，或具有一或二個(gè)氮原子和一個(gè)氧或硫原子，所述的六元雜環(huán)被一或二個(gè)(C1-C6)烷基或苯基取代，或與苯并基團(tuán)縮合，或被一個(gè)吡啶基、呋喃基或噻吩基取代，所述的苯基或苯并基團(tuán)被下述基團(tuán)任選取代一個(gè)碘或三氟甲硫基，或一或二個(gè)氟、氯、溴、(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基、(C1-C6)烷硫基、(C1-C6)烷基亞磺?；?、(C1-C6)烷基磺酰基，或三氟甲基，且所述的吡啶基、呋喃基或噻吩基在其3-位上被氟、氯、(C1-C6)烷基或(C1-C6)烷氧基任選取代；所述的苯并縮合的五或六元雜環(huán)，在其五或六元雜環(huán)上被一個(gè)氟、氯、溴、甲氧基或三氟甲基任選取代；與含有一或二個(gè)氮原子的六元芳基基團(tuán)，與噻吩或呋喃縮合的噁唑或噻唑，其各自可被一個(gè)氟、氯、溴、三氟甲基、甲硫基或甲基亞磺?；芜x取代；咪唑并吡啶或三唑并吡啶，其可被一個(gè)三氟甲基、三氟甲硫基、溴或(C1-C6)烷氧基任選取代，或被二個(gè)氟或氯任選取代；噻吩并噻吩或噻吩并呋喃，其可被一個(gè)氟、氯或三氟甲基任選取代；噻吩并三唑，其可被一個(gè)氯或三氟甲基任選取代；萘并噻唑；萘并噁唑；或噻吩并異噻唑。
54.促進(jìn)哺乳動(dòng)物創(chuàng)傷愈合的方法，該方法包括給需要這種治療的哺乳動(dòng)物施用有效量的下式化合物 其中A是選擇地被C1-C2烷基，或被鹵素一或二取代的C1-C4亞烷基；Z是鍵、O、S、C(O)NH、或是選擇地被C1-C2烷基取代的C1-C3亞烷基；R1是氫，具有1-6個(gè)碳原子的烷基，鹵素，2-、3-或4-吡啶基，或苯基，其中的苯基或吡啶基選擇地被最多為三個(gè)選自下述的取代基所取代鹵素、羥基、C1-C6烷氧基、C1-C6烷基、硝基、氨基、一或二(C1-C6)烷氨基；R2，、R3、R4和R5各自獨(dú)立地是氫，鹵素，硝基，或是1-6個(gè)碳原子的烷基(其可被一個(gè)或多個(gè)鹵素取代)；OR7，SR7，S(O)R7，S(O)2N(R7)2，C(O)N(R7)2，或N(R7)2，其中各個(gè)R7獨(dú)立地是氫、1-6個(gè)碳原子的烷基(其可被一個(gè)或多個(gè)鹵素取代)或芐基，其中的苯基部分選擇地被最多為三個(gè)獨(dú)立地選自下述取代基的基團(tuán)所取代鹵素、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、氨基、和一或二(C1-C6)烷氨基；苯基或雜芳基如2-，3-或4-咪唑基，或4-吡啶基，每個(gè)苯基或雜芳基選擇地被最多為三個(gè)獨(dú)立地選自下述取代基的基團(tuán)所取代鹵素、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、氨基、和一或二(C1-C6)烷氨基；苯氧基，其中苯基部分選擇地被最多三個(gè)為獨(dú)立地選自下述取代基的基團(tuán)所取代鹵素、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、氨基、和一或二(C1-C6)烷氨基；或下式基團(tuán) 其中J是鍵、CH2、氧或氮；和各個(gè)r獨(dú)立地是2或3；R6是羥基或是前藥基團(tuán)；Ra是氫、C1-C6烷基、氟或三氟甲基；和Ar表示苯基，其被最多五個(gè)獨(dú)立地選自下述基團(tuán)任選取代鹵素，1-6個(gè)碳原子的烷基(其可被一個(gè)或多個(gè)鹵素取代)，硝基，OR7，SR7，S(O)R7，S(O)2R7，或N(R7)2，其中R7是氫、1-6個(gè)碳原子的烷基(其可被一個(gè)或多個(gè)鹵素取代)或芐基，其中的苯基部分選擇地被最多為三個(gè)獨(dú)立地選自下述取代基的基團(tuán)所取代鹵素、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、氨基和一或二(C1-C6)烷氨基，或者苯基可與苯并基團(tuán)縮合，其中的苯并基團(tuán)可任選被一或二個(gè)下述基團(tuán)取代鹵素、氰基、硝基、三氟甲基、全氟乙基、三氟乙?；?C1-C6)烷酰基、羥基、(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基、(C1-C6)烷硫基、三氟甲氧基、三氟甲硫基、(C1-C6)烷基亞磺?；?、(C1-C6)烷基磺?；?；五元雜環(huán)，其具有一個(gè)氮、氧或硫，具有其中一個(gè)氮可被氧或硫代替的二個(gè)氮，或具有其中一個(gè)氮可被氧或硫代替的三個(gè)氮，所述的五元雜環(huán)可被一或二個(gè)氟、氯、(C1-C6)烷基或苯基取代，或與苯并基團(tuán)縮合，或被一個(gè)吡啶基、呋喃基或噻吩基取代，所述的苯基或苯并基團(tuán)可被一個(gè)下述基團(tuán)任選取代碘、氰基、硝基、全氟乙基、三氟乙?；?C1-C6)烷酰基，被一或二個(gè)下述基團(tuán)取代氟、氯、溴、羥基、(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基、(C1-C6)烷硫基、三氟甲氧基、三氟甲硫基、(C1-C6)烷基亞磺?；?、(C1-C6)烷基磺?；蛉谆?，或被同時(shí)帶有一個(gè)羥基或一個(gè)(C1-C6)烷氧基的二個(gè)氟或二個(gè)三氟甲基取代，或被一個(gè)，或優(yōu)選二個(gè)氟和一個(gè)三氟甲基取代，或被三個(gè)氟取代，所述的吡啶基、呋喃基或噻吩基在其3-位上被下述基團(tuán)任選取代氟、氯、溴、(C1-C6)烷基或(C1-C6)烷氧基；六元雜環(huán)，其具有1-3個(gè)氮原子，或具有一或二個(gè)氮原子和一個(gè)氧或硫原子，所述的六元雜環(huán)被一或二個(gè)(C1-C6)烷基或苯基取代，或與苯并基團(tuán)縮合，或被一個(gè)吡啶基、呋喃基或噻吩基取代，所述的苯基或苯并基團(tuán)被下述基團(tuán)任選取代一個(gè)碘或三氟甲硫基，或一或二個(gè)氟、氯、溴、(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基、(C1-C6)烷硫基、(C1-C6)烷基亞磺?；?、(C1-C6)烷基磺?；蛉谆?，且所述的吡啶基、呋喃基或噻吩基在其3-位上被氟、氯、(C1-C6)烷基或(C1-C6)烷氧基任選取代；所述的苯并縮合的五或六元雜環(huán)，在其五或六元雜環(huán)上被一個(gè)氟、氯、溴、甲氧基或三氟甲基任選取代；與含有一或二個(gè)氮原子的六元芳基基團(tuán)，與噻吩或呋喃縮合的噁唑或噻唑，其各自可被一個(gè)氟、氯、溴、三氟甲基、甲硫基或甲基亞磺?；芜x取代；咪唑并吡啶或三唑并吡啶，其可被一個(gè)三氟甲基、三氟甲硫基、溴或(C1-C6)烷氧基任選取代，或被二個(gè)氟或氯任選取代；噻吩并噻吩或噻吩并呋喃，其可被一個(gè)氟、氯或三氟甲基任選取代；噻吩并三唑，其可被一個(gè)氯或三氟甲基任選取代；萘并噻唑；萘并噁唑；或噻吩并異噻唑。
55.按照權(quán)利要求54的方法，其中的哺乳動(dòng)物是糖尿病患者。
56.按照權(quán)利要求55的方法，其中的哺乳動(dòng)物是人。
全文摘要
本發(fā)明公開了降低血清葡萄糖和甘油三酯水平及抑制血管生成的方法,該方法包括給需要這種治療的患者施用取代的吲哚鏈烷酸。本發(fā)明還公開了用于治療血管生成、高血糖、高血脂和由糖尿病的糖尿癥引起的慢性并發(fā)癥的這些化合物。本發(fā)明還公開了含有該化合物的藥物組合物。
文檔編號(hào)A61P17/02GK1368883SQ99814023
公開日2002年9月11日 申請(qǐng)日期1999年12月1日 優(yōu)先權(quán)日1998年12月1日
發(fā)明者珍妮特·斯雷德, 喬治·賈科 申請(qǐng)人:制藥發(fā)現(xiàn)學(xué)會(huì)股份有限公司