專利名稱：含有微?；锘钚栽噭┖秃线m乳化體系的油/水型乳液,的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及一種以油/水型乳液形式存在的化妝或藥物組合物，其包含一種微?；纳锘钚栽噭┖鸵环N合適的乳化劑體系，該組合物用于局部施用以治療或護理皮膚和/或其表皮性組織。
具體地，本發(fā)明的組合物促進生物活性試劑向毛囊根部的滲透。
本發(fā)明還涉及一種治療和/或預(yù)防與毛囊周圍的組織發(fā)炎或感染有關(guān)的疾病。
現(xiàn)有技術(shù)中已知的許多包含活性劑的皮膚用組合物是用于治療例如痤瘡。由于各種(特別是)與過量的脂肪和向脂溢性發(fā)展的痤瘡性皮膚有關(guān)的原因，這些組合物通常以水凝膠形式存在。雖然水凝膠具有非油脂性感覺并且給人以新鮮感，但是它具有使皮膚繃緊的感覺，因此經(jīng)常使用時也會使人感到不舒服。
本發(fā)明的一個目的是提供一種沒有這些缺陷并且在使用時和治療的整個期間能給人以舒適感的局部用組合物。
化妝品或藥物組合物中的活性組份一般以溶解形式存在。然而，已經(jīng)發(fā)現(xiàn)某些活性組份在PH＝5-7時是幾乎不溶的，即在與皮膚相容的PH下，和在適合高度耐受的組合物的理想的PH下，某些活性組份是幾乎不溶的。因此在這樣的PH下要想以溶解形式使用它們而不加入添加劑是不可能的，這樣就有必要使活性組份以熱力學(xué)狀態(tài)而不是溶解狀態(tài)存在。
而且，考慮到藥效或為了避免出現(xiàn)不必要的副作用，有時優(yōu)選使活性組份選擇性地到達目標區(qū)域。
例如為了治療某些皮膚病和/或其表皮性組織有關(guān)的疾病時，屬于這種情況。在這種情況下，優(yōu)選使活性組份選擇性地到達毛囊的根部，例如，在治療與毛囊周圍的組織發(fā)炎或感染有關(guān)的皮膚病時。特別提到的這些疾病可以是痤瘡和毛囊炎。
本發(fā)明的另一個目的是提供一種促進活性組份到達需要它的作用位點而不改變其活性或與其皮膚相容性的方法。
本申請人已經(jīng)出人意料地發(fā)現(xiàn)，使用以含有合適乳化體系的油/水型乳液分散液方式存在的微?；牟蝗苄缘纳锘钚曰衔?，可以得到?jīng)]有現(xiàn)有技術(shù)的組合物所存在缺陷的藥物或化妝組合物。
因此，本發(fā)明的一個目的是一種含有分散在水相中的脂肪相的油/水型乳液的化妝或藥物組合物，其特征在于它包含A)至少一種不溶性的微粒化的顆粒狀生物活性化合物，其中至少80％數(shù)量的顆粒，優(yōu)選至少90％數(shù)量的顆粒的直徑介于1和10μm之間，而且至少50％數(shù)量的顆粒的直徑小于5μm，和B)一種合適的乳化劑體系。
本發(fā)明乳液的優(yōu)點是能與皮膚相容，使用時感覺舒適，沒有油脂性或粘性，同時促進生物活性化合物選擇性地滲透到毛囊中，因而在增大藥效的同時減少了副作用的發(fā)生。
本發(fā)明的乳液的另一優(yōu)點是不需要把生物活性化合物包膠，現(xiàn)有技術(shù)中使用該技術(shù)來達到向毛囊定向輸送的目的。沒有包膠的步驟簡化了生產(chǎn)活性化合物的方法，因而節(jié)省了成本。
在本發(fā)明的組合物中，乳化體系優(yōu)選包含至少一種由占主要部分的單乙烯基的不飽和C3-C6羧酸單體或其酸酐和占次要部分的脂肪鏈的丙烯酸酯單體組成的共聚物。
本發(fā)明的乳化共聚物是通過把占主要量的單乙烯基的不飽和羧酸單體或其酸酐和少量的含有脂肪鏈的丙烯酸酯單體一起聚合而制得的。羧酸單體或其酸酐的數(shù)量優(yōu)選為80-90％重量，更特別為90-98％重量，含有脂肪鏈的丙烯酸酯的數(shù)量為2-20％重量，更特別為1-10％重量。百分數(shù)以兩種單體的重量計算。
優(yōu)選的羧酸單體選自對應(yīng)于下式的單體 其中R代表H、鹵素、OH、內(nèi)酯基、內(nèi)酰胺基、氰基(-C＝N)、一價的烷基、芳基、烷基芳基、芳基烷基或環(huán)狀脂族烴基。
特別優(yōu)選的羧酸單體選自丙烯酸和甲基丙烯酸或其混合物。
含有脂肪烴鏈的丙烯酸酯單體優(yōu)選選自對應(yīng)于下式的單體 其中R1選自H、甲基和乙基，而R2為C8-C30烷基。
特別優(yōu)選的酯單體是其中R1為H或甲基，而R2為C10-C22烷基的那些。
在專利申請EP-A-0268,164中描述了本發(fā)明的乳化共聚物及其制備方法。
更特別優(yōu)選使用丙烯酸酯/C10-C30烷基丙烯酸酯共聚物，例如GOODRICH公司以名稱PEMULEN TR1出售的產(chǎn)品或者以名稱CARBOPOL1342出售的產(chǎn)品或它們的混合物。
本發(fā)明的乳液也可以含有其它表面活性的乳化劑。在這些化合物中例如可以提到的是ICI公司以名稱Arlacel 165或SEPPIC公司以名稱Simulsol 165出售的甘油基(和)PEG-100硬脂酸酯，聚氧化乙烯基脂肪酸酯例如ICI公司的Arlatone 983，或者ICI公司以名稱Brij72出售的聚氧化乙烯基十八烷醇(2)和以名稱Brij721出售的聚乙烯基十八烷醇(21)。
本發(fā)明的乳液也可以含有助表面活性劑，在這些化合物中可以提到的例如是脫水山梨糖醇酯，例如ICI公司以名稱Arlacel 80出售的或Croda公司以名稱Crill 4出售的脫水山梨糖醇油酸酯、ICI公司以名稱Arlacel 83出售的或SEPPIC公司以名稱Montane 83出售的脫水山梨糖醇倍半油酸酯，或脫水山梨糖醇異硬脂酸酯；具有高HLB值(即大于或等于7的HLB值)的脂族烷基醚，例如ceteareth-20或ceteareth-12；或具有低HLB值(即小于7的HLB值)的脂族烷基醚，例如steareth-2。
優(yōu)選地，本發(fā)明的組合物最多包含占組合物總重量15％重量，優(yōu)選0.05-8％重量，更特別優(yōu)選0.1-2％重量的合適的乳化劑體系。
在乳化劑體系中，共聚物的數(shù)量可以是例如占組合物總重量的0.01-3％重量。當乳化劑體系是丙烯酸酯/C10-C30烷基丙烯酸酯共聚物時，共聚物的數(shù)量優(yōu)選為占組合物總重量的0.05％-2％，更特別優(yōu)選占組合物總重量的0.1-0.5％重量。
可以更特別優(yōu)選使用在與皮膚相容的pH條件下(即5-7的pH下)不溶或難溶于水或親水性介質(zhì)并且可以被微粒化的任何活性試劑。
術(shù)語“生物活性化合物”是指能改變或調(diào)節(jié)至少一種給定的生物體系的功能的化合物。
在生物活性試劑中，可以提到的例如有調(diào)節(jié)皮膚分化和/或增生和/或色素沉積的試劑、抗菌劑、抗寄生蟲劑、抗真菌劑、抗生素、甾族消炎藥、非甾族消炎藥、麻醉劑、止癢劑、抗病毒劑、角質(zhì)層分離劑、自由基清除劑、消脂溢性皮炎劑、頭皮屑消除劑、抗痤瘡劑、代謝物清除劑、防止脫發(fā)并且促進脫發(fā)再生長的試劑或者反之亦然，以及消毒劑或其混合物。
在調(diào)節(jié)分化和/或增生的試劑中，可以提到的例如有類視色素。在一般提到的類視色素(rétinoid)中，不僅僅限于阿達帕林、全反式視黃酸和含有至少一個羧基官能團的酸性類視色素。在酸性類類視色素中，可以提到的例如有6-[7-(1-金剛烷基)-6-甲氧基乙氧基甲氧基-2-萘基]煙酸、6-[3-(1-金剛烷基-4-羥基苯基]-2-萘甲酸、6-(3，5，5，8，8-五甲基-5，6，7，8-四氫-2-萘基硫基)煙酸、3-(3，5，5，8，8-五甲基-5，6，7，8-四氫-2-萘基)苯基丙烯酸和2-羥基-4-[7-(1-金剛烷基)-6-甲氧基乙氧基甲氧基-2-萘基]苯甲酸或其混合物。
在抗生素中，可以提到的例如有氟代喹諾酮、利福霉素、交沙霉素、磺胺嘧啶、維吉霉素和復(fù)西地酸或其混合物。優(yōu)選使用氟代喹諾酮，更特別優(yōu)選使用納地沙星。
在抗菌劑中，可以提到的例如有苯甲?；^氧化物。
在頭皮屑消除劑中，可以提到的例如有羥甲辛吡酮乙醇胺。
在角質(zhì)層分離劑中，可以提到的例如有水楊酸。
在自由基清除劑中，可以提到的例如有維生素E。
在抗寄生蟲劑中，可以提到的例如有克羅米能。
在抗病毒劑中，可以提到的例如有阿糖腺苷。
在抗真菌劑中，可以提到的例如有灰黃霉素、咪唑類化合物例如益康唑、酮康唑或咪康唑、多烯化合物例如兩性霉素B、烯丙基胺類化合物例如特比萘酚，或其它羥甲辛吡酮乙醇胺。
在甾族類消炎劑中，可以提到的例如為氯倍他松丁酸鹽、氫化可的松、氟輕松和倍他咪松。
本發(fā)明的組合物特別適用于下列領(lǐng)域的治療1)用于治療與分化和增生有關(guān)的角質(zhì)化失調(diào)性皮膚病，特別是用于治療常見的痤瘡、粉刺、多形核白細胞、酒渣鼻、結(jié)節(jié)性囊性痤瘡、塊狀痤瘡、老年性痤瘡和次級痤瘡例如與太陽、藥物或職業(yè)有關(guān)的痤瘡，2)用于治療其它類型的角質(zhì)化病，特別是魚鱗病、鱗癬狀病、毛囊角化病、足掌角質(zhì)化病、粘膜白斑病和白斑狀粘膜病，以及皮膚或粘膜(頰的)苔蘚，3)用于治療其它帶有炎癥和/或免疫過敏性成分的與角質(zhì)化病有關(guān)的皮膚病，特別是各種牛皮癬，不論是皮膚的、粘膜的還是指(趾)牛皮癬，甚至是風濕性牛皮癬，或其它的皮膚特異性反應(yīng)例如濕疹或呼吸的特異性反應(yīng)或其它牙齦腫大；本發(fā)明的化合物也可以用于某些不發(fā)生角質(zhì)化的炎癥例如酒渣鼻。
4)用于治療所有皮膚或表皮增生，不論是良性的或惡性的，不論是病毒性的或非病毒性的，例如常見的疣、扁平疣和疣狀表皮營養(yǎng)不良，也可以用于治療口乳頭瘤病或鮮紅乳頭瘤病以及由紫外線引起的增生，特別是用于治療嗜堿性細胞上皮瘤和棘細胞瘤，5)用于治療其它皮膚病例如大庖病和膠原病，6)用于修復(fù)或抵抗皮膚的衰老，不論這種衰老是光引起的衰老或慢性衰老，或者用于減少色素沉積和光化的角質(zhì)化病或任何與慢性衰老或光化衰老有關(guān)的疾病，7)用于預(yù)防或治療表皮斑痕和/或由局部或全身性皮質(zhì)類固醇引起的皮膚萎縮，或任何其它類型的皮膚萎縮，8)用于預(yù)防或治療瘢痕病，用于預(yù)防或修復(fù)牽張性疤痕或用于促進瘢痕恢復(fù)，9)用于抵制皮脂功能疾病例如痤瘡性多脂溢性皮炎或普通皮炎的發(fā)生，10)用于預(yù)防或治療癌癥或癌前病，11)用于治療炎癥例如關(guān)節(jié)炎，12)用于治療任何由病毒引起的皮膚病，13)用于預(yù)防或治療脫發(fā)，
14)用于治療含有免疫學(xué)成分的皮膚病，15)用于治療因暴露于紫外線而引起的皮膚病，16)用于治療與毛囊周圍的組織發(fā)炎或感染有關(guān)的皮膚病，特別是由菌落或微生物感染而引起的皮膚病，特別是膿包病、脂溢性皮炎、毛囊炎或須瘡，或者由于涉及其它細菌或真菌劑的治療，17)用于加速或促進毛發(fā)脫落的化妝處理。
本發(fā)明的組合物特別適用于預(yù)防或治療痤瘡。
用于治療痤瘡時，生物活性的化合物優(yōu)選選自、抗生素、抗細菌劑、抗真菌劑、抗寄生蟲劑和類視色素或其混合物。
不用說，在本發(fā)明的組合物中，生物活性化合物的數(shù)量將依賴于所用的生物活性化合物和所要達到的治療量。
要給出一個數(shù)量級，本發(fā)明的組合物包含占組合物總重量0.0001-20％重量，優(yōu)選0.025-15％重量的生物活性化合物。
例如，在用于治療痤瘡的組合物中，優(yōu)選在本發(fā)明的乳液中使用的生物活性化合物的濃度為占組合物總重量的0.1-10％重量，更特別優(yōu)選為0.5-2％重量。
微粒化的生物活性化合物可以通過各種方法例如氣噴法得到。
生物活性化合物的顆粒尺寸分布應(yīng)使至少80％數(shù)量的，優(yōu)選至少90％數(shù)量的顆粒的直徑為1-10μm，而且至少50％數(shù)量的顆粒的直徑小于5μm。這樣，微粒化的生物活性化合物的平均顆粒直徑優(yōu)選為3-5μm。優(yōu)選至少30％數(shù)量的顆粒直徑為3-5μm，甚至更優(yōu)選至少50％數(shù)量的顆粒直徑為3-5μm。
微粒化的生物活性化合物不溶于本發(fā)明的組合物中。術(shù)語“不溶解的”意思是生物活性化合物相對于該組合物的單個考慮的每種其它化合物的重量而言，其溶解量小于0.05％，優(yōu)選小于0.01％重量。
本發(fā)明乳液的脂肪相可以包含在所針對的應(yīng)用領(lǐng)域中常用的脂肪物質(zhì)?？梢赃x擇使得在與皮膚相容的pH值下它們不能溶解生物活性試劑。
在脂肪物質(zhì)中，可以提到的有硅酮脂肪物質(zhì)例如硅酮油以及非硅酮類脂肪物質(zhì)例如植物油、礦物油、動物油或合成油。
在硅酮脂肪物質(zhì)中，可以提到的有聚(C1-C20)烷基硅氧烷，特別是含有三甲基甲硅烷基端基的聚烷基硅氧烷，優(yōu)選那些粘度小于0.06m2/s的聚烷基硅氧烷，其中可以提到的有線性聚二甲基硅氧烷和烷基甲基聚硅氧烷例如十六碳烷基二甲基硅酮(CTFA名稱)；揮發(fā)性硅酮油，例如含有3-8個優(yōu)選4-5個硅原子的環(huán)狀揮發(fā)性硅酮，例如環(huán)甲硅酮如環(huán)丁二甲基硅氧烷、環(huán)戊二甲基硅氧烷或環(huán)己二甲基硅氧烷、二甲基硅氧烷/甲基烷基硅氧烷型的環(huán)狀共聚物、含有2-9個硅原子的線性揮發(fā)性硅酮，例如六甲基二硅氧烷、己基七甲基三硅氧烷或辛基七甲基三硅氧烷；苯基硅酮油。
在非硅酮脂肪物質(zhì)中，可以提到的有常用的油例如異十六碳烷、液體石蠟、凡士林、全氫角鯊烯、杏子油、小麥胚芽油、甜杏仁油、紅厚殼油、棕櫚油、蓖麻油、鱷梨油、西蒙得油、橄欖油或谷胚油；脂肪酸或脂肪醇的酯，例如己二酸二異丙基酯、肉豆蔻酸辛基十二碳烷基酯或苯甲酸(C12-C15)烷基酯；乙?；视王?；醇或多元醇的辛酸、癸酸或蓖麻酸的酯；脂肪酸三甘油酯；甘油酯；氫化的聚異丁烯、在25℃下為固體的氫化的油；羊毛脂；在25℃下為固體的脂肪酯。其它可以提到的脂肪物質(zhì)是脂肪酸例如硬脂酸、脂肪醇例如硬脂醇或十六碳烷醇或其衍生物以及蠟或其混合物。
本領(lǐng)域技術(shù)人員可以以各種方式選擇具體的這些脂肪物質(zhì)以制備具有所需性能(例如以一致性或質(zhì)地表示)的組合物。
因此，本發(fā)明的乳液中脂肪相的含量可以占組合物總重量的5-50％重量，優(yōu)選占12-25％重量。
當組合物用于治療痤瘡時，脂肪物質(zhì)優(yōu)選選擇干燥的至中度干燥的油，其含量優(yōu)選為占組合物總重量的5-30％重量，更特別優(yōu)選占12-25％重量。
術(shù)語“干燥的至中度干燥的油”是指一種在皮膚上不產(chǎn)生油脂感并且/或不會在皮膚上留下油脂膜的油狀物。
干燥的至中度干燥的油選自例如ICI公司以名稱Arlamol HD出售的異十六碳烷、Henkel公司以名稱Cetiol S出售的二辛基環(huán)己烷、Croda公司以名稱Crodamol IPP出售的棕櫚酸異丙基酯、NOF公司以名稱Polysynlane出售的氫化的聚異丁烯、ISP Van Dyk公司以名稱Ceraphyl 230出售的己二酸二異丙基酯、Henkel公司以名稱Cetiol OE出售的二辛?；选roda公司以名稱Crodamol IPM出售的肉豆蔻酸異丙基酯、Gattefosse公司以名稱DPPG出售的二壬酸二丙二醇酯、Finetex公司以名稱Finsolv TN出售的苯甲酸C12-15烷基酯、Henkel公司以名稱Cetiol SN出售的異壬酸十六碳烷硬脂酸基酯、Croda公司以名稱Crodamol CAP出售的乙基己酸十六碳烷硬脂酸基酯、Goldschmidt公司以名稱Isolan RS出售的合成角鯊烯、橄欖油、Croda公司以名稱Crodamol OP出售的棕櫚酸辛基酯、Gattefosse以名稱MODWL2949出售的肉豆蔻酸辛基十二碳烷基酯、Huls公司以名稱Miglyol 812出售的或者Henkel公司以名稱Myritol 318出售的辛酸/癸酸三甘油酯。
其它可以使用的干燥的至中度干燥的油具有與上述油等同的感覺特征。
例如，其它可以在本發(fā)明的乳液中使用的干燥的至中度干燥的油例如選自酯如棕櫚酸異丙基酯；二酯如ISP Van Dyk公司以名稱Ceraphyl 230出售的或者Croda公司以名稱Crodamol DA出售的己二酸二異丙基酯；醚類如二辛酰醚和聚醚；烴如NOF公司以名稱Polysynlane出售的氫化的聚異丁烯或者ICI公司以名稱Arlamol HD出售的異十六碳烷；硅酮油如環(huán)甲硅酮和二甲硅酮或其混合物。
當生物化學(xué)化合物是調(diào)節(jié)分化和/或增生所試劑，例如是酸性視色素如6-[7-(1-金剛烷基)-6-甲氧基乙氧基甲氧基-2-萘基]煙酸、6-[3-(1-金剛烷基-4-羥基苯基]-2-萘甲酸、6-(3，5，5，8，8-五甲基-5，6，7，8-四氫-2-萘基硫基)煙酸、3-(3，5，5，8，8-五甲基-5，6，7，8-四氫-2-萘基)苯基丙烯酸或2-羥基-4-[7-(1-金剛烷基)-6-甲氧基乙氧基甲氧基-2-萘基]苯甲酸時，可以在本發(fā)明的乳液中使用的干燥的至中度干燥的油優(yōu)選選自烴，如氫化的聚異丁烯、ICI公司以名稱Arlamol HD出售的異十六碳烷；和硅酮油如環(huán)甲硅酮和二甲硅酮或其混合物。
本發(fā)明的乳液的水相可以包含水、香水(eau florale)例如矢車菊水、或熱的礦泉水或天然礦泉水，例如選自維希礦泉水(l’eau deVittel)、維希流域(bassin de Vichy)的水、Uriage的水、RochePosay的水、Boutboule的水、Enghien-les-Bains的水、SaintGervais-les-Bains的水、Néris-les-Bains的水、Allevard-les-bains的水、Digne的水、Maizières的水、Neyrac-les-Bains的水、Lons-le-Saunier的水、Bonnes水、Rochefort的水、Saint Christau的水、Fumades的水、Tercis-les-Bains的水、Avène的水或艾克斯萊班(Aix-les-Bains)的水。
所說的水相可以占組合物總重量的30-95％重量，優(yōu)選60-80％重量。
本發(fā)明的組合物的pH較好地為5-7，優(yōu)選為5-6。通過加入常用的無機或有機酸或堿可以把pH調(diào)節(jié)到所要的值。
本發(fā)明的乳液也可以含有一種或多種濃度優(yōu)選為0.1-10％，更優(yōu)選為2-2.5％的潤濕劑。在優(yōu)選使用的潤濕劑中，非限定性地包括以下化合物例如Poloxamers，更特別優(yōu)選Poloxamer 124和/或Poloxamer 182；氧乙烯化的山梨糖醇酯例如聚山梨糖醇醚(Polysorbate)，更特別優(yōu)選Polysorbate-60和/或Polysorbate-80。
本發(fā)明的乳液也可以含有一種或多種濃度優(yōu)選為1-20％，更優(yōu)選為2-6％的促滲透劑和/或潤濕劑。在優(yōu)選使用的促滲透劑和/或潤濕劑中，非限定性地包括諸如丙二醇、甘油和山梨糖醇的化合物。
本發(fā)明的乳液也可以包含一種或多種濃度優(yōu)選為0.05-5％，更優(yōu)選為0.1-1％的凝膠劑。在優(yōu)選使用的凝膠劑中，非限定性地包括諸如羧基乙烯基共聚物(Carbomer)、纖維素衍生物例如羥丙基甲基纖維素或羥乙基纖維素；黃原膠、瓜爾膠等；聚丙烯酰胺例如聚丙烯酰胺/C13-14異石蠟/laureth-7混合物，例如SEPPIC公司以名稱Sepigel305出售的產(chǎn)品，或其混合物。
乳液也可以包含化妝品或藥物領(lǐng)域中常用的添加劑，例如多價螯合劑、抗氧化劑、防曬劑、防腐劑、填料、染料、香味劑、精油、化妝品活性劑、保溫劑、維生素、必要的脂肪酸、鞘脂類、自曬黑(auto-bronzant)化合物例如DHA以及潤膚和護膚劑例如尿囊素。不用說，本領(lǐng)域技術(shù)人員就會小心地選擇這些任選使用的添加劑和/或其用量，使得本發(fā)明組合物的有益性能不會或基本上不會受欲用的添加劑的負面影響。
在組合物中，這些添加劑可以以占組合物總重量0-20％重量的比例存在。
可以提到的多價螯合劑的例子為乙二胺四乙酸(EDTA)及其衍生物和鹽、二羥基乙基甘氨酸、檸檬酸和酒石酸或其混合物。
可以提到的防腐劑的例子為苯扎氯銨、苯氧基乙醇、苯甲醇、二偶氮利定脲、對羥基苯甲酸酯，或其混合物。
下列制劑實施例詳細說明本發(fā)明的組合物，然而并不限定本發(fā)明的保護范圍。除非另有說明，組份的數(shù)量用占組合物總重量的％重量表示。A-制劑實施例通過混合單獨制備A相，然后在75℃的水浴中加熱A相。
在75℃保溫并且攪拌下，把A相加入B相中，然后冷卻，在40℃下加入環(huán)甲硅酮和活性物相，用氫氧化鈉把pH調(diào)節(jié)到5.5。
得到一種穩(wěn)定的乳液，在一定的pH下該乳液與皮膚相容，使用時感到舒服同時避免了粘著效果，即該乳液是一種適用于治療預(yù)定疾病的載體。
得到一種穩(wěn)定的乳液，在一定的pH下該乳液與皮膚相容，使用時感到舒服同時避免了粘著效果，即該乳液是一種適用于治療預(yù)定疾病的載體。
得到一種穩(wěn)定的乳液，在一定的pH下該乳液與皮膚相容，使用時感到舒服同時避免了粘著效果，即該乳液是一種適用于治療預(yù)定疾病的載體。
得到一種穩(wěn)定的乳液，在一定的pH下該乳液與皮膚相容，使用時感到舒服同時避免了粘著效果，即該乳液是一種適用于治療預(yù)定疾病的載體。
得到一種穩(wěn)定的乳液，在一定的pH下該乳液與皮膚相容，使用時感到舒服同時避免了粘著效果，即該乳液是一種適用于治療預(yù)定疾病的載體。B-穩(wěn)定性試驗結(jié)果試驗了本發(fā)明的各種乳液的化學(xué)穩(wěn)定性，下表中生物活性化合物的濃度是通過HPLC測定的；回收率在產(chǎn)品中測得的納地沙星占理論加入量的百分數(shù)。
權(quán)利要求
1.一種含有分散在水相中的脂肪相的油/水型乳液的化妝或藥物組合物，其特征在于它包含A)至少一種不溶性的微粒化的顆粒狀生物活性化合物，其中至少80％數(shù)量的顆粒，優(yōu)選至少90％數(shù)量的顆粒的直徑介于1和10μm之間，而且至少50％數(shù)量的顆粒的直徑小于5μm，和B)一種合適的乳化劑體系。
2.權(quán)利要求1的組合物，其特征在于合適的乳化體系包含至少一種由占主要部分的含有單乙烯基的不飽和C3-C6羧酸單體或其酸酐和占次要部分的丙烯酸脂肪酯單體組成的共聚物。
3.權(quán)利要求2的組合物，其特征在于羧酸單體或其酸酐單體的數(shù)量為80-98％重量，而且其中酯單體的數(shù)量為20-2％重量，重量百分數(shù)以相對兩種單體的總重量表示。
4.權(quán)利要求2或3的組合物，其特征在于羧酸單體具有下式的結(jié)構(gòu) 其中R代表H、鹵素、OH、內(nèi)酯基、內(nèi)酰胺基、氰基(-C＝N)、一價的烷基、芳基、烷基芳基、芳基烷基或環(huán)狀脂族基，而且其中酯單體具有下列結(jié)構(gòu) 其中R1選自H、甲基和乙基，而R2為C8-C30烷基。
5.權(quán)利要求4的組合物，其特征在于羧酸單體選自丙烯酸、甲基丙烯酸或其混合物，而其中酯單體選自其中R1為H或甲基，而R2為C10-C22烷基的酯。
6.權(quán)利要求2-5任一項的組合物，其特征在于所用的共聚物是丙烯酸酯/C10-C30烷基丙烯酸酯共聚物。
7.權(quán)利要求6的組合物，其特征在于它含有占組合物總重量的0.05-2％，優(yōu)選0.1-0.5％重量的丙烯酸酯/C10-C30烷基丙烯酸酯共聚物。
8.權(quán)利要求2-7任一項的組合物，其特征在于它含有占組合物總重量的0.01-3％重量的共聚物。
9.權(quán)利要求1-8任一項的組合物，其特征在于它含有至少一種表面活性的乳化劑。
10.權(quán)利要求9的組合物，其特征在于表面活性的乳化劑選自甘油基(和)PEG-100硬脂酸酯、聚氧化乙烯基脂肪酸酯、聚氧化乙烯基十八烷醇(2)和聚乙烯基十八烷醇(21)或其混合物。
11.權(quán)利要求1-10任一項的組合物，其特征在于它含有至少一種助表面活性劑。
12.前一項權(quán)利要求的組合物，其特征在于助表面活性劑選自脫水山梨糖醇酯、脫水山梨糖醇倍半油酸酯、脫水山梨糖醇異硬脂酸酯、具有高HLB值的脂肪醇醚和具有低HLB值的脂肪醇醚，或其混合物。
13.權(quán)利要求1-12任一項的組合物，其特征在于它最多包含占組合物總重量的15％重量，優(yōu)選0.05-8％重量，更優(yōu)選0.1-2％重量的合適的乳化劑體系。
14.權(quán)利要求1-13任一項的組合物，其特征在于生物活性化合物選自在與皮膚相容的pH條件下不溶或難溶于水或親水性介質(zhì)并且可以被微?；娜魏紊锘钚缘幕衔?。
15.權(quán)利要求1-14任一項的組合物，其特征在于生物活性化合物選自能調(diào)節(jié)皮膚分化和/或增生和/或色素沉積的試劑、抗菌劑、抗寄生蟲劑、抗真菌劑、抗生素、甾族消炎藥、非甾族消炎藥、麻醉劑、止癢劑、抗病毒劑、角質(zhì)層分離劑、自由基清除劑、消脂溢性皮炎劑、頭皮屑消除劑、抗痤瘡劑、代謝物清除劑、防止脫發(fā)并且促進脫發(fā)再生長的試劑或者反之亦然，以及消毒劑或其混合物。
16.權(quán)利要求1-15任一項的組合物，其特征在于它含有占組合物總重量0.0001-20％重量，優(yōu)選0.025-15％重量的生物活性化合物。
17.權(quán)利要求1-16任一項的組合物，其特征在于它含有占組合物總重量5-50％重量，優(yōu)選12-25％重量的脂肪相。
18.權(quán)利要求17的組合物，其特征在于在脂肪相中的脂肪物質(zhì)選自-硅酮脂肪物質(zhì)，如聚(C1-C20)烷基硅氧烷，特別是含有三甲基甲硅烷基端基的聚烷基硅氧烷，優(yōu)選那些粘度小于0.06m2/s的聚烷基硅氧烷，其中可以提到的有線性聚二甲基硅氧烷和烷基甲基聚硅氧烷例如十六碳烷基二甲基硅酮(名稱為CTFA)；揮發(fā)性硅酮油，例如含有3-8個、優(yōu)選4-5個硅原子的環(huán)狀揮發(fā)性硅酮，例如環(huán)甲硅酮例如環(huán)丁二甲基硅氧烷、環(huán)戊二甲基硅氧烷或環(huán)己二甲基硅氧烷、二甲基硅氧烷/甲基烷基硅氧烷型的環(huán)狀共聚物、含有2-9個硅原子的線性揮發(fā)性硅酮，例如六甲基二硅氧烷、己基七甲基三硅氧烷或辛基七甲基三硅氧烷；苯基硅酮油，和/或-非硅酮類脂肪物質(zhì)，如常用的油例如異十六碳烷、液體石蠟、凡士林、杏仁油、全氫角鯊烯、杏子油、小麥胚芽油、甜杏仁油、紅厚殼油、棕櫚油、蓖麻油、鱷梨油、西蒙得油、橄欖油或谷胚油；脂肪酸或脂肪醇的酯，例如己二酸二異丙基酯、肉豆蔻酸辛基十二碳烷基酯或苯甲酸C12-C15烷基酯；乙?；视王?；醇或多元醇的辛酸、癸酸或蓖麻酸的酯；脂肪酸三甘油酯；甘油酯；氫化的聚異丁烯、在25℃下為固體的氫化的油；羊毛脂；在25℃下為固體的脂肪酯，和/或-其它可以提到的脂肪物質(zhì)，如脂肪酸例如硬脂酸、脂肪醇例如硬脂醇或十六碳烷醇或其衍生物、以及蠟或其混合物。
19.權(quán)利要求1-18的任何一項的組合物，其特征在于它含有占組合物總重量的30-95％重量，優(yōu)選60-80％重量的水相。
20.權(quán)利要求19的組合物，其中水相包含水，其選自香水例如矢車菊水、或熱的礦泉水或天然礦泉水，例如選自維希礦泉水、維希流域的水、Uriage的水、Roche Posay的水、Bourboule的水、Enghien-les-Bains的水、Saint Gervais-les-Bains的水、Néris-les-Bains的水、Allevard-les-bains的水、Digne的水、Maiziéres的水、Neyrac-les-Bains的水、Lons-le-Saunier的水、Bonnes水、Rochefort的水、Saint Christau的水、Fumades的水、Tercis-les-Bains的水、Avène的水或Aix-les-Bains的水，或它們的混合物。
21.權(quán)利要求1-20任一項的組合物，其特征在于它還含有至少一種潤濕劑，其優(yōu)選選自Poloxamers，更特別優(yōu)選Poloxamer 124和/或Poloxamer 182；氧乙烯化的山梨糖醇酯例如Polysorbate，更特別優(yōu)選Polysorbate-60和/或Polysorbate-80或其混合物。
22.權(quán)利要求21的組合物，其特征在于它含有占組合物總重量的0.1-10％，優(yōu)選2-2.5％重量的潤濕劑。
23.權(quán)利要求1-22任一項的組合物，其特征在于它還含有至少一種促滲透劑和/或增濕劑，優(yōu)選選自丙二醇、甘油和山梨糖醇。
24.權(quán)利要求23的組合物，其特征在于它含有占組合物總重量的1-20％，優(yōu)選2-6％的促滲透劑和/或潤濕劑。
25.權(quán)利要求1-24任一項的組合物，其特征在于它還含有至少一種膠凝劑，其優(yōu)選選自羧基乙烯基共聚物、纖維素衍生物、黃原膠、瓜爾膠和聚丙烯酰胺或其混合物。
26.權(quán)利要求25的組合物，其特征在于它含有占組合物總重量0.05-5％，優(yōu)選0.1-1％重量的膠凝劑。
27.權(quán)利要求1-26任一項的組合物，其特征在于它含有優(yōu)選選自多價螯合劑、抗氧化劑、防曬劑、防腐劑、填料、染料、香味劑、精油、化妝品活性劑、保濕劑、維生素、必要的脂肪酸、鞘脂類、自曬黑化合物、以及潤膚和護膚劑、或其混合物的添加劑。
28.權(quán)利要求1-27任一項的組合物，其特征在于它在局部施用中用于治療或護理皮膚，并且優(yōu)選1)用于治療與分化和增生有關(guān)的角質(zhì)化性皮膚病，特別是用于治療常見的痤瘡、粉刺、多形核白細胞、酒渣鼻、結(jié)節(jié)性囊性痤瘡、塊狀痤瘡、老年性痤瘡、次級痤瘡例如與太陽、藥物或職業(yè)有關(guān)的痤瘡，2)用于治療其它類型的角質(zhì)化病，特別是魚鱗病、鱗癬狀病、毛囊角化病、足掌角質(zhì)化病、粘膜白斑病和白斑狀粘膜病，以及皮膚或粘膜(頰的)苔蘚，3)用于治療其它帶有炎癥和/或免疫過敏性成分的與角質(zhì)化病有關(guān)的皮膚病，特別是各種牛皮癬，不論是皮膚的、粘膜的還是指(趾)牛皮癬，甚至是風濕性牛皮癬，或其它的皮膚的特異性反應(yīng)例如濕疹或呼吸的特異性反應(yīng)或牙齦腫大。本發(fā)明的化合物也可以用于某些不發(fā)生角質(zhì)化的炎癥例如酒渣鼻。4)用于治療所有皮膚或表皮增生，不論是良性的或惡性的，不論是病毒性的或非病毒性的，例如常見的疣、扁平疣和疣狀表皮營養(yǎng)不良，也可以用于治療口乳頭瘤病或鮮紅乳頭瘤病以及由紫外線引起的增生，特別是用于治療嗜堿性細胞上皮瘤和棘細胞瘤，5)用于治療其它皮膚病例如大庖病和膠原病，6)用于修復(fù)或抵抗皮膚的衰老，不論這種衰老是光引起的衰老或慢性衰老，或者用于減少色素沉積和光化的角質(zhì)化病或任何與慢性衰老或光化衰老有關(guān)的疾病，7)用于預(yù)防或治療表皮斑痕和/或由局部或全身性皮質(zhì)類固醇引起的皮膚萎縮，或任何其它類型的皮膚萎縮，8)用于預(yù)防或治療瘢痕病，用于預(yù)防或修復(fù)牽張性疤痕或用于促進瘢痕恢復(fù)，9)用于抵制皮脂功能性疾病例如痤瘡性多脂溢性皮炎或普通皮炎的發(fā)生，10)用于預(yù)防或治療癌癥或癌前病，11)用于治療炎癥例如關(guān)節(jié)炎，12)用于治療任何由病毒引起的皮膚病，13)用于預(yù)防或治療脫發(fā)，14)用于治療含有免疫學(xué)成分的皮膚病，15)用于治療因暴露于紫外線而引起的皮膚病，16)用于治療與毛囊周圍的組織發(fā)炎或感染有關(guān)的皮膚病，特別是由菌落或微生物感染而引起的皮膚病，特別是膿包病、脂溢性皮炎、毛囊炎或須瘡，或者由于涉及其它細菌或真菌劑的治療，17)用于加速或促進脫發(fā)的化妝處理。
29.權(quán)利要求1-28任一項的組合物，其特征在于它用于預(yù)防或治療痤瘡。
30.權(quán)利要求29的組合物，其特征在于它含有占乳液總重量的0.1-10％，優(yōu)選0.5-2％重量的生物活性化合物。
31.權(quán)利要求29和30任一項的組合物，其特征在于生物活性化合物選自能調(diào)節(jié)分化和/或增生的試劑、抗生素、抗菌劑、抗真菌劑、抗寄生蟲劑或其混合物。
32.權(quán)利要求31的組合物，其特征在于生物活性化合物選自納地沙星、6-[7-(1-金剛烷基)-6-甲氧基乙氧基甲氧基-2-萘基]煙酸、6-[3-(1-金剛烷基-4-羥基苯基]-2-萘甲酸、6-(3，5，5，8，8-五甲基-5，6，7，8-四氫-2-萘基硫基)煙酸、3-(3，5，5，8，8-五甲基-5，6，7，8-四氫-2-萘基)苯基丙烯酸、2-羥基-4-[7-(1-金剛烷基)-6-甲氧基乙氧基甲氧基-2-萘基]苯甲酸、或其混合物。
33.權(quán)利要求32的組合物，其特征在于在脂肪相中的脂肪物質(zhì)包括干燥的至中度干燥的油。
34.權(quán)利要求33的組合物，其特征在于干燥的油選自ICI公司以名稱Arlamol HD出售的異十六碳烷、Henkel公司以名稱CetiolS出售的二辛基環(huán)己烷、Croda公司以名稱Crodamol IPP出售的棕櫚酸異丙基酯、NOF公司以名稱Polysynlane出售的氫化聚異丁烯、ISP Van Dyk公司以名稱Ceraphyl 230出售的己二酸二異丙基酯、Henkel公司以名稱Cetiol OE出售的二辛?；选roda公司以名稱Crodamol IPM出售的肉豆蔻酸異丙基酯、Gattefosse公司以名稱DPPG出售的二壬酸二丙二醇酯、Finetex公司以名稱Finsolv TN出售的苯甲酸C12-15烷基酯、Henkel公司以名稱Cetiol SN出售的異壬酸十六碳烷硬脂酸基酯、Croda公司以名稱Crodamol CAP出售的乙基己酸十六碳烷硬脂酸基酯、Goldschmidt公司以名稱Isolan RS出售的合成角鯊烯、橄欖油、Croda公司以名稱Crodamol OP出售的棕櫚酸辛基酯、Gattefosse以名稱MODWL2949出售的肉豆蔻酸辛基十二碳烷基酯、Huls公司以名稱Miglyol 812出售的或者Henkel公司以名稱Myritol 318出售的辛酸/癸酸三甘油酯、或其混合物。
35.化妝處理方法，其特征在于把權(quán)利要求1-34任一項的組合物施用到皮膚或頭皮上。
全文摘要
以油/水型乳液形式存在的化妝或藥物組合物,包含一種不溶性的微?；念w粒狀生物活性試劑,其中至少80%數(shù)量的顆粒,優(yōu)選至少90%數(shù)量的顆粒的直徑介于1和10μm之間,而且至少50%數(shù)量的顆粒的直徑小于5μm,和一種合適的乳化劑體系。該組合物用于局部給藥以治療或護理皮膚和/或其表皮性組織。
文檔編號A61K8/00GK1330532SQ9981462
公開日2002年1月9日 申請日期1999年12月14日 優(yōu)先權(quán)日1998年12月18日
發(fā)明者S·塞古拉, I·普羅伊爾 申請人:蓋爾德馬研究及發(fā)展公司