專利名稱：治療灼傷的組合物的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及治療灼傷的組合物。
背景技術(shù)：
在醫(yī)學領(lǐng)域，灼傷的治療一直受到極大的關(guān)注。在工作場所中和在家中，由皮膚接觸火焰、熱表面、熱液體等造成的灼傷屬于三種最普遍的意外事故。在北美洲，在全部灼傷中約95％通過家庭治療來進行處理，在美國，每年有250萬患者因灼傷尋求醫(yī)生的建議，其中約10萬患者需要住院治療[Peate，W.F.，Am.Fam.Physician，451321，1992]。這些數(shù)字中不包括曬傷。
歐洲的數(shù)字與此近似，灼傷中5％需要去醫(yī)院治療，死亡率達到0.2％[Jonsson，C.E，Ann.Chir.Gynaecol，69168，1980；Hytonen，M.等，Ann.Chir.Gynaecol，76218，1987；de Roche，R.等，Burns，2058，1994]。大多數(shù)灼傷在家中發(fā)生，大多數(shù)是燙傷，其性別和年齡分布因地區(qū)、城市化和教育而變化極大。
灼傷的精神-社會影響力是引人注目的。超過95％的費用是由重傷引起的，其中大部分(約三分之二)由損失工作日引起，較小部分是由治療直接引起[de Roche，R.等，1994；Khoo，A.K.等，Ann.Acad.Med.Singapore，23680，1994；Hansbrough，J.F.等，J.Buru Care Rehabil.，16377，1995]。然而，基本沒有公開的數(shù)據(jù)分析以下灼傷的流行病學和其影響，該灼傷沒有接受醫(yī)生治療，但常常引起工作日的損失和相當大的生活質(zhì)量的暫時減低[Miller，S.F.，Am.Fam.Physician，16167，1977；Mertens，D.M.等，Nurs.Clim.North Am.，32343，1997]。
主要的直接的灼傷問題包括疼痛和初次感染。中期的特征是留疤和功能損傷。惡性腫瘤是一種長期的危險，盡管這對于大多數(shù)灼傷而言是很少見的，除了由紫外和其他放射線造成的灼傷之外。
除了熟知的灼傷疼痛外，灼傷的客觀威脅、嚴重程度和預(yù)后均受傷害程度控制，傷害程度即組織破壞的表面積和深度?？偨M織破壞是被熱直接破壞的細胞和更大量由局部組織反應(yīng)造成的垂死的細胞之和，局部組織反應(yīng)包括水腫、白細胞滲透、局部介質(zhì)、凋亡和初次感染。這些因素是基本的，且在小灼傷和大規(guī)模灼傷中它們是近似的。后者將全身性反應(yīng)加到關(guān)鍵的治療場景中，其中死亡率的增加是組織損失、感染和創(chuàng)傷后免疫抑制的定量函數(shù)。
灼傷治療的原理在過去的數(shù)十年中幾乎沒有變化，而且缺乏基礎(chǔ)科學和動物模型用于在組織灼傷后細胞和分子水平的深度分析。輿論一致認為應(yīng)在灼傷后迅速并主動地進行干預(yù)，其中包括在早期進行皮膚移植。
迅速進行干預(yù)的這一需求的一個結(jié)論是，在超熱傷害直接破壞組織之后，產(chǎn)生了局部的和全身性的生物學反應(yīng)，這些反應(yīng)決定了創(chuàng)傷后進程中的一部分。此場景類似于，并可包括，休克綜合癥的發(fā)展，這些綜合癥本身就可威脅生命，這不取決于特定傷害的性質(zhì)和程度[Cason，J.S.，Prog.Pediatr.Surg.，143，1981]。但不同于休克，除了通常的疼痛緩解和預(yù)防感染之外，在熱創(chuàng)傷后對組織損傷反應(yīng)的立即干預(yù)很少受到關(guān)注[Baxter，C.R.和Waeckerle，J.F.，Ann.Emerg.Med.，171305，1988；Brofeldt，B.T.等，J.Burn Care Rehabil.，1063，1989]。
由組織灼傷反應(yīng)引起的次級細胞死亡涉及急性階段反應(yīng)物的因素，例如白細胞外滲和介質(zhì)釋放。在受傷位點周圍的血管收縮以及在受傷區(qū)域內(nèi)的充血和組織液流失共同作用，減少氧合作用、積累毒性碎屑并激活針對明確的次級細胞死亡的補體和凋亡路徑。這些事件造成了灼傷(即使是小灼傷)和其帶來的痛苦的周期特征[Shaw，A等，Br.J.Hosp.Med.，52583，1994；Arturson，G.，Burns，22255，1996]。此外，對于可大大威脅康復(fù)過程的傳染物而言，受損的組織是標準的、免疫低下的靶位點。
雖然很久以前就認識到需要覆蓋住灼傷部位，但仍未找到理想的解決辦法，所提議的藥物種類非常多，僅舉幾個例子，其涉及從蜂蜜、樹皮和動物尿或糞，至馬鈴薯皮，至羊膜、同種異體移植物和現(xiàn)代塑料。
在本世紀早期，已基于古代中文資料提議將單寧酸(TA)或單寧的草本植物提取物用作灼傷藥物[Davidson，E.C.，Surg.Gynecol.Obstet.，41，1925]。TA是對一組未定義的物質(zhì)的總稱，這些物質(zhì)能將易腐敗的獸皮或皮毛轉(zhuǎn)變成不會腐敗的皮革。TA出現(xiàn)在大多數(shù)蔬菜中，它在較高的植物中更為普遍，特別是在樹皮中(引自Hupkens P.等，Burn，2157，1995)。這些提取物的酸性并不確定，因為來自三羥基苯結(jié)構(gòu)的羥基是非常弱的質(zhì)子供體。
常常令人不快地描述的單寧的草本植物提取物在其肝臟毒性和對二次感染的傾向性上有所不同[Hupkens P.等，1995]。TA治療一直與灼傷患者甚至死者中的肝壞死相聯(lián)系在一篇報道中，16位接受TA治療并死于灼傷的患者中有14位明確顯示了嚴重的肝壞死(綜述見[Hupkens P.等，1995])。此毒性水平是不可接受的，其可使TA從醫(yī)學實踐中消失，盡管與TA作用(包括其止痛和免除留疤的作用)相關(guān)的專門針對灼傷的治療方案一直有報道，且據(jù)報道，TA在嚴重灼傷中的應(yīng)用將灼傷死亡率從35％降至12％[Erb，I.H.等，Ann.Surg.，117234，1943]。
目前，沒有病理生理學研究或結(jié)論能鑒定不同種類草本植物單寧酸混合物中的活性要素，所述混合物被用作治療灼傷的藥物。提議的TA作用機理是基于所領(lǐng)悟到的所謂“灼傷毒素”(提出了70年之久的概念，現(xiàn)已不再接受)的重要性，所述灼傷毒素在傷口中釋放，并取決于TA吸附/沉淀這些假定毒素的能力。
醋作為抗菌劑的應(yīng)用和醇的應(yīng)用一樣古老，到約公元1000年，在中國古代醫(yī)學文本和阿拉伯原始資料中推薦了用醋洗手，所述資料例如Shen Tua(公元1031-1095)[Chen，E.L.等，Am.J.Nephrol.，14295，1994]。醋是不純的有機酸，它是許多揮發(fā)性雜質(zhì)的豐富源頭[De，V.M.等，F(xiàn)ood Add.Contam.，4161，1987]。它可能具有抗菌和抗病毒作用，盡管此醋活性機理仍未知。醋得到批準用于非飲食性應(yīng)用，并用作醋沖洗液的主要成分，盡管其中機理仍未不明確[Brinton，L.A.等，Gynecol.，Oncol.，3849，1990；Nyirjesy，P.等，Obstet.Gynecol.，9050，1997]。
一直以來，很少對純乙酸、乙酸鈉和醋的有效性進行比較[Brighenti，F(xiàn).等，Eur.J.Clin.Nutr.，49242，1995]，且從未將其與抗菌活性相聯(lián)系。盡管在一些醋沖洗液中使用乙酸鈉，但并從未測定它們的有效性[Chvapil，M.等，Obstet.Gynecol.，5288，1978]。雖然細菌的酸敏感性是抗菌活性的一個因素，但這不足以解釋醋的抗菌作用，由于一些由食物運載的常見細菌對醋高度敏感，但它們能經(jīng)受胃酸并引起常見的腸道疾病[Nishikawa，Y.等，Int.J.Food Microbiol.，18271，1993]。有相當大量的文獻報道有關(guān)醋的抗菌作用[Emili，H.等，1974；Larghi，O.P.等，Rev.Asoc.Argent.Microbiol.，786，1975；Fasanella.R.M.，Ophthalmic.Surg.，1991；Karapinar，M.和Gonul，S.A.，Int.J.FoodMicrobiol.，16261，1992；Nishikawa，Y.等，1993；Rund，C.R.，Ostomy.Wound Manage.，4218，1996]，一些報道涉及到食品加工業(yè)[Dickens，J.A.等，Poult.Sci.，73576，1994；Entani，E.等，Kansenshogaku Zasshi，71443，1997]。
根據(jù)報導，在冷凍之前對處死小雞的醋處理顯著地減少細菌感染，但是，沒有公開的報道表明醋對活皮膚的作用[Dickens，J.A.等，1994]。在太平洋周邊國家，醋在皮膚上的應(yīng)用得以廣泛使用，其中醋作為刺絲囊抑制劑，被推薦用于針對水母刺傷的急救處理，而水母刺傷有潛在的生命威脅[Fenner，P.J.等，Med.J.Aust.，143550，1985；Beadnell，C.E.等，Med.J.Aust.，156655，1992；Fenner，P.J.等，Med.J.Aust.，158498，1993]。
體外組織培養(yǎng)的研究表明，濃度高于0.025％的乙酸對于人纖維原細胞和角化細胞有毒性(綜述見[Rund，C.R.，1996])。這些數(shù)據(jù)和醋沖洗液的頻繁使用形成對照，在陰道內(nèi)較長的使用時間內(nèi)，所述醋沖洗液很有耐力。[Nyirjesy，P.等，Obstet.Gynecol.，9050，1997]。因此。該組織培養(yǎng)研究對體內(nèi)組織的適用性并不確定。
發(fā)明概述本發(fā)明的一個目的是提供治療灼傷的組合物。依據(jù)本發(fā)明的一個方面，提供了用于治療灼傷的組合物，該組合物包含位于合適的載體中的治療有效量的一種或多種弱有機酸，其中組合物的pH為4.0-4.5，所述弱有機酸選自乙酸、醋或檸檬酸。
依據(jù)本發(fā)明的另一個方面，提供了治療灼傷的方法，包括向皮膚的受傷區(qū)域施用一種組合物，該組合物包含位于合適的載體中的治療有效量的一種或多種弱有機酸，其中組合物的pH為4.0-4.5，所述弱有機酸選自乙酸、醋或檸檬酸。
依據(jù)本發(fā)明的另一個方面，提供了治療灼傷的試劑盒，其中包含一種組合物、包扎材料或繃帶以及使用說明書，所述組合物包含位于合適的載體中的治療有效量的一種或多種弱有機酸，其中組合物的pH為4.0-4.5，所述弱有機酸選自乙酸、醋或檸檬酸。
因此，本發(fā)明涉及治療灼傷的組合物。該組合物包含位于合適的載體中的治療有效量的一種或多種與人皮膚相容的弱有機酸。在本發(fā)明的優(yōu)選實施方案中，所述弱有機酸選自乙酸、醋或檸檬酸。在本發(fā)明的另一實施方案中，合適的載體是含水基載體，更優(yōu)選是凝膠形式，其使用卡巴浦爾TM作為膠凝劑。在本發(fā)明的又一實施方案中，組合物還包括一種或多種選自防曬劑、潤膚劑和草本植物提取物的其他試劑。在本發(fā)明的又一實施方案中，提供了一種治療由熱源、化學源或光源引起的皮膚創(chuàng)傷的方法，其中所述方法包括向皮膚的受傷部位使用一種組合物，該組合物包含位于合適的載體中的治療有效量的一種或多種弱有機酸，其中組合物的pH為4.0-4.5，優(yōu)選為4.1-4.4，最優(yōu)選為4.15-4.25，最好等于4.2，所述弱有機酸選自乙酸、醋或檸檬酸。
附圖簡述

圖1說明在用多種組合物治療灼傷后與患者痛覺有關(guān)的數(shù)據(jù)。
發(fā)明詳述為了更好地理解本發(fā)明，術(shù)語“灼傷”指由過度接觸熱、化學、電或放射性試劑所引起的一定面積的組織損傷。該影響可以是導致細胞損傷或死亡的局部影響，或者是同時造成局部及全身性的影響。按照組織受損的程度對灼傷分類。
本發(fā)明涉及治療灼傷的組合物，在皮膚燙傷后，所述組合物立即有效地干預(yù)組織損傷反應(yīng)。局部止痛藥不影響傷口痊愈、局部或全身性反應(yīng)[Pedersen，J.L等，1996]，與之不同，本發(fā)明組合物同時提供止痛和對組織受損反應(yīng)的獨特影響，該影響在利于減少留疤的愈合進程中得以反映。
本發(fā)明依賴與人皮膚相容的弱有機酸作為灼傷治療劑的有效性。利用如食品級醋、稀釋的乙酸或檸檬酸，顯示本發(fā)明組合物的有效性。本發(fā)明組合物的局部給藥證明了一系列意料之外的特性，這些特性有利于由火焰、熱表面接觸、燙傷造成的全皮層和部分皮層熱損傷以及由過度暴曬造成的皮膚表面損傷的治療。
本發(fā)明組合物的應(yīng)用是與直覺相反的，因為當有足夠的濃度時，酸本身可引起灼傷。濃酸源可引起局部灼傷，因此應(yīng)當避免。相反地，本發(fā)明確定，在適宜的弱酸組合物中，如乙酸、醋和檸檬酸對于治療灼傷有效。這些濃度/稀釋度分別近似食品級醋中的乙酸含量以及天然檸檬汁中的檸檬酸含量。
本發(fā)明組合物被認為可導致次級細胞死亡的循環(huán)的初始振動，由此阻止次級細胞死亡，隨后改善受傷后愈合的過程。通過觀察證明，對于定域灼傷的積極影響是極大的、可再現(xiàn)的、快速的，而且此效果在初級應(yīng)用后持續(xù)1-2小時。
如上所述，本發(fā)明組合物終止了由針對熱危害的局部反應(yīng)級聯(lián)帶來的附帶損害。愈合可以并確實開始不受阻礙，沒有疼痛和隨后的血管收縮，沒有滲出和隨后的水腫、滲透、介質(zhì)釋放和水皰形成。醋有爭議的抗菌作用可能有助于治療效果，該治療效果由低于中性的pII凝膠通過降低傳染物的局部載荷并由此降低初級建群的危險來提供[Emili，H等，1974；Larghi，OP等，1975；Fasanella，RM，1992；Karapinar，M and Gonul，SA，1992；Nishikawa，Y等，1993；Rund，CR，1996；Entani，E等，1997]。然而，在典型家庭灼傷中，感染并不是嚴重的問題，其中所述的典型家庭灼傷是本發(fā)明的最初目標和測試目標。
已證明，本發(fā)明的制劑具有治療多種意外的和有意的部分皮層灼傷的功效，這些灼傷為一度、二度和一些小范圍的三度灼傷。此外，本發(fā)明組合物能有效治療成年志愿者的曬傷。在雙盲研究中，實驗對象連續(xù)用含有或不含活性成分的不同凝膠制劑進行治療，這些凝膠制劑在其他方面沒有區(qū)別。這些實驗有力地證明了本發(fā)明組合物的有效性。
具體而言，本發(fā)明組合物的作用包括快速局部止痛而無須局部麻藥的麻痹、預(yù)防/快速減少充血、預(yù)防或減少局部水腫、預(yù)防水皰的形成、預(yù)防傷口感染、加速傷口愈合、預(yù)防脫除色素；預(yù)防延遲的痛覺過敏；和阻止疤和瘢痕瘤的形成。
這些作用中的大多數(shù)是新發(fā)現(xiàn)并在此公開的。但醋和其他非極性弱酸的可能抗菌作用在文獻中有爭議，如果該作用存在，其可令人信服地提供極好的傷口愈合特性，在本發(fā)明組合物于早期瞬時施用到表面灼傷部位上后觀察到這些特性。
本發(fā)明組合物的酸濃度得到仔細的控制，一般來源于與人皮膚相容的弱有機酸，優(yōu)選來源于選自乙酸、醋或檸檬酸的有機酸。在一個優(yōu)選實施方案中，組合物包含0.5-2％的乙酸或醋以及2-8％的檸檬酸。在最優(yōu)選的實施方案中，組合物包含1％的乙酸或醋以及5％的檸檬酸。
組合物的pH為約4.0-約4.5。組合物pH的選擇取決于使用的制劑以及制劑中其他成分承受酸性pH的能力。在優(yōu)選的情況下，有效的pH一般是約4.0-約4.5，優(yōu)選4.1-4.4，更優(yōu)選4.15-4.25，最優(yōu)選近似4.2。對于基于卡巴浦爾TM的凝膠制劑，優(yōu)選pH約4.2，因為它使該凝膠制劑更易于制備。
提供的組合物的形式應(yīng)適于立即施用到灼傷區(qū)域。組合物可以是液體、凝膠、洗劑、氣溶膠的形式，或者以敷料形式提供，用于施用到皮膚上。
當作為液體提供時，如果必要，組合物可僅僅是弱有機酸在水中的合適濃度的溶液，并將其pH調(diào)到所需的范圍。如果需要，可加入其他具有安慰和化妝作用的水溶性物質(zhì)如草本植物提取物，條件是它們不危害所述組合物的治療特性。
組合物可配制成凝膠或洗劑，以在受傷的皮膚區(qū)域上更久地持續(xù)覆蓋。凝膠或洗劑可以是使用合適膠凝劑或增稠劑的水基凝膠。洗劑還可作為乳劑提供，其或者是水包油乳劑或者是油包水乳劑。這樣的乳劑一般使用常規(guī)配料進行制備，所述常規(guī)配料包括硬化劑、潤滑劑、乳化劑和潤濕劑。硬化劑通常是油溶性脂肪醇，例如十八烷醇、十六烷醇、十二烷醇和十四烷醇。潤滑劑通常是十四烷酸異丙酯、羊毛脂、羊毛脂衍生物、十六烷酸異丙酯、十八烷酸異丙酯和相應(yīng)的癸二酸酯。乳化劑優(yōu)選是非離子型的，通常是山梨聚糖一油酸和硬脂酸-40-聚烴氧基酯。潤濕劑通常是丙二醇、山梨糖醇、丙三醇和它們的混合物。選擇用于乳化的配料，使它們在所需的約4.0-約4.5的pH范圍內(nèi)是相容的。典型的制劑的特征如下，其中的百分比是重量百分比。
本發(fā)明組合物優(yōu)選配制成水溶性凝膠，其使弱酸維持一定的濃度。凝膠制劑，例如，可利用卡巴浦爾TM作為膠凝劑。卡巴浦爾TM是用在食品、化妝品、處方藥和OTC藥品中的普通膠凝劑，它具有高親水性，能在流動水下快速去除。這使重復(fù)的施用能延長組合物的止痛效果。雖然卡巴浦爾TM是膠凝劑的一個實例，但本領(lǐng)域的技術(shù)人員清楚地知道，除卡巴浦爾TM外還可使用其他已知膠凝劑，或用之代替卡巴浦爾TM，條件是它們對于在所需pH范圍內(nèi)形成凝膠是有效的，且不影響有機酸的有效性。
組合物也可包括草本植物提取物，這些物質(zhì)由于其傳說的安慰和化妝效果而被認為是吸引人的。例如，已測定的金盞花和庫拉索蘆薈提取物可改善氣味并提供額外的安慰特性。草本植物提取物可制成pH為2.7±0.3的干粉狀草本植物的短期(20分鐘，25℃)醋或5％乙酸浸劑(調(diào)至pH近似4.2)。
本發(fā)明的組合物也可作為氣溶膠提供，優(yōu)選在抽氣容器中提供合適的氣霧用于施用到受傷部位。這樣的氣溶膠可僅僅是弱有機酸的水溶液，或者可包括一般提供在氣溶膠中的其他成分，例如硬化劑、潤濕劑或者草本植物提取物如庫拉索蘆薈，條件是額外的成分不影響組合物對于治療灼傷的有用性。氣溶膠形式的一個優(yōu)點是，它可施用到皮膚的受傷部位而無需與皮膚物理接觸。
本發(fā)明的組合物也可以皮膚用敷料的形式提供。敷料可以是被本發(fā)明組合物浸透的紗布或其他合適的材料。該敷料的使用提供了物理載體，幫助使受傷部位免于潛在的摩擦接觸并免于受到微生物感染。這可幫助受傷部位的愈合，尤其是對于更嚴重的灼傷。
本發(fā)明的組合物對于小的家庭和廚房灼傷以及曬傷特別有用，而曬傷占北美灼傷/燙傷意外的95％以上。
在受傷后盡可能快地提供本發(fā)明組合物是其完全有效的重要因素。制劑的延遲施用使制劑的有效性慢慢減小，但在曬傷后成功地測試了傷后數(shù)小時重復(fù)給藥的效果，其減少疼痛、充血和水皰的形成，并免除了對熱的超敏性。
依賴于傷口的深度和面積，本發(fā)明組合物的單次或重復(fù)急性施用導致在數(shù)分鐘內(nèi)高度的功能恢復(fù)和極好的傷口愈合過程，并且沒有出現(xiàn)水皰或疤，甚至在易于發(fā)展出瘢痕瘤的實驗對象中也是如此。在對測試對象的一次或多次的實驗中，目前本發(fā)明的組合物還沒有脫除色素和延遲的痛覺過敏的發(fā)展。
雖然對于大多數(shù)小灼傷，本發(fā)明組合物的單次施用提供有效的緩解，但對于最佳的愈合而言，優(yōu)選組合物在灼傷后的最初兩小時內(nèi)施用2-4次。
本發(fā)明首次證明，通過酸制劑局部施用H+(氫離子)，消除或至少顯著減少一度、二度和小面積三度灼傷的正常癥狀(感覺過敏、起水皰等)和隨后的并發(fā)癥(感染、留疤等)。施用H+還加速愈合過程。
為了延長組合物在局部熱損害的灼傷范圍內(nèi)的藥效，優(yōu)選將組合物作為凝膠制劑提供，例如其中使用卡巴浦爾TM940 NF，其為可商業(yè)獲得的、普遍用在食品、化妝品和多種保健產(chǎn)品中的增稠劑。此外，既然一直傳統(tǒng)地利用草本植物和/或其提取物的安慰效果，因此可將庫拉索蘆薈、金盞花、其提取物和相似的物質(zhì)用于酸凝膠中。然而，后者可能的效果或有效性不依賴且不影響弱酸的活性。
本發(fā)明的實施方案可以配制成試劑盒，其中包括一種治療灼傷的組合物，該組合物包含位于合適的載體中的治療有效量的一種或多種弱有機酸，其中組合物的pH為4.0-4.5，所述弱有機酸選自乙酸、醋和檸檬酸，包裝中還有包扎材料或繃帶以及使用說明書。在試劑盒中，可包括幫助從所述環(huán)境中排除受損組織的其他物質(zhì)，以及幫助治療被灼傷的皮膚的其他物質(zhì)。幫助將組合物運送到受損組織的敷藥器具也可包括在試劑盒中。
現(xiàn)在，將在以下實施例中描述本發(fā)明的優(yōu)選實施方案。可理解的是，本發(fā)明并不僅限于具體實施例，這些實施例僅僅是優(yōu)選實施方案的例證。
酸凝膠的制備各自為5％(重量/體積)的乙酸和檸檬酸分別由冰醋酸(99.8％)和固態(tài)檸檬酸一水合物(分析級)在蒸餾水中制成。含有4或5％檸檬酸和1％乙酸的混合物也由檸檬酸一水合物和商品化的含有5％乙酸的食品級醋制得。然后將粉狀干金盞花和庫拉索蘆薈加入這些酸溶液中或加入醋中，分別達到濃度為0.15％和0.075％。此步驟是任選的，略去草本植物不影響最終產(chǎn)物的效果。該混合物在室溫溫育并攪拌20分鐘，纖維素過濾，然后加入EDTA至0.1％。隨后，將固態(tài)卡巴浦爾TM940 NF或980 NF加至1.8％，同時強磁力攪拌直至懸浮液中的顆粒消失。然后慢慢攪入10N NaOH，以將混合物的pH調(diào)至4.2，利于其膠凝。例如，每100mL的醋和5％乙酸凝膠需要2.8ml堿溶液，而對于5％檸檬酸凝膠，則需要4.3ml堿溶液。10N NaOH的實際需要量可能略有變化，這取決于所使用的蒸餾水的具體pH參量。最后，通過在室溫下低速(2000rpm)離心5分鐘，將過量的空氣從凝膠懸浮液中去除。
將中性(pH7.0)凝膠作為酸凝膠的對照，它由蒸餾水—(草本植物)—EDTA和卡巴浦爾TM940 NF或980 NF以類似方法制得。由于由卡巴浦爾TM介導的膠凝在接近中性pH時更為有效，因此用于中性凝膠時卡巴浦爾TM的使用量大大減少。另外，中性凝膠也可由5％乙酸制得，該乙酸用10N NaOH滴定。
下面總結(jié)這些制劑制劑I醋制劑
制劑II5％乙酸制劑
制劑III5％檸檬酸制劑
制劑IV5％檸檬酸+醋制劑
制劑V4％檸檬酸+醋制劑
制劑VIpH7.0的蒸餾水制劑
制劑VII5％乙酸和NaOH的中性制劑(pH7.0)
特別優(yōu)選所述活性成分以透明凝膠形式施用，因為它增加了產(chǎn)品的內(nèi)在優(yōu)點，所述的產(chǎn)品是受控的、進行測試的且確保量的產(chǎn)品。具體而言，凝膠使活性成分能持續(xù)地傳送相當長的時間，并防止微生物的侵襲。使用凝膠制劑和包裝于防紫外容器中，可減少揮發(fā)物的損失[De，VM等，1987]并允許增加成分，以改善其治愈性、氣味、化妝吸引力、便攜性和保存期。
本發(fā)明灼傷治療的有效性可通過迅速施用得以增強，優(yōu)選在熱傷害之后立即施用。最好是在傷害和施用之間間隔少于5分鐘，間隔10-30是可以接受的。在最初的1-2小時中重復(fù)施用2-4次能使有效性進一步增強，這對于與熱損傷相伴的疼痛的緩解而言尤是如此。超出這個時間段，組合物的進一步施用通常不能使治療效果增強。在曬傷中，灼傷是長時間造成的，相對而言，組合物是在受傷后較晚時間施用的，在嚴重的情況下可能需要在治療的最初幾小時中反復(fù)施用。
將本發(fā)明組合物直接并迅速地大量施用到受傷皮膚部位?；旧狭⒓串a(chǎn)生積極的效果。在創(chuàng)傷的最初2小時內(nèi)進行單次或反復(fù)施用后，疼痛的緩解是驚人的、迅速的和持久的。如果疼痛的緩解未完全，可自由地再次施用本發(fā)明組合物。這對于在必要情況下立刻用水沖洗的凝膠尤是如此。
在施用本發(fā)明的組合物后，立刻感覺到冰涼的、安慰的效果，其后感到傷口的疼痛減少。一般，灼傷者將在約5-10分鐘內(nèi)繼續(xù)其發(fā)生意外前正從事的任何活動，他們基本忘卻了所受的傷。對于淺層灼傷，典型的灼傷后痛覺過敏在10-15分鐘內(nèi)消失，對于較深的灼傷，這需要1天，但并不妨礙進行如正常的淋浴，如果主觀或客觀的癥狀(水腫、充血)經(jīng)久不消，則再次施用，用本發(fā)明組合物成功治療的一些小的但為全層皮膚的熱創(chuàng)傷病例正是如此。
在所測試的所有施用(包括上述三度灼傷)中觀察到，沒有留疤也沒有起水皰。這同樣適用于表層的、中間的和深層部分的皮層灼傷。
人們最初的印象指向偶爾的色素脫除[Kahn，AM and Cohen，MJ，1996]，直到明確了受傷皮膚部位具有顏色較淺的區(qū)域，其缺乏色素沉著，這正與曬黑的周圍區(qū)域相反。這些較淺的區(qū)域后來也曬黑，與其周圍皮膚一致且無分界線。該結(jié)果表明，置換受傷皮膚區(qū)域的是健康的新皮膚組織而不是膠原蛋白富集的、黑素細胞貧乏的疤組織。
疤的形成是在灼傷治療中很大的難點，而人們?nèi)圆皇智宄l(fā)疤形成的功能組織因素和組織損傷反應(yīng)[Swann DA等，1988；Carr，CJ，1992；Robson MC等，1992；Garg HG等，1993；Gibbons，M等，1994；GargHG等，1995；Ghahary，A等，1995；Harland DL等，1997]。對在使用本發(fā)明組合物進行治療后預(yù)防疤形成的機理進行分析，其可能預(yù)示并代表可能的新治療策略，而這些策略正是灼傷治療的關(guān)鍵。
本文證明了本發(fā)明組合物對曬傷病例的有效性，其中包括一個灼傷達40％體表面積的嚴重病例。在曬傷時，熱和射線傷害在受傷部位上較慢且均勻地積聚。本發(fā)明組合物在離開陽光后的1小時內(nèi)施用，相對急性熱灼傷，這已處于灼傷反應(yīng)過程中非?？亢蟮碾A段。本發(fā)明組合物的效果很驚人，但非常慢。在大量施用和重復(fù)施用本發(fā)明組合物后的1小時內(nèi)，充血得以緩解，而在一些無意中未用凝膠覆蓋的小范圍上沒有出現(xiàn)以上現(xiàn)象。這表明了嚴格地域性的作用機理。在當晚，該受害者用溫水淋浴以除去一些干的凝膠殘留物，該凝膠速溶于水，并在晚上施用一薄層凝膠，包括先前未被覆蓋的區(qū)域，這些區(qū)域仍顯示出局部的痛覺過敏和充血。在次日，沒有曬傷的跡象，在所述皮膚處不感覺痛苦，已可觸摸。當再次暴露在太陽下時，此皮膚未顯示出超敏性。但更大量地使用了防曬品。形成了自然的日曬后膚色，這表明已恢復(fù)了對陽光的正常皮膚反應(yīng)。
實施例實施例1在患有皮膚熱損傷的實驗對象中進行酸凝膠的體內(nèi)測試在這些研究中招募了47位成年志愿者。這些實驗對象受到意外的或有意的局部皮膚層表面灼傷。他們用如上制備的pH4.2的組合物或者pH2.7的5％乙酸水溶液進行治療。對這些實驗對象中的一些測試了不止一次。這包括所測試的兩個近乎全層(三度)小范圍灼傷兩個均成功地得以治療。測量的主要響應(yīng)元素是局部痛覺消失的速度和程度、充血的進展和程度、局部水腫的進展和程度、水泡形成的進展和程度、傷口感染的進展和程度、傷口愈合的時程、色素脫失的進展和程度、延遲的痛覺過敏的進展和程度、疤和瘢痕瘤形成的進展和程度。
最初的制劑是醋基制劑，但隨后開發(fā)出基于一般為5％乙酸或檸檬酸的制劑，并且將其與中性pH(水基)對照凝膠進行比較。本發(fā)明的所有弱酸制劑以相同的方式操作，使用無順序(N-of-one)規(guī)程。
液體組合物的應(yīng)用對于緩解疼痛相當有效。優(yōu)選提供位于載體介質(zhì)中的組合物，以使組合物與皮膚的接觸維持較長的時間。該載體介質(zhì)可以是實體，例如海綿、紗布、薄織物或毛巾，用以將所述液體含在受傷部位上；或著可以是更粘稠的組合物，例如凝膠或涂劑。
實施例2-14均是關(guān)于意外灼傷和燙傷的描述。在施用任一所述凝膠制劑或以液態(tài)施用醋或檸檬酸后，沒有觀察到任何感染并發(fā)癥。雖然人和人之間的差異很大，但觀察者們(其中一位是醫(yī)生)均認為5％檸檬酸和1％醋或乙酸的組合是最有效的具有持久效果的制劑，而檸檬酸凝膠的效果最弱。在受傷后很快施用凝膠，產(chǎn)生最快、最令人印象深刻的效果。在正在進行的臨床前研究和由成年志愿者參與的小規(guī)模研究的過程中，在48例非意外灼傷(見表1和實施例15)中證實了這些效果。
實施例2一位46歲的白人女性(ID#2)被一碗熱湯灼傷了手背。在受傷后的一分鐘內(nèi)，她將手浸入一碗醋中(@5％的乙酸含量)。疼痛在20秒內(nèi)緩解，當將手從醋中縮回時疼痛又逐漸出現(xiàn)，當再次浸入時疼痛消失。在約5分鐘后，她將手從醋中取出，這時疼痛已消失，她恢復(fù)了正常的活動。水皰和疤痕沒有形成，她在當晚和次日早上淋浴，并沒有出現(xiàn)痛覺過敏的跡象。
實施例3一位22歲的白人男侍者(ID#22)被同事用熱的fajita煎鍋意外地灼傷了前臂。灼傷很嚴重，長7cm且很深。在不到5分鐘內(nèi)，將一塊干凈的、用大量醋浸透的毛巾施用到傷口上，在10分鐘后進行了第二次施用。在首次施用后不到30秒內(nèi)，疼痛得到緩解。在受傷后15分鐘內(nèi)，侍者恢復(fù)了在該餐廳午餐高峰期的正常工作。兩小時后，將未干的包裹著的毛巾取走，并將該侍者送到臨近的診所。在那里診斷為二度灼傷，也許是IIb，并提供了無菌繃帶和止痛藥，后者被患者拒絕。注意到?jīng)]有起水皰。要求其后數(shù)天進行傷口的復(fù)查，但被拒絕。在傷口痊愈的過程中，沒有出現(xiàn)并發(fā)癥和痛覺過敏，在受傷后4周，傷口完全愈合。
實施例4一位21歲的白人女侍者(ID#24)被新釀造的咖啡燙傷了整個手背。在2分鐘內(nèi)，我們施用了液體醋，接著施用了被大量醋浸透的毛巾。在不到30秒內(nèi)，疼痛完全緩解，在該事故后10分鐘內(nèi)，該使者恢復(fù)其工作而不受妨礙。沒有發(fā)展出水皰或疤痕。
實施例5一位26歲的白人男侍者(ID#25)被熱的fajita煎鍋灼傷了拇指腹側(cè)區(qū)域。在2分鐘內(nèi)，施用一塊被大量醋浸透的亞麻毛巾。在20秒內(nèi)，疼痛完全緩解，在10分鐘內(nèi)，取走該亞麻毛巾，該侍者恢復(fù)正常工作。沒有發(fā)展出水皰或疤痕。
實施例6一位50歲的白人男性(ID#42)意外地被烤肉鍋灼傷了手腹側(cè)區(qū)域，引起了劇烈的疼痛，施用局部止痛藥后，疼痛幾乎沒有緩解。在受傷后40分鐘，將創(chuàng)傷部位浸入醋中。在1分鐘內(nèi)，疼痛完全緩解，但需要35-40分鐘疼痛的緩解才能穩(wěn)定且受害者才能將手從碗中取出。最初起的水皰并沒有繼續(xù)發(fā)展，沒有出現(xiàn)痛覺過敏。
實施例7一位31歲的黑人男性廚師(ID#41)意外地被沸油灼傷了手背。在3分鐘內(nèi)施用了液體醋。在30秒內(nèi)，疼痛完全緩解。在2分鐘后施用醋凝膠(5％)，疼痛繼續(xù)緩解。在受傷后20分鐘內(nèi)，該廚師恢復(fù)正常工作。沒有發(fā)展出水皰或疤痕。該受害者在5個月前發(fā)生了相似的意外并在醫(yī)院急診室接受治療，其后又接受了幾次治療。那次，他直到12天后才恢復(fù)工作。
實施例8
一位32歲的白人男侍者(ID#39)意外地在熱板上灼傷了3個手指的腹側(cè)區(qū)域。在5分鐘內(nèi)，我們施用了乙酸凝膠(5％)。在30秒內(nèi)，疼痛完全緩解。在其后10分鐘，再次施用凝膠3次。該侍者在15分鐘內(nèi)恢復(fù)正常的工作。沒有發(fā)展出水皰或疤痕。
實施例9一位48歲的白人女侍者(ID#44)意外地被熱湯灼傷了很大的前臂背部-腹側(cè)區(qū)域。在3分鐘內(nèi)，我們將5％檸檬酸凝膠施用到創(chuàng)傷部位。在45秒內(nèi)，疼痛完全緩解。在其后15分鐘，再次施用凝膠3次。該侍者在25分鐘內(nèi)恢復(fù)正常的工作。沒有發(fā)展出水皰或疤痕。
實施例10一位35歲的亞洲女侍者(ID#45)意外地被沸油覆到手背。在4分鐘內(nèi)，我們施用了5％檸檬酸和1％醋凝膠。疼痛立即開始緩解，在不到30秒內(nèi)疼痛完全緩解。在其后10分鐘，再次施用凝膠2次，然后除去凝膠。沒有再發(fā)生疼痛，該侍者在20分鐘內(nèi)恢復(fù)了正常的工作。沒有發(fā)展出水皰或疤痕。
實施例11一位34歲的白人男侍者(ID#46)意外地被煎鍋灼傷前臂背部。在1分鐘內(nèi)，我們施用了5％檸檬酸和1％醋凝膠。在15秒內(nèi)疼痛完全緩解。再次施用凝膠1次并在10分鐘內(nèi)除去凝膠，此時該侍者恢復(fù)了正常的工作。沒有再發(fā)生疼痛。沒有發(fā)展出水皰或疤痕。
實施例12一位32歲的白人男性(ID#47)意外地被煎鍋灼傷了前臂腹側(cè)。在5分鐘內(nèi)施用了5％檸檬酸和1％醋凝膠。疼痛立即開始緩解，在20秒內(nèi)疼痛完全緩解。在其后15分鐘，再次施用凝膠2次，然后除去凝膠。沒有再發(fā)生疼痛。沒有發(fā)展出水皰或疤痕。
實施例13一位29歲的白人女侍者(ID#48)意外地被煎鍋灼傷前臂腹側(cè)。在1分鐘內(nèi)，我們施用了5％檸檬酸和1％醋凝膠。在15秒內(nèi)疼痛完全緩解。再次施用凝膠1次并在受傷后10分鐘除去凝膠。沒有再發(fā)生疼痛，該侍者恢復(fù)了正常的工作。沒有發(fā)展出水皰或疤痕。
實施例14一位46歲的白人男性(ID#6)被噴膠槍灼傷了前臂的背部。在1分鐘內(nèi)我們施用了中性‘水凝膠’。疼痛沒有緩解，但凝膠似乎略微冷卻創(chuàng)傷處。在受傷后2小時，得到并施用5％檸檬酸和1％醋凝膠。在20秒內(nèi)疼痛完全緩解。到此時，已出現(xiàn)水皰，但水皰的形成并沒有繼續(xù)，事實上在其后一小時水皰的形成已回落。在這段時間內(nèi)，再施用5％檸檬酸和1％醋凝膠4次。不久，傷口愈合，且沒有出現(xiàn)并發(fā)癥。
實施例15在人志愿者上進行系列受控灼傷實驗在人，成年志愿者上，進行受控的、由醫(yī)生觀察的實驗通過5-7”與加熱的(300±50℃)金屬探針接觸，在前臂的背外側(cè)上產(chǎn)生定域的2.5cm2熱創(chuàng)傷。這產(chǎn)生二度灼傷，并出現(xiàn)水皰和劇痛。不對其處理將有50-60％發(fā)展為深二度(類別IIb類)創(chuàng)傷。對于每個實驗對象和誘因，最多利用4處灼傷，但通常是利用2處灼傷。一級實驗終點是疼痛緩解，二級終點是水皰的存在/不存在，三級終點是在受傷后12-14小時在接觸熱水之后(溫度由實驗對象正常淋浴決定)痛覺過敏(不相稱的疼痛)的存在/不存在。在創(chuàng)傷后由醫(yī)生觀察實驗對象1小時，并在其后2-4周內(nèi)觀察數(shù)次(4-8次)。
基于道德原因，在這段時間結(jié)束時，向所有志愿者提供有效制劑，通常是在60分鐘后。在同一灼傷處連續(xù)并反復(fù)地測試若干不同的制劑，以提供比較數(shù)據(jù)。這些實驗僅偶爾是雙盲的。在48位帶有這些指定的非意外灼傷的患者(見表1)中，只指明了初步處理的結(jié)果。加速傷口痊愈不是此實驗的終點，但功能的快速恢復(fù)以及1)單一的二次感染和2)單一的受傷后傷口惡化的不存在是一致的發(fā)現(xiàn)。
實施例16在人志愿者上進行關(guān)鍵性實驗～10cm2的前臂皮膚用乙酸/檸檬酸凝膠或水凝膠覆蓋45秒鐘，接著用干棉拭去除凝膠。然后在相同區(qū)域造成標準熱創(chuàng)傷。在之前用乙酸/檸檬酸凝膠覆蓋的區(qū)域，疼痛被避免，而在之前用水凝膠覆蓋的區(qū)域，疼痛未能避免，在此處當施用本發(fā)明組合物后疼痛很快緩解。雖然在用本發(fā)明的乙酸/檸檬酸凝膠制劑預(yù)先處理的創(chuàng)傷中，一致觀察到疼痛的緩解，但在一些試驗中發(fā)生有限但明顯的起泡且沒有加速痊愈。
對于大多數(shù)灼傷意外，本發(fā)明提供吸引人的、可供應(yīng)的、化學穩(wěn)定且易于運輸?shù)倪x擇。
盡管在此詳細描述了本發(fā)明的多個優(yōu)選實施方案，但是本領(lǐng)域的技術(shù)人員可以理解，可進行改進而不背離本發(fā)明的精神或所附權(quán)利要求的范圍。
表1用多種組合物治療48例非意外燒傷的數(shù)據(jù)
*在60-120分鐘之后除去測試凝膠，使用5％檸檬酸+1％乙酸表2用多種組合物治療13例意外燒傷的數(shù)據(jù)
*2小時后施用醋凝膠，在2小時內(nèi)使用4次
權(quán)利要求
1.用于治療灼傷的組合物，該組合物包含位于合適的載體中的治療有效量的一種或多種弱有機酸，其中組合物的pH為4.0-4.5，所述弱有機酸選自乙酸、醋和檸檬酸。
2.權(quán)利要求1的組合物，其中所述組合物包含0.5-2％乙酸或醋以及2-8％檸檬酸。
3.權(quán)利要求2的組合物，其中所述組合物包含1％乙酸或醋以及5％檸檬酸。
4.權(quán)利要求1的組合物，其中所述pH為4.1-4.4。
5.權(quán)利要求4的組合物，其中所述pH為4.15-4.25。
6.權(quán)利要求5的組合物，其中所述pH近似為4.2。
7.權(quán)利要求1的組合物，其中所述載體包括膠凝劑。
8.權(quán)利要求7的組合物，其中所述膠凝劑是卡巴浦爾TM。
9.權(quán)利要求8的組合物，其中所述組合物包括一種或多種選自防曬劑、潤膚劑和草本植物提取物的其他試劑。
10.治療灼傷的方法，包括向皮膚的受傷區(qū)域施用一種組合物，該組合物包含位于合適的載體中的治療有效量的一種或多種弱有機酸，其中組合物的pH為4.0-4.5，所述弱有機酸選自乙酸、醋和檸檬酸。
11.權(quán)利要求10的方法，其中所述pH為4.1-4.4。
12.權(quán)利要求11的方法，其中所述pH為4.15-4.25。
13.權(quán)利要求12的方法，其中所述pH近似為4.2。
14.權(quán)利要求10的方法，其中所述載體包括膠凝劑。
15.權(quán)利要求14的方法，其中所述膠凝劑是卡巴浦爾TM。
16.權(quán)利要求15的方法，其中所述組合物包括一種或多種選自防曬劑、潤膚劑和草本植物提取物的其他試劑。
17.權(quán)利要求15的方法，其中所述組合物包括金盞花和/或庫拉索蘆薈提取物。
18.權(quán)利要求10的方法，其中所述治療有效量用于局部止痛。
19.權(quán)利要求10的方法，其中所述治療有效量用于預(yù)防或減輕充血。
20.權(quán)利要求10的方法，其中所述治療有效量用于預(yù)防或減輕局部水腫。
21.權(quán)利要求10的方法，其中所述治療有效量用于預(yù)防水泡的形成。
22.權(quán)利要求10的方法，其中所述治療有效量用于預(yù)防傷口感染。
23.權(quán)利要求10的方法，其中所述治療有效量用于加速傷口的愈合。
24.權(quán)利要求10的方法，其中所述治療有效量用于預(yù)防色素脫失。
25.權(quán)利要求10的方法，其中所述治療有效量用于預(yù)防延遲的痛覺過敏。
26.權(quán)利要求10的方法，其中所述治療有效量用于防止疤和瘢痕瘤的形成。
27.治療灼傷的試劑盒，其中包含a)一種治療灼傷的組合物，該組合物包含位于合適的載體中的治療有效量的一種或多種弱有機酸，其中組合物的pH為4.0-4.5，所述弱有機酸選自乙酸、醋和檸檬酸；b)包扎材料或繃帶；以及c)使用說明書。
全文摘要
本發(fā)明涉及治療灼傷的組合物。該組合物包含治療有效量的一種或多種與人皮膚相容的弱有機酸，其處于合適的在pH4.0－4.5被轉(zhuǎn)運的載體中。該弱有機酸優(yōu)選是乙酸、醋或檸檬酸，合適的載體優(yōu)選是含水基載體，更優(yōu)選是凝膠形式，其使用卡巴浦爾
文檔編號A61P17/02GK1520281SQ99814686
公開日2004年8月11日 申請日期1999年12月17日 優(yōu)先權(quán)日1998年12月18日
發(fā)明者H·邁克爾·多什, 李曉毛, 庫爾特·奧斯特曼, 奧斯特曼, H 邁克爾 多什 申請人:帕雷丁保健國際有限公司