專利名稱：含有普魯芬的藥物組合物的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及含有普魯芬(profen)的新藥物組合物。
在藥物劑型的開發(fā)中，特別是關(guān)于普魯芬的劑型開發(fā)中，一般是在下述3個相反目標(biāo)之間找到最佳平衡點(diǎn)1.從藥物制造商和患者的角度來看，應(yīng)當(dāng)盡可能經(jīng)濟(jì)地制備藥物劑型。對于片劑，這意味著，當(dāng)預(yù)先確定的能滿足治療需要的活性化合物的劑量固定不變時，加到片劑中的其它輔料的量應(yīng)當(dāng)盡可能地低。輔料的量越少，生產(chǎn)成本就越低，同樣銷售價格就越低。片劑的生產(chǎn)還應(yīng)當(dāng)盡可能地簡單，并僅包括少數(shù)操作步驟以同樣節(jié)省成本。
2.片劑應(yīng)當(dāng)使得其中所包含的活性化合物被患者最好地利用。這意味著即釋片劑應(yīng)當(dāng)在消化液中非常迅速地崩解，并且迅速地釋放活性化合物。
3.為了便于取用，片劑應(yīng)當(dāng)具有盡可能小的形式(這特別適用于高劑量活性化合物)。小的藥物劑型可被患者更好地接受，并顯著提高了患者的配合性。
幾乎不可能同時滿足這3個要求。當(dāng)加工溶解性不是極其好的活性化合物時，只有通過加入較大量的助溶輔料和較大量地導(dǎo)致迅速崩解并因此使片劑迅速溶解的物質(zhì)才能實(shí)現(xiàn)活性化合物從片劑中的迅速釋放。另外，如果活性化合物難以制片，則只有使用能補(bǔ)償不良制片性缺點(diǎn)的輔料才能生產(chǎn)片劑。此外，在生產(chǎn)易于制片材料的過程中，在非常多的情況下，還預(yù)先需要繁雜的制粒步驟。因此通常不能開發(fā)小且經(jīng)濟(jì)的劑型。
對于普魯芬，所有這些缺點(diǎn)都存在。例如活性化合物布洛芬是以高劑量施用的。通常不在處方規(guī)定范圍內(nèi)的該劑量是200mg，在某些國家是接近400mg。在很多國家，為了治療風(fēng)濕性病癥，甚至包含600mg或800mg劑量的藥物劑型也得到了藥品管理機(jī)構(gòu)的批準(zhǔn)。
普魯芬的另一缺點(diǎn)是它們不能很好地溶解。因此也存在生物利用度問題。例如對于布洛芬，US藥典USP XXIII要求的溶解速度是，60分鐘后該活性化合物至少溶解80％。為了達(dá)到快速的溶解速度，必須向布洛芬中加入大量上述輔料以達(dá)到所需的高程度釋放。
布洛芬還表現(xiàn)出非常不佳的制片性。因此所加入的輔料還必須能同時補(bǔ)償該缺點(diǎn)。對市售的大多數(shù)布洛芬片劑所作的檢查表明，該活性化合物的量一般僅占片劑總重量的55-65％。
對于所有這些片劑來說，通常還存在下述情況為了制備可壓縮的制片材料，必須進(jìn)行常規(guī)的制?；驂嚎s操作，否則在制片期間就不能獲得足夠的堅硬度。因而，制粒不但增加了成本，而且還耗時。
含普魯芬片劑的另一質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)是活性化合物的體外釋放。依據(jù)Sucker，F(xiàn)uchs和Speiser在Pharmazeutische Technologie[制藥技術(shù)]，Georg Thieme Verlag Stuttgart，1978，p283中提出的方法，在很多情況下可通過加入助溶劑來提高弱溶解性物質(zhì)的溶解。然而，如果想通過加入聚乙二醇類助溶劑來提高例如布洛芬的溶解速度，僅能獲得較小成功。如果用表面活性劑例如十二烷基硫酸鈉來代替該穩(wěn)定劑，結(jié)果也是如此。
在市場上沒有任何已知片劑含有高含量布洛芬。雖然文獻(xiàn)中記載了少數(shù)一些具有高含量活性化合物的布洛芬片劑，但是這些片劑在市場上沒有銷售。EP0607467A1中描述了活性化合物含量超過90％、并且50分鐘后僅釋放了15-28％活性化合物(依據(jù)USP XXII測定)的小丸劑。
EP0456720B1中描述了布洛芬含量超過90％的粒劑。該粒劑是用PVP制得的。然而，含有PVP的制劑顯現(xiàn)出嚴(yán)重的穩(wěn)定性問題。因此，甚至制備3個月后，該活性化合物從含有PVP的粒劑中的釋放僅為初始值的20-30％。
WO/8902266中描述了一種方法，其中借助于在流化床制粒機(jī)中進(jìn)行的含水制粒加工，制得了可不進(jìn)一步加入添加劑而能直接壓片的顆粒，但是該顆粒僅含有最高達(dá)85％的布洛芬。該方法采用了流化床制粒加工操作，而所有流化床操作都是繁雜且成本高的。此外，該方法使用了PVP作為顆粒粘合劑，這帶來了如上所述的穩(wěn)定性問題。
A.Sakr等人[Pharm.Ind.60，No.3(1998)257-262]描述了含有95％布洛芬、并且是通過滾筒壓縮制得的布洛芬片劑。該方法、特別是在以工廠規(guī)模實(shí)施時非常繁雜，并且再現(xiàn)性很差。此外，這些片劑還含有配伍禁忌的PVP。這些片劑還不能滿足迅速開始治療作用的要求，例如止痛片所要求的迅速發(fā)揮作用。
此外，對于所有這些片劑來說，為了制備可壓縮的制片材料，通常必須再次采用如上所述的常規(guī)濕法制?；驂嚎s，或者必須使用PVP，而PVP雖然具有良好粘合能力，但是不能保證穩(wěn)定性。
令人驚奇的是，現(xiàn)在已經(jīng)發(fā)現(xiàn)，具有高普魯芬含量的特殊組合物可非常簡單地加工成能滿足最高藥物要求的片劑。對于止痛劑這意味著小且易于吞咽的片劑，非常迅速地開始作用和迅速消除疼痛。從患者的角度來看，這二者都是高度可取的。
本發(fā)明涉及含有普魯芬的藥物組合物，其中普魯芬的含量超過85％、優(yōu)選超過90％，并含有最高達(dá)1％的HLB≥9的非離子表面活性劑和常規(guī)崩解劑以及潤滑劑，如果適當(dāng)?shù)脑掃€含有纖維素和/或羥基烷基纖維素。
HLB是指“親水親油平衡”，參見Sucker，F(xiàn)uchs和Speiser的Pharmazeutische Technologie[制藥技術(shù)]，Georg Thieme VerlagStuttgart，1978，p 305。在本發(fā)明組合物中的HLB≥9、優(yōu)選≥11、特別是≥12。
在本申請中，百分比(％)都是指重量百分比。
命名“普魯芬”是指包含下述結(jié)構(gòu)單元的抗炎物質(zhì) 其中虛線是自由鍵。
這類化合物的實(shí)例優(yōu)選為布洛芬及其S旋光形式。其它合適的普魯芬有氟諾洛芬、氟比洛芬、異丁芬酸、布洛新、酮洛芬和羅索丙芬。這些化合物可任選以其生理可接受鹽的形式存在。這些鹽是指堿金屬鹽和堿土金屬鹽以及與氨基酸例如賴氨酸形成的鹽。優(yōu)選的鹽是鈉鹽以及與賴氨酸成的鹽。
術(shù)語“藥物組合物”尤其包括給藥劑型例如片劑、膜包衣片劑、糖包衣片劑以及填充到硬明膠膠囊中的組合物和小丸劑。
通過將最高達(dá)1％、優(yōu)選0.01-0.8％(按給藥劑型中普魯芬的量計)的非離子表面活性劑加到給藥劑型中，可實(shí)現(xiàn)給藥劑型中高活性化合物含量。更大量的表面活性劑不能帶來任何更多的優(yōu)點(diǎn)。
HLB等于或大于9的適當(dāng)非離子表面活性劑有例如蔗糖酯；聚氧乙烯脫水山梨醇的部分脂肪酸酯，例如聚乙二醇(20)脫水山梨醇一月桂酸酯、一棕櫚酸酯、一硬脂酸酯和一油酸酯；聚乙二醇(20)脫水山梨醇三硬脂酸酯和三油酸酯(以例如商品名Tween商購獲得)；聚乙二醇(4)脫水山梨醇一月桂酸酯和一硬脂酸酯；聚乙二醇(5)脫水山梨醇一油酸，聚氧乙烯脂肪醇醚例如聚氧化乙烯鯨蠟基硬脂基醚(以例如商品名Cremophor0商購獲得)；相應(yīng)的月桂基醚(以例如商品名Brij30和Brij35商購獲得)；聚氧乙烯脂肪酸酯(以例如商品名Myrj45，Myrj52和Myrj59商購獲得)；氧化乙烯/氧化丙烯嵌段共聚物(以例如商品名Pluronic和Lutrol商購獲得)；此外還有糖醚和糖酯；磷脂及其衍生物；和乙氧基化甘油三酯例如蓖麻油衍生物(以例如商品名CremophorEL、CremophorRH、CremophorRH40、CremophorRH60商購獲得)。在這些表面活性劑當(dāng)中，CremophorRH40和Cremophor60是特別合適的。以商品名Tween獲得的表面活性劑同樣非常適用?？煞浅Ｌ貏e提及的是Tween80。使用這些表面活性劑的組合物同樣是有利的。
常規(guī)崩解劑是例如羧甲基淀粉鈉和羧甲基纖維素鈉。粗粒纖維素具有相同性質(zhì)。
崩解劑在本發(fā)明藥物劑型中的含量一般為1-4％。
合適的潤滑劑有例如硬脂酸鎂和硬脂酸鈣、硬脂酸、硬脂酸衍生物(以例如商品名Precirol獲得)、滑石粉、Aerosil、聚乙二醇(主要是分子量為4000和更高的類型)以及以及氫化棉子油和蓖麻油。
潤滑劑在本發(fā)明藥物劑型中的含量一般為0.1-0.7％。
向藥物劑型中加入纖維素或羥基烷基纖維素并不是絕對必需的，但是加入少量這類物質(zhì)是有利的。加入羥基烷基纖維素、特別是羥甲基丙基纖維素3cp、羥甲基丙基纖維素6cp或羥丙基纖維素例如KlucelEF是優(yōu)選的。
纖維素和羥基烷基纖維素在本發(fā)明藥物劑型中的含量一般為1-4％。
雖然可向藥物劑型中加入另外的藥物輔料，但是對于其制備來說，它們不是必需的。
所用普魯芬的平均粒徑在藥物劑型的制備中不起任何重要作用，其一般為10-100μm，優(yōu)選為20-80μm。
本發(fā)明新的組合物尤其適于制備固體藥物劑型，例如在硬明膠膠囊中的粒劑或片劑，它們含有占其總重量85-98％、優(yōu)選90-98％的普魯芬。
術(shù)語“藥物劑型”不僅指“最終的藥物劑型”，還包括未包衣的片劑，或者對于多層片劑，還包括含有普魯芬的片劑層，以及可用于定形成小丸劑的含有普魯芬的顆粒。
在計算藥物劑型的％含量時，片劑包衣不計在內(nèi)。如果片劑是壓制包衣片或多層片，則普魯芬和輔料的％含量僅是相對于含有普魯芬的藥物劑型的部分或?qū)佣嫷摹?br> 為了制備例如片劑，優(yōu)選將表面活性劑以干燥形式與普魯芬混合，也就是說，對于液體表面活性劑，表面活性劑的加入和分散是在不另外加入稀釋劑的情況下進(jìn)行的，對于固體表面活性劑，在一些情況下不用預(yù)先微粉化。
然而，也可將表面活性劑溶于水中或有機(jī)溶劑中，并均勻地分布在普魯芬上。然而，之后仍然必須將該濕的組合物干燥。水或溶劑的用量是3-10％(按總量計)，這明顯少于制粒所需液體的量(例如35-40％，按總量計)。
加入常規(guī)輔料后，可將所得組合物直接壓片，也就是說，不用制粒直接制成片劑。
讓我們非常驚奇的是，加入通常是高粘性液體并且具有蜂蜜狀稠度的上述表面活性劑例如聚氧化乙烯脫水山梨醇，普魯芬例如布洛芬可容易地加工成高度符合藥物要求的片劑。這與現(xiàn)有技術(shù)中的所有經(jīng)驗(yàn)相矛盾，我們發(fā)現(xiàn)向成片性不佳的活性化合物例如布洛芬中加入表面活性劑可使其具有良好壓縮性。而現(xiàn)有技術(shù)的經(jīng)驗(yàn)認(rèn)為，加入表面活性劑后壓縮性更有可能變差。此外，讓我們十分驚奇的是，由此所獲得的組合物具有很好的流動性，這樣的流動性僅通過加入硬脂酸鎂和Aerosil幾乎不能獲得。
此外，非常令人驚奇的是，當(dāng)僅用較低壓縮力壓縮時，新片劑甚至具有非常高的硬度。
下述實(shí)施例舉例說明本發(fā)明。
關(guān)于活性化合物釋放的所有測定都是依據(jù)USP XXIII進(jìn)行的。使用槳式裝置，并在pH7.2以50rpm的轉(zhuǎn)速進(jìn)行測定。
除非另外指出，否則所用的布洛芬是平均粒徑分布約為50μm(用Malvern顆粒量器測定的)的布洛芬。
實(shí)施例1A.將200g布洛芬、0.5g Tweens80、1g Aerosil200和1g硬脂酸鎂以及8.5g羧甲基淀粉鈉的組合物用5-6kN的壓縮力壓縮，以制得硬度為80-90N的重211mg的片劑。活性化合物含量為200mg、并且重211mg的片劑表現(xiàn)出最多0.3％的脆性(在RocheFriabilator中旋轉(zhuǎn)400國)。這些片劑在室溫下在水中在30-60秒內(nèi)崩解。在5分鐘內(nèi)布洛芬從這些片劑中釋放了100％。
B.用膜包衣材料將依據(jù)A獲得的一些片劑包衣，所述膜包衣材料具有下述組成聚葡萄糖 28％羥甲基丙基纖維素2910 3cp 30％羥甲基丙基纖維素2910 15cp10％聚乙二醇400 6％二氧化鈦 18％氧化鐵 8％將1重量份的該組合物與4重量份的去離子水和乙醇的組合物劇烈攪拌以生成懸浮液。在實(shí)驗(yàn)室用包衣器中用該懸浮液將片劑包衣。每片片劑的膜包衣重12mg。
在上述條件下，活性化合物同樣在5分鐘內(nèi)從這些膜包衣片劑中釋放出來。
實(shí)施例2按照與實(shí)施例1類似的操作，制備活性化合物布洛芬的含量為400、600或800mg的片劑，即總重量為422mg、633mg或844mg的片劑。這些片劑表現(xiàn)出與在實(shí)施例1中獲得的片劑完全相同的特性在低壓縮力下有非常好的硬度，脆性非常弱，在1分鐘后崩解，并且活性化合物在5分鐘內(nèi)從片劑中全部釋放。
按照與實(shí)施例1B類似的操作，用22、33或44mg膜包衣將這些片劑包衣。在實(shí)施例1B中指出的測試條件下測定時，活性化合物在5分鐘內(nèi)從這些片劑中釋放出來。
實(shí)施例3重復(fù)實(shí)施例1和2，但是加入Tween60或Tween40或Tween20代替Tween80進(jìn)行加工。所得片劑的性質(zhì)與在實(shí)施例1或2中制得的片劑的性質(zhì)類似。
實(shí)施例4在該實(shí)施例中，按照類似于實(shí)施例1或2的操作，以生產(chǎn)規(guī)模(批量1380kg)分別制備三批200mg、400mg、600mg和800mg片劑(即總共12批)。片劑的組成如下布洛芬 91.0％微晶纖維素 3.75％羧甲基淀粉鈉4.0％Tween80 0.25％Aerosil200 0.5％硬脂酸鎂0.5％200mg片劑重219.8mg，400mg片劑重439.6mg，600mg片劑重659.3mg，800mg片劑重879.1mg。
對于每一批片劑，都將所獲得的一半片劑用下述量的包衣層/片劑包衣200mg片劑用8mg或90mg膜包衣層400mg片劑用12mg或120mg膜包衣層600mg片劑用16mg或180mg膜包衣層800mg片劑用20mg或220mg膜包衣層評價活性化合物含量(mg)如欄A所示的所得片劑的硬度(N)(欄B)、崩解時間(秒)(欄C)、達(dá)到活性化合物完全釋放所用的時間(分鐘)(依據(jù)USP XXIII溶解100％)(欄D)。下表顯示了未包衣片劑的結(jié)果
由上述片劑制得的并具有低包衣量的膜包衣片劑全部溶解所需的時間比未包衣片長大約1-2分鐘。具有高包衣含量的膜包衣片劑溶解所需的時間長大約2-3分鐘。
在實(shí)施例1A中指出的測試條件下測定時，活性化合物在5分鐘內(nèi)從具有低包衣含量的膜包衣片劑中釋放出來。6分鐘后，活性化合物從具有較高包衣含量的膜包衣片劑中釋放出來。低包衣量足以使活性化合物的不良味道在吞咽包衣片時感覺不到。
所有片劑核的脆性都低于0.5％。
實(shí)施例5在該實(shí)施例中，與實(shí)施例1不同，將表面活性劑加到水溶液中將20kg布洛芬溶于50g Tweene80在1.4kg去離子水中的水溶液內(nèi)，將該組合物緩慢地加到Diosna濕混合器中，在1級條件下攪拌和粉碎。然后在2級條件下再攪拌1分鐘。將該濕材料在流化床干燥器中在吹入空氣的條件下于60℃干燥。將100g Aerosil200和硬脂酸鎂以及850g羧甲基淀粉鈉混合到該干燥粉末中，并經(jīng)由網(wǎng)眼尺寸為1mm的篩子過篩。將該組合物壓制成重211mg、相當(dāng)于200mg布洛芬的片劑。所得片劑的硬度(以4-5kN的壓縮力壓片)為70-80N，脆性為0.2％，崩解與在實(shí)施例1中制得的片劑相同。5分鐘后活性化合物釋放了96％。
實(shí)施例6重復(fù)實(shí)施例5，但是不同之處在于每片片劑含有3mg羥丙基纖維素(KluceleEF)。在4-5kN的壓縮力下，重214mg的片劑表現(xiàn)出90-110N的硬度。因此羥丙基纖維素對硬度施加了附加效果，同時沒有給崩解時間和活性化合物的溶解帶來不利影響。
實(shí)施例7重復(fù)實(shí)施例5，但是加入Tween60或Tween40代替Tween80進(jìn)行加工。所得片劑的性質(zhì)與在實(shí)施例1中制得的片劑基本上相同。
實(shí)施例8重復(fù)實(shí)施例5，但是用相同量的CremophorRH 40代替Tween。用這些片劑所達(dá)到的結(jié)果與實(shí)施例1的片劑相當(dāng)。
實(shí)施例9將10kg氟比洛芬與50g Polaxomer127混合，然后與100Aerosil200、100g硬脂酸鎂和950g羧甲基淀粉鈉混合。獲得了含有100mg活性化合物并且重111mg的片劑。在5kN的壓縮力下，其硬度為50N。片劑核的崩解時間為30秒，脆性低于0.2％，4分鐘后溶解了100％活性化合物(依據(jù)USP XXIII)。
如上所述用10mg膜包衣材料(每片)將片劑包衣。在溶解測試中，5分鐘后，活性化合物已經(jīng)全部溶解。
實(shí)施例10將684g布洛芬賴氨酸鹽與2g Tween80混合，然后與2gAerosil200、2.5g硬脂酸鎂和19g羧甲基纖維素鈉混合。將該組合物壓縮以制得重355mg的片劑。在5kN的壓縮力下，其硬度為120N。脆性低于0.5％。片劑核的崩解時間為45秒。4分鐘后溶解了100％活性化合物(依據(jù)USP XXIII)。
按照類似于實(shí)施例1B的操作，用15mg膜包衣材料(每片)將片劑包衣。在實(shí)施例1B中指出的條件下測試時，活性化合物在5分鐘內(nèi)釋放出來。
實(shí)施例11
將256g布洛芬鈉二水合物與1g Myrj混合，然后與1gAerosil200、1g硬脂酸鎂、10g微晶纖維素、8g羧甲基纖維素鈉和3g KlucelEF混合。將該組合物壓縮以制得重280mg的片劑。在6kN的壓縮力下，其硬度為90-110N。脆性為0.6％。片劑核在水中的崩解時間為60秒。4分鐘后溶解了100％活性化合物(依據(jù)USP XXIII)。
比較實(shí)施例1按照與實(shí)施例1類似的操作制備片劑，但是不加入Tween80。所得片劑由于不具有足夠的硬度而不穩(wěn)定。
比較實(shí)施例2將20kg布洛芬與50g AvicelPH 102或AvicelPH 200(代替實(shí)施例5中的Tween)的組合物用1.4kg去離子水制粒，并在流化床干燥器中干燥。將所得材料經(jīng)由網(wǎng)眼尺寸為1mm的篩子過篩。與100g Aerosil 200和100g硬脂酸鎂以及850g羧甲基淀粉鈉混合。然后將該組合物制片。由此制得的重211mg的片劑僅能在15-18kN壓縮力下壓縮，給出了硬度僅為20-30N的片劑。該過低硬度使得其4-5％的高脆性很顯著。此外，有個別片劑破碎成片。在上述條件下，在5分鐘期間內(nèi)僅釋放了10％活性化合物。
重復(fù)該實(shí)驗(yàn)，但是向制粒水溶液中加入100g十二烷基硫酸鈉，同樣導(dǎo)致5分鐘后僅釋放了20％活性化合物，10分鐘后釋放了29％。與未加入十二烷基硫酸鈉的實(shí)驗(yàn)相比，沒有記錄到硬度和脆性的改善。
比較實(shí)施例3重復(fù)比較實(shí)施例2，但是用粒徑為25的布洛芬代替粒徑為50的布洛芬。在18-19kN的壓縮力下，獲得了硬度僅為30N的片劑。在5分鐘內(nèi)，片劑僅釋放了大約30％的活性化合物。加入十二烷基硫酸鈉后，5分鐘后的釋放量僅增加至約45％。
該比較實(shí)施例表明，根據(jù)本發(fā)明，不加入非離子表面活性劑，較小顆粒從片劑中溶解出來的速度比較大顆?？?。
比較實(shí)施例4測定布洛芬從市售產(chǎn)品Dolomin中釋放的速度，該產(chǎn)品被認(rèn)為是能非?？斓厝芙狻⒉⒁虼耸够钚曰衔锬芊浅Ｑ杆俚乇晃盏膭┬?。該產(chǎn)品含有其賴氨酸鹽形式的布洛芬。所測定的活性化合物從該片劑中釋放的速度為，5分鐘后釋放了28％，10分鐘后釋放了59％，15分鐘后釋放了83％。
權(quán)利要求
1.含有普魯芬的藥物組合物，其中普魯芬的含量超過85％，并含有最高達(dá)1％的HLB≥9的非離子表面活性劑和常規(guī)崩解劑以及潤滑劑。
2.權(quán)利要求1的含有普魯芬的藥物組合物，其中所用表面活性劑優(yōu)選具有≥11的HLB。
3.權(quán)利要求1的含有普魯芬的藥物組合物，其中所用表面活性劑優(yōu)選具有≥12的HLB。
4.含有普魯芬的藥物組合物，其中所述組合物是片劑。
5.權(quán)利要求1的含有普魯芬的藥物組合物，其中活性化合物的含量≥90％。
6.權(quán)利要求1的含有普魯芬的藥物組合物，其中5分鐘后所述藥物組合物在體外釋放了≥80的活性化合物。
7.權(quán)利要求1的含有普魯芬的藥物組合物，其中5分鐘后所述藥物組合物在體外釋放了≥90的活性化合物。
8.權(quán)利要求1的含有普魯芬的藥物組合物，其中所含有的普魯芬是布洛芬。
9.權(quán)利要求1的含有普魯芬的藥物組合物，其中所含有的普魯芬是氟比洛芬。
全文摘要
本發(fā)明涉及含有普魯芬的藥物組合物,其中普魯芬的含量超過85%,并含有最高達(dá)1%的HLB≥9的非離子表面活性劑和常規(guī)崩解劑以及潤滑劑,還任選包含微晶纖維素。
文檔編號A61K9/20GK1330537SQ99814628
公開日2002年1月9日 申請日期1999年12月14日 優(yōu)先權(quán)日1998年12月18日
發(fā)明者H·埃尼格, H·哈赫, R·C·湯普森, R·埃爾森, B·W·米勒 申請人:Basf公司