專利名稱：含有噴替酸的丙泊酚組合物的制作方法
背景技術：
本發(fā)明涉及噴替酸的防腐性質，尤其是噴替酸在含有2，6-二異丙基酚(即丙泊酚)的水包油型乳劑藥用組合物中的防腐性質。
丙泊酚是可注射麻醉劑，可用于誘導和保持全身麻醉并具有鎮(zhèn)靜作用，如在可能延長治療時間的加強護理病房中?，F有許多已知的丙泊酚制劑。見，如，UK1472793、美國專利Nos4,056,635、4,452,817、4,798,846和5,714,520。
已經了解到丙泊酚制劑需包括可防止外源污染的防腐劑。理論上，防腐劑的濃度應保持到最低，尤其是當為保持全身麻醉和鎮(zhèn)靜作用，給予該制劑時，其中該療法允許在治療期間給予患者有效量的防腐劑。許多防腐劑被推薦用于丙泊酚制劑。水包油型制劑呈現出獨特的必須滿足的要求。例如，對于非腸道給藥，該防腐劑必須在水相中才能發(fā)揮作用。但是，許多可在水相中發(fā)揮抗菌作用的離子種類在乳劑中不穩(wěn)定。由于離子種類(尤其是二價陽離子)引起的乳劑去穩(wěn)定作用也出現在非腸道全營養(yǎng)乳劑系統中。Muller等，Pharm.Ind.，Vol55(10)，948-950(1993)。另外，為達到預期效果，即防止外源污染，防腐劑應該是廣譜的，即在有效濃度下，對革蘭氏陰性菌(綠膿桿菌和大腸桿菌)和革蘭氏陽性菌(金黃色釀膿葡萄球菌)以及酵母菌(白色念珠菌)有效。據報道乙二胺四乙酸鹽是唯一廣譜防腐劑，其可在水相中發(fā)揮抗菌作用，而在水包油型丙泊酚制劑中穩(wěn)定。如見美國專利No5,714,520。
噴替酸(Pentetate)是一種金屬離子螯合劑。Holzgraefe，M.等，Clin.Tox.，24(3)，235-244(1986)。FDA還編入可用于IV輸注之列。InactiveIngredients Guide，FDA，pg.101(Doc#139955，Jan 1996)。在腦心浸液培養(yǎng)液中，噴替酸一直顯示出抑菌活性，J.Dairy Science，68卷，1增補，1985，P210。但是，以前未見報道噴替酸可作為防腐劑用于水包油型乳劑中。
由此驚奇地發(fā)現，噴替酸不僅可在水包油型乳劑中提供適當的防腐性質，并且還沒有不穩(wěn)定乳劑的作用，其可在明顯低于乙二胺四乙酸鹽所必須的濃度下發(fā)揮有效的防腐作用。
發(fā)明詳述本發(fā)明涉及非腸道給藥的無菌藥用組合物，其包含丙泊酚和一定量的噴替酸組成的水包油型乳劑，該噴替酸的量足以在偶發(fā)外源污染后至少24小時內，對微生物的生長產生明顯的抑制。
由于水包油型乳劑是指處于平衡及起效的不同的兩相系統，整體來講，它是動力學穩(wěn)定和熱力學不穩(wěn)定系統。
本發(fā)明所用噴替酸是指二亞乙基三胺五乙酸鹽或“DTPA”及其衍生物。一般來說，DTPA的適當衍生物是那些與DTPA親和性較鈣低的鹽類。特別的衍生物包括，但不限于噴替酸三鈉鈣(calciumtrisodium pentetate)。
明顯抑制微生物的生長是指在治療單位(如醫(yī)院加強護理病房等)中常出現的外源性污染后，優(yōu)選不超過10倍增加的微生物的生長。對于該定義，該污染一般是指在溫度范圍為20-25℃時，約10-103菌落形成單位/mL。
噴替酸在本發(fā)明組合物存在的量，一般足以抑制外源性污染后24小時微生物生長的10倍的增加。通常，噴替酸的量不大于0.3％(重量比)，該上限主要取決于使所用的防腐劑濃度最小以避免產生毒性的要求。噴替酸的優(yōu)選量為0.0005-0.005％(重量比)。
本發(fā)明組合物一般含有0.1-5％(重量比)的丙泊酚，更優(yōu)選含有1-2％的丙泊酚。最優(yōu)選該制劑含有1％或2％的丙泊酚。
該水包油型乳劑的制備可通過將丙泊酚和其它油溶性組分溶于與水不混溶的溶劑中，提供含有表面活性劑和其它水溶性組分(噴替酸除外)的水相，然后將該油相和水相均化而得到濃縮的乳液。
與水不混溶的溶劑的量一般可多達組合物重量的30％，更適于5-25％，優(yōu)選10-20％，最優(yōu)選約10％。
多種與水不混溶的溶劑都可用于本發(fā)明組合物中。與水不混溶的溶劑一般是植物油，如大豆油、紅花油、棉籽油、玉米油、向日葵油、花生油、蓖麻油或橄欖油。優(yōu)選植物油為大豆油。另外，與水不混溶的溶劑是中或長鏈脂肪酸的酯，如單-、雙-或三甘油酯；或者是化學修飾或制備的棕櫚酸酯、甘油酯或聚烴氧基氫化蓖麻油。另外，與水不混溶的溶劑還可以是海洋動物油，如鱈魚肝臟或其它魚油。適當的溶劑還包括精餾的油類，如精餾的椰子油或改良的大豆油。再者，本發(fā)明組合物還可包含兩種或兩種以上上述與水不混溶的溶劑的混合液。
將含有丙泊酚和與水不混溶的溶劑的油相與含有表面活性劑的水相均化，得到濃縮的乳液。該表面活性劑的量不超過該組合物重量的約2％，約1％-2％(重量)更為適合，優(yōu)選約1.2％(重量)。適當的表面活性劑包括合成的非離子型表面活性劑，如乙氧基化的醚和酯以及聚丙烯-聚乙烯嵌段共聚物，以及磷脂，如天然產生的磷脂，如卵磷脂和大豆磷脂以及改良的或人工改變的磷脂(如通過物理分餾和/或層析制備)，或者這些磷脂的混合物。優(yōu)選的表面活性劑是卵磷脂和大豆磷脂。最優(yōu)選卵磷脂。適于將本發(fā)明組合物備制成pH6.5-9.5，更優(yōu)選7.0-8.5，如果必要可通過堿(如氫氧化鈉)調節(jié)。
可以加入能使該組合物與血液等滲的張力調節(jié)劑。張力(tonicity)調節(jié)劑適于存在的量最大約為該組合物總量的3％，更優(yōu)選約1-2.5％，最優(yōu)選約2.25％(重量)。適合的張力調節(jié)劑包括甘油。將該濃縮乳液用水調至終體積，然后再均化?？蓪⒃撊閯┻^濾。
最后，加入噴替酸的水溶液。另外，可在開始時加入噴替酸的水溶液。將該制劑滅菌。
本發(fā)明組合物一般為無菌水溶液制劑，其可根據常用的制備技術，采用如無菌產品或者最后通過高壓滅菌制備。
本發(fā)明組合物用作可包括鎮(zhèn)靜和誘發(fā)并保持全身麻醉的麻醉劑。因此，本發(fā)明另一方面提供給溫血動物(包括人)產生麻醉(包括鎮(zhèn)靜和誘發(fā)并保持全身麻醉)的方法，該方法包括非腸道給予無菌水溶性藥用組合物，該組合物包括水包油型乳劑，其中將溶于與水不混溶溶劑中的丙泊酚與水和表面活性劑乳化，還包括有效量的噴替酸。
本領域技術熟練人員將懂得給藥的方案，該方案將隨患者不同而變化。一般地，對于成人，產生全身麻醉的丙泊酚的劑量水平為約2.0-2.5mg/kg。保持麻醉的劑量一般約為4-12mg/kg/hr。產生鎮(zhèn)靜作用的劑量，如為0.3-4.5mg/kg/hr。
以上所提的丙泊酚組合物中包括噴替酸的優(yōu)點也適于靜脈注射的脂肪乳劑，該乳劑一般經1日或1日以上的時間給予需要的患者。這些靜脈注射的脂肪乳劑的實例包括Intralipid(由Pharmacia上市)、Lipofundin(Braun)和Travamulsion(Baxter)。Intralipid、Lipofundin和Travamulsion均為商品名。用作抗菌抑制劑的噴替酸還可廣泛用于所有的藥品中，作為防腐劑可用于食品和化妝品工業(yè)中，并可用于其它化學工業(yè)和天然產物中。
本發(fā)明提供靜脈注射的脂肪乳劑，其包括一定量的能至少24小時明顯抑制微生物生長的噴替酸。本發(fā)明特別提供非腸道給藥的無菌水溶性組合物，其包括水包油型乳劑，其中將與水不混溶的溶劑與水乳化并通過表面活性劑穩(wěn)定，其還包括一定量的足以能至少24小時明顯抑制微生物生長的噴替酸。
適當的治療劑或藥物是那些能以水包油型乳劑形式非腸道給藥的物質。一般這些物質是親油性化合物，可以是，如抗真菌劑、麻醉劑、抗菌劑、抗癌劑、鎮(zhèn)吐劑、作用于中樞神經系統的藥物如安定、甾體類、巴比妥類和維生素制劑。尤其是，本發(fā)明涉及一般可經1日或1日以上的時間給予需要的患者的水包油型乳劑。
有關本發(fā)明一般及優(yōu)選的丙泊酚組合物及其制劑的說明還可稍作修改用于含有治療劑或藥物的靜脈注射脂肪乳劑、水包油型乳劑中，以及用于食品和化妝品、口服、局部及非腸道制品中。
丙泊酚產生全身麻醉(誘導和維持)以及產生鎮(zhèn)靜作用的劑量水平可從大量文獻中得到，并可由本領域技術熟練人員確定以適合所治療患者及其治療方案。
實施例丙泊酚制劑的制備表I定量成分 ％(重量)丙泊酚 1.0大豆油 10.0卵磷脂 1.2甘油 2.25噴替酸三鈉鈣 0.0005％氫氧化鈉適量注射用水至100本發(fā)明組合物適于在pH7.0-8.5下配制。制備所有過程均在氮氣下進行，重量是指終體積中的重量。
非腸道給藥的無菌水溶性水包油型乳劑制備如下1.將甘油和卵磷脂加入到水中，制備水相。
2.將丙泊酚加入到油中，制備油相。
3.在40℃下，將油相加入到水相中，在高于15,000磅/平方英寸高壓下均化。
4.將該濃乳液用水調至終體積，在高壓下均化。形成最后乳液后，過濾，加入噴替酸水溶液。噴替酸可在該步驟或第1步驟加入。然后在氮氣下，填充入容器中，高壓滅菌。
可用表I中說明的組分的量，采用類似方法制備含有0.005％、0.001％噴替酸或1％丙泊酚以及0.005％、0.001％或0.0005％噴替酸的水包油型乳劑。微生物活性根據以上說明制備含有各種添加劑和0％、0.005％、0.001％和0.0005％噴替酸的丙泊酚水包油型制劑(表I)。以每mL約100菌落形成單位，向該試驗制劑中加入四種標準USP防腐劑效力試驗生物金黃色釀膿葡萄球菌(ATCC 6538)、大腸桿菌(ATCC8739)、綠膿桿菌(ATCC9027)和白色念珠菌(ATCC10231)的肉湯培養(yǎng)基。在20-25℃下，將這些等份液孵育，然后在24和48小時后，測定這些生物的變化數量。以下給出該丙泊酚乳劑的數據。噴替酸本身在濃度低至0.0005％時，其在微生物污染后至少24小時內，對抑制微生物生長的不超過10倍的增加是有效的。結果比較實施例表II定量含有EDTA的乳劑成分 ％(重量)丙泊酚 1.0大豆油 10.0卵磷脂 1.2甘油 2.25乙二胺四乙酸二鈉 0.005％氫氧化鈉適量注射用水至100根據制備噴替酸制劑的所述方法，但用EDTA的水溶性溶液，制備含有0.00125％、0.0025％、0.00375％和0.005％EDTA的丙泊酚水包油型制劑(表II)。按以上說明，通過分別加入約104、103、102和102菌落形成單位/mL的金黃色釀膿葡萄球菌、綠膿桿菌、大腸桿菌和白色念珠菌，在20-25℃下孵育24小時，然后測定所述生物的變化數量，對這些制劑進行試驗。以下給出結果。發(fā)現EDTA在濃度不大于0.0025％時，其對抑制廣譜微生物生長中不超過10倍量的增加無效。比較實施例A含有EDTA(0.00125％)的乳劑Log10CFU/mL生物 初始 24小時金黃色釀膿葡萄球菌 4.14.3綠膿桿菌 4.06.3*大腸桿菌 2.62.4白色念珠菌 2.84.2**＝發(fā)現微生物生長中的超過10倍的增長比較實施例B含有EDTA(0.0025％)的乳劑Log10CFU/mL生物 初始 24小時金黃色釀膿葡萄球菌 4.14.2綠膿桿菌 4.03.7大腸桿菌 2.71.5白色念珠菌 2.83.9**＝發(fā)現微生物生長中的超過10倍的增長比較實施例C含有EDTA(0.00375％)的乳劑Log10CFU/mL生物 初始 24小時金黃色釀膿葡萄球菌 4.04.3綠膿桿菌 4.03.7大腸桿菌 2.62.1白色念珠菌 2.93.8比較實施例A含有EDTA(0.005％)的乳劑Log10CFU/mL生物 初始 24小時金黃色釀膿葡萄球菌 4.14.2綠膿桿菌 3.93.5大腸桿菌 2.52.3白色念珠菌 2.93.9
權利要求
1.非腸道給藥的無菌藥用組合物，其包含親油性藥物和一定量的噴替酸的水包油型乳劑，該噴替酸的量足以在偶發(fā)外源性污染后至少24小時內，對綠膿桿菌、大腸桿菌、金黃色釀膿葡萄球菌和白色念珠菌的各自生長產生不超過10倍增加的抑制。
2.非腸道給藥的無菌藥用組合物，其包含丙泊酚和一定量的噴替酸的水包油型乳劑，該噴替酸的量足以在偶發(fā)外源性污染后至少24小時內，對綠膿桿菌、大腸桿菌、金黃色釀膿葡萄球菌和白色念珠菌的各自生長產生不超過10倍增加的抑制。
3.非腸道給藥的無菌藥用組合物，其包含丙泊酚和不超過0.1％(重量)的噴替酸的水包油型乳劑。
4.權利要求1的無菌藥用組合物，其包含約0.0005％-0.1％(重量)的噴替酸。
5.權利要求1的無菌藥用組合物，其包含不超過30％(重量)的與水不混溶的溶劑。
6.權利要求1的無菌藥用組合物，其包含約10％-20％(重量)的與水不混溶的溶劑。
7.權利要求6的無菌藥用組合物，其中與水不混溶的溶劑是植物油或脂肪酸酯。
8.權利要求7的無菌藥用組合物，其中與水不混溶的溶劑是大豆油。
9.權利要求1的無菌藥用組合物，其中pH約為6.5-9.5。
10.權利要求1的無菌藥用組合物，其包含1％-約2％的丙泊酚。
11.權利要求1的無菌藥用組合物，其包含約1％的丙泊酚。
12.權利要求1的無菌藥用組合物，其包含約2％的丙泊酚。
13.權利要求1的無菌藥用組合物，其還包含表面活性劑。
14.權利要求13的無菌藥用組合物，其中表面活性劑是天然產生的磷脂。
15.權利要求14的無菌藥用組合物，其中天然產生的磷脂是卵磷脂。
16.權利要求13的無菌藥用組合物，其中表面活性劑是非天然產生的磷脂。
17.權利要求1的無菌藥用組合物，它與血液等滲。
18.權利要求17的無菌藥用組合物，其通過摻入甘油與血液等滲。
19.水包油型乳劑形式的無菌藥用組合物，其包括a)約2％(重量)的丙泊酚；b)約10％(重量)的大豆油；c)約1.2％(重量)的卵磷脂；d)約2.25％(重量)的甘油；e)約0.0005％(重量)的噴替酸；f)水至100％。
20.水包油型乳劑形式的的無菌藥用組合物，其包括a)約1％(重量)的丙泊酚；b)約10％(重量)的大豆油；c)約1.2％(重量)的卵磷脂；d)約2.25％(重量)的甘油；e)約0.0005％(重量)的噴替酸；f)水至100％。
21.無菌靜脈注射脂肪乳劑，其包含一定量的噴替酸，其量足以在偶發(fā)外源性污染后至少24小時內，對綠膿桿菌、大腸桿菌、金黃色釀膿葡萄球菌和白色念珠菌的各自生長產生不超過10倍增加的抑制。
22.制備非腸道給藥的無菌藥用組合物的方法，其包括步驟a)提供含有藥用且與水不混溶溶劑的油相；b)提供含有表面活性劑的水相；c)將油相和水相均化得到濃縮的乳液；d)提供噴替酸的水溶液制劑；e)將噴替酸的水溶液制劑加入到濃縮的乳液中；f)將該乳劑滅菌。
23.所述滅菌組合物外來污染后，限制滅菌水包油型乳劑藥用組合物中微生物生長的方法，該方法包括在該水包油型乳劑中摻入一定量的噴替酸，其量足以在外源性污染后至少24小時內，對微生物生長產生至少10倍增加的抑制。
全文摘要
非腸道給藥的無菌藥用組合物,其包含丙泊酚和一定量的噴替酸的水包油型乳劑,該噴替酸的量足以在偶發(fā)外源性污染后至少24小時內,對微生物的生長產生明顯的抑制。
文檔編號A61K47/44GK1331582SQ99814721
公開日2002年1月16日 申請日期1999年10月21日 優(yōu)先權日1998年10月22日
發(fā)明者M·M·喬治 申請人:美國家用產品公司