專利名稱：高能光線治療劑的制作方法
背景技術(shù)：
本發(fā)明涉及高能光線治療劑，或應(yīng)用此光線治療劑或輻射敏化劑專門進(jìn)行輻射敏化及治療和成像的方法。更具體地說(shuō)，治療和成像的是疾病組織，例如腫瘤，特別是癌性腫瘤。
疾病組織或腫瘤，例如癌，經(jīng)常應(yīng)用電離輻射進(jìn)行治療，此過(guò)程稱為放射治療。
對(duì)于癌癥的放射治療(通常應(yīng)用能量為1keV或更高的電磁輻射)通常通過(guò)用高穿透性的電離輻射攻擊高速生長(zhǎng)的細(xì)胞而起效。這些射線的應(yīng)用是吸引人的，因?yàn)槠浯┩干顚咏M織的能力，尤其當(dāng)疾病組織是或位于骨骼或其它致密或不透明結(jié)構(gòu)。不幸的是，應(yīng)用快速生長(zhǎng)作為唯一的定靶標(biāo)準(zhǔn)不能將其治療作用局限于癌細(xì)胞。
因此，在分布電離輻射到癌性腫瘤部位的方法方面已經(jīng)作了改進(jìn)，以將輻射的作用局限于癌瘤的一般部位。但是，因?yàn)榻】到M織和癌癥組織對(duì)輻射通常具有相似的生物學(xué)反應(yīng)，所以需要提高分布到腫瘤內(nèi)及其附近的輻射的效能(或生物學(xué)反應(yīng))，而不影響周圍的健康組織。
作為應(yīng)用電離輻射的替代，已經(jīng)出現(xiàn)了光動(dòng)力學(xué)治療(PDT)，而且顯示出對(duì)各種癌癥的很有效治療作用。光動(dòng)力學(xué)治療是將光敏劑和位置特異性照明(使用非電離光學(xué)輻射)聯(lián)合應(yīng)用，從而對(duì)疾病組織，例如腫瘤產(chǎn)生治療效應(yīng)。在PDT中，通過(guò)自然過(guò)程或使用定位工具，將適當(dāng)濃度的光敏劑定位于疾病組織，而不是健康的周圍組織。因?yàn)镻DT只有在光敏劑存在于組織中時(shí)才其作用，相對(duì)于標(biāo)準(zhǔn)放射治療，這就增加了額外的組織特異性水平。于是，對(duì)周圍健康組織的破壞可以通過(guò)控制藥物的分布而避免。不幸的是，在PDT中應(yīng)用傳統(tǒng)方法進(jìn)行照明步驟時(shí)，(1)此治療所需的光線不能穿透深層組織，(2)醫(yī)師對(duì)治療部位只有最小的空間控制。這在疾病組織或腫瘤深深固定于或位于骨骼或其它不透明結(jié)構(gòu)時(shí)更是尤其麻煩。本發(fā)明的一些發(fā)明者已經(jīng)能夠解決PDT的許多這樣的問(wèn)題，可參照US專利No.5829448。
但是，其它人已經(jīng)努力開(kāi)發(fā)被上述電離輻射敏化或激活的藥物。應(yīng)用如此的輻射有可能比用光學(xué)照射治療定位于更深層的疾病組織。作這種輻射時(shí)使用的藥物為輻射敏化劑。此時(shí)仍然期望通過(guò)自然過(guò)程或使用定位工具，將預(yù)定濃度的輻射敏化劑定位于疾病組織，以提供相對(duì)于通過(guò)標(biāo)準(zhǔn)放射治療的額外特異性。期望的結(jié)果是當(dāng)輻射敏化劑存在于組織時(shí)使輻射變得更有效，這樣需要更少的輻射來(lái)治療腫瘤或其它疾病組織，而且，對(duì)周圍健康組織的潛在損害和所受的輻射相平行，也減小了。所以，提高了在安全性和有效性。
輻射敏化劑方法的最后成功或失敗取決于(1)藥物的治療表現(xiàn)，和(2)激活位置的疾病特異性。但是，目前所用的藥物和定靶方法在這些范疇內(nèi)有的都是不可接受的結(jié)果。
輻射敏化劑的治療表現(xiàn)主要是相對(duì)于非敏化組織，敏化組織中對(duì)所應(yīng)用的輻射劑量增強(qiáng)的吸收的函數(shù)。這種不同的吸收一般受對(duì)特殊類型輻射(例如X射線)有高吸收橫截面的藥物所影響。例如，由于它們的高X射線橫截面，經(jīng)常使用金屬或鹵素原子，以原子形式或結(jié)合在分子載體上的形式都可。這些原子對(duì)X射線的吸收導(dǎo)致二次輻射發(fā)射、電離及其它化學(xué)或物理過(guò)程，從而增加所應(yīng)用能量的局部細(xì)胞毒性(輻射誘導(dǎo)的細(xì)胞死亡，或光細(xì)胞毒性)。
但是，高的光細(xì)胞毒性還不足于使一個(gè)藥物成為可接受的藥物。但沒(méi)有應(yīng)用能量時(shí)，藥物還必需只有可忽略的作用(沒(méi)有輻射時(shí)具有低毒性，或暗細(xì)胞毒性)。不幸的是，許多目前作為輻射敏化劑正在研究的藥物都具有以下缺點(diǎn)(a)相對(duì)高的暗細(xì)胞毒性或(b)低的光(細(xì)胞毒性)/暗細(xì)胞毒性比率，從而限制了它們的有效性和可接受性。具有高光/暗細(xì)胞毒性比率的藥物是令人期望的，這是因?yàn)?1)它們?cè)谝欢ǖ膭┝糠秶鷥?nèi)可以安全應(yīng)用。(2)它們?cè)谥委煵课粚⒈憩F(xiàn)出提高了的效能(因?yàn)槠湎鄬?duì)的安全性導(dǎo)致可以應(yīng)用更高的劑量)。(3)在病人體內(nèi)能夠更好地耐受。
目前許多輻射敏化劑還有的問(wèn)題是藥物在腫瘤部位不能達(dá)到相當(dāng)?shù)念A(yù)定濃度。尤其是大多數(shù)輻射敏化劑的定靶是基于物理定靶，例如通過(guò)滲漏性神經(jīng)血管結(jié)構(gòu)擴(kuò)散到腫瘤中。最終成功還是失敗取決于腫瘤對(duì)水溶液或懸浮劑型的藥物的通透性。因此通常需要給予大劑量的藥物，無(wú)論是局部或是全身，以飽和所有組織，期望在所要治療的區(qū)域或靶點(diǎn)達(dá)到治療濃度。這樣的給藥之后，病人必需等待數(shù)小時(shí)至數(shù)天的清除時(shí)間以允許過(guò)量藥物從期望治療位點(diǎn)周圍的健康組織中清除。所以，在治療位點(diǎn)剩余藥物的照射可望在疾病組織產(chǎn)生期望的細(xì)胞毒作用。此方法仍然可能不幸地?fù)p傷周圍健康組織，由于不希望但不可避免的仍然存在于周圍健康組織中剩余藥物的激活。一個(gè)解決此問(wèn)題的方法是將輻射敏化劑和能夠提高對(duì)疾病組織生物靶向的片斷耦聯(lián)。但這已證明是很難達(dá)到的。
同樣令人期望的是輻射敏化劑能夠用于提高靶點(diǎn)大小、位置和深度的識(shí)別，這樣治療輻射能夠更精確地分布到靶點(diǎn)，如癌瘤。藥物聯(lián)合的診斷應(yīng)用(作為造影劑)和治療應(yīng)用(作為輻射敏化劑)將減少病人的危險(xiǎn)，通過(guò)(1)減少診斷和治療所需步驟的數(shù)目；(2)減少診斷和治療的總體時(shí)間；(3)減少花費(fèi)。
如上所述，本發(fā)明的目的之一在于開(kāi)發(fā)新型的輻射敏化劑，它有如下的一個(gè)或多個(gè)特征(1)提高了的光/暗細(xì)胞毒性比率；(2)提高了藥物在疾病組織中的蓄積，并在疾病和健康組織間有強(qiáng)烈對(duì)比；(3)從正常組織的快速清除；(4)能夠合并成像和治療。更進(jìn)一步期望的特征包括低藥物花費(fèi)和明確的管理經(jīng)歷(以促進(jìn)管理和醫(yī)學(xué)部門的接受)。
發(fā)明的概述本發(fā)明涉及由鹵代氧雜蒽組成的、用于應(yīng)用輻射敏化或電離輻射治療疾病組織的輻射敏化劑。鹵代氧雜蒽優(yōu)選孟加拉玫瑰紅或其衍生物。
在本發(fā)明更進(jìn)一步的實(shí)施中，輻射敏化劑也作為造影劑。
本發(fā)明還涉及用于應(yīng)用輻射敏化或電離輻射治療疾病組織的輻射敏化劑，其中藥物表現(xiàn)出在組織中生物學(xué)敏感結(jié)構(gòu)、如細(xì)胞膜的優(yōu)先濃集。藥物優(yōu)選生物學(xué)或化學(xué)地靶向生物學(xué)敏感結(jié)構(gòu)。
更進(jìn)一步，本發(fā)明涉及治療疾病組織的方法。
本發(fā)明方法的具體實(shí)施包括以下步驟，給予優(yōu)選為鹵代氧雜蒽的輻射敏化劑，將輻射敏化劑的一部分保留在疾病組織，用X射線或其它電離輻射處置疾病組織以激活疾病組織中的輻射敏化劑。
本發(fā)明的另一實(shí)施方案包括采用輻射敏化劑對(duì)患者造影以確定疾病組織。
圖2b為鹵代氧雜蒽的化學(xué)結(jié)構(gòu)。
圖2為孟加拉玫瑰紅、標(biāo)準(zhǔn)X射線造影劑和對(duì)照的試管CAT掃描圖像。
圖3為圖3溶液一定濃度范圍內(nèi)的CAT掃描。
圖4為鹵素對(duì)X射線橫截面的能量圖。
目前優(yōu)選實(shí)施方案的詳細(xì)說(shuō)明本發(fā)明涉及能夠有效和X射線或其它類型電離輻射反應(yīng)產(chǎn)生有益生物學(xué)反應(yīng)的藥物、以及應(yīng)用此藥物進(jìn)行治療和成像的方法。
本發(fā)明者們發(fā)現(xiàn)，輻射濃集藥物例如下文所述的鹵代氧雜蒽，表現(xiàn)出在細(xì)胞膜和其它疾病組織的關(guān)鍵組成和結(jié)構(gòu)中濃集的傾向，并和已知藥物或增強(qiáng)機(jī)制相比顯示出額外的治療劑量增強(qiáng)。此額外的劑量增強(qiáng)是此藥物產(chǎn)生的增加了的輻射敏化的結(jié)果，由于和此藥物接觸的改善，通過(guò)和疾病組織的相互作用，在輻射和隨后的輻射敏化過(guò)程中敏化結(jié)構(gòu)。特別地，大多數(shù)輻射敏化劑是這樣起作用的，它們通過(guò)吸收高穿透性能量(它本身很少和組織直接作用)，然后以較低穿透性、更細(xì)胞毒的形式釋放此能量(例如較低能再發(fā)射)，此能量只能和附近生物學(xué)敏感的結(jié)構(gòu)或物質(zhì)(如細(xì)胞膜和遺傳物質(zhì))相互作用。
因此，任何對(duì)此生物學(xué)敏感結(jié)構(gòu)或物質(zhì)表現(xiàn)出化學(xué)或生物學(xué)靶向、并因此主要濃集于此結(jié)構(gòu)或材料的物理學(xué)鄰近區(qū)域的輻射濃集藥物，例如鹵代氧雜蒽，將增加總的輻射敏化作用(高能刺激激發(fā)轉(zhuǎn)化為局部細(xì)胞毒作用)的總體效能。這樣產(chǎn)生的增強(qiáng)是任何與此再發(fā)射有關(guān)的藥物盡可能接近靶點(diǎn)而濃集時(shí)使鄰近釋放的能量?jī)?yōu)先作用于敏感靶點(diǎn)(在消失或以無(wú)效形式消耗以前)的可能性增加的結(jié)果。簡(jiǎn)單地說(shuō)，具有短的平均自由路徑的釋放能量，如果它們是從位于離靶點(diǎn)較近的藥物中發(fā)射出來(lái)的，將具有和靶點(diǎn)相互作用的更高可能性。
如此輻射敏化增強(qiáng)的方法未見(jiàn)于先有的技術(shù)，后者主要基于以通透性為基礎(chǔ)的靶向。與此相反，本發(fā)明所述的靶向運(yùn)用基于化學(xué)或生物學(xué)靶向的更優(yōu)方法。這種靶向可通過(guò)藥物在靶點(diǎn)內(nèi)或附近的化學(xué)分配(例如使用分配入細(xì)胞壁的藥物，諸如下述的孟加拉玫瑰紅，其化學(xué)結(jié)構(gòu)如

圖1a)，控制藥物在靶點(diǎn)內(nèi)或附近的分布(例如將藥物，如孟加拉玫瑰紅包裹在分布載體、如微囊、微顆粒(nanopaticle)、或脂質(zhì)體內(nèi)，以和靶點(diǎn)，如細(xì)胞壁優(yōu)先作用，可能為粘附、融合、結(jié)合、或使藥物分布于靶點(diǎn)的作用方式)，或物理性增加藥物在靶點(diǎn)內(nèi)或附近的局部濃度(例如通過(guò)注射、灌注、噴霧而局部分布)而達(dá)到。
優(yōu)選地，這些藥物具有大的X射線橫截面、高的光/暗細(xì)胞毒比率、聚集于疾病組織的優(yōu)先性、低花費(fèi)、從正常組織的快速清除、明顯的管理經(jīng)歷(以促進(jìn)管理和醫(yī)學(xué)部門的接受)。
本發(fā)明者們已經(jīng)發(fā)現(xiàn)了一類符合此標(biāo)準(zhǔn)、可優(yōu)選應(yīng)用于本發(fā)明的藥物。這些藥物為鹵代氧雜蒽類，如圖1b所示，其中X、Y和Z表示在預(yù)定位置的各種元素，R1和R2表示在預(yù)定位置的各種官能團(tuán)。所述鹵代氧雜蒽類的化學(xué)和物理性質(zhì)(例如位置X、Y和Z以及官能團(tuán)R1、R2的化學(xué)組成，分子量等)概括于所附表1。雖然很多鹵代氧雜蒽在水溶液中有很高的溶解度，但一般來(lái)說(shuō)都表現(xiàn)出對(duì)疏水環(huán)境、例如細(xì)胞膜的優(yōu)先選擇性分配。
一般來(lái)說(shuō)，鹵代氧雜蒽的特征在于低的暗細(xì)胞毒性和大體不受局部化學(xué)環(huán)境或在R1和R2連接的官能性衍生物的影響的化學(xué)性質(zhì)。而且，基于它們內(nèi)在的選擇性分配性質(zhì)，鹵代氧雜蒽將靶向某些腫瘤或其它疾病組織。
鹵代氧雜蒽的一個(gè)特例是孟加拉玫瑰紅(4，5，6，7-四氯-2’，4’，5’，7’-四碘熒光素見(jiàn)圖1a)。特別地，孟加拉玫瑰紅被發(fā)現(xiàn)能優(yōu)先聚集于(靶點(diǎn))某些腫瘤和其它疾病組織。而且，孟加拉玫瑰紅具有其它期望的特征，例如可忽略的暗細(xì)胞毒性、相對(duì)低的花費(fèi)、迅速?gòu)臋C(jī)體清除的能力、部分建立的調(diào)節(jié)歷史。更進(jìn)一步，本發(fā)明者們發(fā)現(xiàn)，孟加拉玫瑰紅的特殊化學(xué)性質(zhì)使之能夠高濃度溶于水溶液而又保留對(duì)疏水環(huán)境，例如細(xì)胞膜的重要偏好性。
本發(fā)明者們還發(fā)現(xiàn)，鹵代氧雜蒽靶向特定組織或其它位點(diǎn)的容易程度可通過(guò)在R1和R2位置連接特殊的官能性衍生物、以改變藥物的化學(xué)分配或生物學(xué)活性而最適化。例如，在R1和R2位置連接一個(gè)或更多靶向片斷可被用于提高對(duì)特定組織、例如癌瘤組織或局部感染位點(diǎn)的靶向。這些靶向片斷包括DNA、RNA、氨基酸、蛋白質(zhì)、抗體、配基、半抗原、碳水化合物受體或復(fù)合劑、脂受體或復(fù)合劑、蛋白受體或復(fù)合劑、螯合物、包裹載體、短或長(zhǎng)鏈脂肪族或芳香族碳?xì)浠衔?、包括那些含有醛、酮、醇、酯、酰胺、胺、腈、迭氮化物、或其它親水或疏水片斷。
此特性的一個(gè)例子可以是在R1位置提高酯化將孟加拉玫瑰紅和脂質(zhì)連接，以增加孟加拉玫瑰紅的親脂性，從而改變其在病人體內(nèi)的靶向特性。如此修飾的藥物可以以微囊混懸劑直接給藥，或和分配載體、如表面活性物質(zhì)聯(lián)合進(jìn)行分布給藥，從而表現(xiàn)出對(duì)腫瘤細(xì)胞增加的靶向。此藥物的適合劑型包括局部用的霜和露，以及用于靜脈或胃腸外注射的液體。
圖4顯示，在遠(yuǎn)低于標(biāo)準(zhǔn)診斷或治療X射線裝置所用的能量時(shí)就發(fā)生鹵代氧雜蒽的鹵素的強(qiáng)烈吸收，前者所用的能量一般高于30keV。實(shí)際上，鹵代氧雜蒽的鹵素成分使其成為高效的X射線吸收劑，因此非常適合作為輻射敏化劑。還有，因?yàn)閄射線橫截面按F＜Cl＜Br＜I的順序增加，所以優(yōu)選那些含大量I或Br的鹵代氧雜蒽用于X射線敏化。更進(jìn)一步，實(shí)驗(yàn)指示，相對(duì)于其它鹵素，I或Br的存在產(chǎn)生更增強(qiáng)的敏化作用。所以，如表1所示，由于它們各自不同的鹵素成分，四溴赤蘚紅(erythrocin)、孟加拉玫瑰紅、焰紅染料B、赤蘚紅B和曙紅Y比溶劑紅或曙紅B具有更大的X射線橫截面，優(yōu)選用做X射線敏化藥物。更優(yōu)選地，高碘含量的孟加拉玫瑰紅及其衍生物和還有溴取代的4，5，6，7-四溴赤蘚紅及其衍生物使這些藥物成為該類中最優(yōu)選的X射線敏化藥物。
在本發(fā)明的一個(gè)優(yōu)選實(shí)施中，至少一種鹵代氧雜蒽用作X射線敏化劑或輻射敏化劑，用于運(yùn)用輻射敏化的疾病組織的治療。在輻射敏化之前，藥物可以口服、全身(例如注射)、或本領(lǐng)域熟知的方式給藥。在本發(fā)明更進(jìn)一步的優(yōu)選實(shí)施方案中，孟加拉玫瑰紅或其衍生物或者4，5，6，7-四溴赤蘚紅或其衍生物作為輻射敏化劑。也優(yōu)選能量大約大于1keV小于1000MeV的X射線或其它電離輻射用于激活藥物。藥物優(yōu)選用能量超過(guò)30keV的X射線激活。
本發(fā)明者們也發(fā)現(xiàn)，鹵代氧雜蒽可用作X射線或其它電離成像、如CAT掃描、熒光攝像術(shù)和其它相關(guān)過(guò)程的造影劑。特別地，本發(fā)明者們發(fā)現(xiàn)，鹵代氧雜蒽尤其適合作為造影劑，這是因?yàn)樗鼈兊木薮骕射線橫截面以及它們的化學(xué)結(jié)構(gòu)，后者具有因高鹵素含量所致的高電子密度，使它們對(duì)X射線或其它用于成像電離輻射不透明。圖2和圖3描述孟加拉玫瑰紅相對(duì)于標(biāo)準(zhǔn)X射線造影劑和對(duì)照的不透明性。這些圖是根據(jù)本發(fā)明者們所做實(shí)驗(yàn)的真實(shí)圖像畫出的。例如，圖2所示的含有各種溶液試管的CAT掃描圖像顯示，碘(350毫克/毫升水溶液)、孟加拉玫瑰紅(225毫克鹵素/毫升，鹽水溶液)和OmnipaqueTM(350毫克/毫升碘海醇)具有相似的X射線密度。還有，這些密度比對(duì)照(鹽水)大得多。這些相同溶液的各種稀釋液的CAT掃描圖像(在96孔取樣板上進(jìn)行)如圖3所示，進(jìn)一步顯示，孟加拉玫瑰紅在一個(gè)濃度范圍內(nèi)具有和標(biāo)準(zhǔn)X射線造影劑可比較的反應(yīng)。
本發(fā)明的更優(yōu)選實(shí)施方案是至少使用一種鹵代氧雜蒽因?yàn)樽鳛樵煊皠糜诨赬射線或電離輻射對(duì)疾病組織的成像和探測(cè)，然后以在此組織內(nèi)殘留藥物的輻射敏化作用對(duì)探測(cè)的組織進(jìn)行治療。
此說(shuō)明書只是以說(shuō)明描述為目的，并不是為了限定本申請(qǐng)的發(fā)明，后者定義于下述的權(quán)利要求。例如，顯而易見(jiàn)，此處描述的關(guān)于鹵代氧雜蒽特定實(shí)施例的靶向的通常技術(shù)可以采用或否則應(yīng)用于其它輻射濃集物質(zhì)，包括傳統(tǒng)輻射敏化劑。表1鹵代氧雜蒽實(shí)例的物理性質(zhì)

提出的權(quán)利要求和希望被專利證書保護(hù)的內(nèi)容在權(quán)利要求中闡明。
權(quán)利要求
1.一種應(yīng)用輻射敏化作用或電離輻射治療疾病組織的輻射敏化劑，其特征在于含有鹵代氧雜蒽。
2.根據(jù)權(quán)利要求1的藥物，其中所述的鹵代氧雜蒽選自包括孟加拉玫瑰紅及其衍生物的組。
3.根據(jù)權(quán)利要求1的藥物，其中所述的鹵代氧雜蒽選自4，5，6，7-四溴赤蘚紅及其衍生物。
4.根據(jù)權(quán)利要求1的藥物，其中鹵代氧雜蒽包括官能性衍生物，其靶向片斷選自包括DNA、RNA、氨基酸、蛋白質(zhì)、抗體、配基、半抗原、碳水化合物受體或復(fù)合劑、脂受體或復(fù)合劑、蛋白受體或復(fù)合劑、螯合物、包裹載體、短或長(zhǎng)鏈脂肪族或芳香族碳?xì)浠衔?、包括那些含有醛、酮、醇、酯、酰胺、胺、腈、迭氮化物、或其它親水或疏水片斷。
5.根據(jù)權(quán)利要求1的藥物，其中所述的輻射敏化劑也是造影劑。
6.根據(jù)權(quán)利要求5的藥物，其中所述的輻射敏化劑作為CAT掃描的造影劑。
7.根據(jù)權(quán)利要求5的藥物，其中所述的輻射敏化劑作為X射線成像的造影劑。
8.根據(jù)權(quán)利要求1的藥物，其中所述的鹵代氧雜蒽含有大量選自碘和溴的元素。
9.根據(jù)權(quán)利要求1的藥物，其中的藥物是選自焰紅染料B、赤蘚紅B和曙紅Y及其衍生物的鹵代氧雜蒽。
10.根據(jù)權(quán)利要求1的藥物，其中所述的鹵代氧雜蒽用能量大于30keV的X射線激活。
11.根據(jù)權(quán)利要求1的藥物，其中的藥物包被在釋放載體中，所述的載體選自微囊、微顆粒和脂質(zhì)體。
12.一種應(yīng)用輻射敏化作用或電離輻射治療疾病組織的輻射敏化劑，其中所述的藥物表現(xiàn)出對(duì)組織中生物學(xué)敏感結(jié)構(gòu)的濃集傾向。
13.根據(jù)權(quán)利要求12的藥物，其中所述的藥物表現(xiàn)出對(duì)細(xì)胞膜濃集的傾向。
14.根據(jù)權(quán)利要求12的藥物，其中所述的藥物生物學(xué)靶向所述的生物學(xué)敏感結(jié)構(gòu)。
15.根據(jù)權(quán)利要求12的藥物，其中所述的藥物化學(xué)靶向所述的生物學(xué)敏感結(jié)構(gòu)。
16.根據(jù)權(quán)利要求14的藥物，其中所述的靶向是通過(guò)藥物在生物學(xué)敏感結(jié)構(gòu)之上、附近或內(nèi)部位置的化學(xué)分配。
17.根據(jù)權(quán)利要求14的藥物，其中所述的靶向是通過(guò)控制藥物在生物學(xué)敏感結(jié)構(gòu)之上、附近或內(nèi)部位置的釋放。
18.根據(jù)權(quán)利要求17的藥物，其中所述的藥物通過(guò)包裹藥物在釋放載體內(nèi)而進(jìn)行釋放。
19.根據(jù)權(quán)利要求18的藥物，其中所述的藥物為孟加拉玫瑰紅或其衍生物。
20.根據(jù)權(quán)利要求19的藥物，其中所述的釋放載體選自微囊、微顆粒和脂質(zhì)體。
21.根據(jù)權(quán)利要求14的藥物，其中所述的靶向是通過(guò)物理學(xué)手段增加所述藥物在生物學(xué)敏感結(jié)構(gòu)之上、附近或內(nèi)部位置的局部濃度。
22.根據(jù)權(quán)利要求21的藥物，其中所述的增加藥物局部濃度的物理學(xué)方法選自注射、灌流和噴霧。
23.根據(jù)權(quán)利要求15的藥物，其中所述的靶向是通過(guò)藥物在生物學(xué)敏感結(jié)構(gòu)之上、附近或內(nèi)部位置的化學(xué)分配。
24.根據(jù)權(quán)利要求15的藥物，其中所述的靶向是通過(guò)控制藥物在生物學(xué)敏感結(jié)構(gòu)之上、附近或內(nèi)部位置的釋放。
25.根據(jù)權(quán)利要求24的藥物，其中所述的藥物通過(guò)包被藥物在分布載體內(nèi)而進(jìn)行釋放。
26.根據(jù)權(quán)利要求25的藥物，其中所述藥物為孟加拉玫瑰紅。
27.根據(jù)權(quán)利要求26的藥物，其中所述的分布載體選自微囊、微顆粒和脂質(zhì)體。
28.根據(jù)權(quán)利要求15的藥物，其中所述的靶向是通過(guò)物理學(xué)手段增加所述藥物在生物學(xué)敏感結(jié)構(gòu)之上、附近或內(nèi)部位置的局部濃度。
29.根據(jù)權(quán)利要求28的藥物，其中所述的增加藥物局部濃度的物理學(xué)方法選自注射、灌流和噴霧。
30.根據(jù)權(quán)利要求12的藥物，其中所述藥物為鹵代氧雜蒽。
31.一種處置疾病組織的方法，它包括以下步驟對(duì)病人給予輻射敏化劑，一部分所述的輻射敏化劑保留在所述的疾病組織內(nèi)，用X射線或其它電離輻射處置所述的疾病組織，以激活疾病組織內(nèi)保留的輻射敏化劑，其中所述的輻射敏化劑為鹵代氧雜蒽。
32.根據(jù)權(quán)利要求31的方法，其中所述的鹵代氧雜蒽為孟加拉玫瑰紅或其衍生物。
33.根據(jù)權(quán)利要求31的方法，其中鹵代氧雜蒽包括官能性衍生物，其靶向片斷包括選自DNA、RNA、氨基酸、蛋白質(zhì)、抗體、配基、半抗原、碳水化合物受體或復(fù)合劑、脂受體或復(fù)合劑、蛋白受體或復(fù)合劑、螯合物、包裹載體、短或長(zhǎng)鏈脂肪族或芳香族碳?xì)浠衔?、包括那些含有醛、酮、醇、酯、酰胺、胺、腈、迭氮化物、或其它親水或疏水片斷。
34.根據(jù)權(quán)利要求31的方法，還包括用所述輻射敏化劑和輻射對(duì)病人進(jìn)行成像辨別所述疾病組織的步驟。
35.根據(jù)權(quán)利要求34的方法，其中成像是通過(guò)選自計(jì)算體層攝影和X射線成像的方法完成的。
36.根據(jù)權(quán)利要求31的方法，其中所述的鹵代氧雜蒽選自包括碘代或溴代的鹵代氧雜蒽。
37.根據(jù)權(quán)利要求34的方法，其中所述的鹵代氧雜蒽選自孟加拉玫瑰紅、焰紅染料B、赤蘚紅B和曙紅Y及其衍生物。
38.根據(jù)權(quán)利要求31的方法，其中所述的藥物通過(guò)局部釋放給藥。
39.根據(jù)權(quán)利要求31的方法，其中所述藥物通過(guò)注射給藥。
40.根據(jù)權(quán)利要求31的方法，其中所述藥物通過(guò)灌流給藥。
41.根據(jù)權(quán)利要求31的方法，其中所述藥物通過(guò)噴霧給藥。
42.根據(jù)權(quán)利要求31的方法，其中所述藥物包被于分布載體，所述載體選自微囊、微顆粒和脂質(zhì)體。
43.根據(jù)權(quán)利要求31的方法，還包括用所述藥物生物學(xué)靶向疾病組織的生物學(xué)敏感結(jié)構(gòu)。
44.根據(jù)權(quán)利要求31的方法，還包括用所述藥物化學(xué)靶向疾病組織的生物學(xué)敏感結(jié)構(gòu)。
45.根據(jù)權(quán)利要求43的方法，其中所述的靶向是通過(guò)藥物在生物學(xué)敏感結(jié)構(gòu)之上、附近或內(nèi)部位置的化學(xué)分配。
46.根據(jù)權(quán)利要求43的方法，其中所述的靶向是通過(guò)控制藥物在生物學(xué)敏感結(jié)構(gòu)之上、附近或內(nèi)部位置的釋放。
47.根據(jù)權(quán)利要求43的方法，其中所述的生物學(xué)敏感結(jié)構(gòu)是疾病組織的細(xì)胞膜。
48.根據(jù)權(quán)利要求44的方法，其中所述的靶向是通過(guò)藥物在生物學(xué)敏感結(jié)構(gòu)之上、附近或內(nèi)部位置的化學(xué)分配。
49.根據(jù)權(quán)利要求44的方法，其中所述的靶向是通過(guò)控制藥物在生物學(xué)敏感結(jié)構(gòu)之上、附近或內(nèi)部位置的分布。
50.根據(jù)權(quán)利要求44的方法，其中所述的生物學(xué)敏感結(jié)構(gòu)是疾病組織的細(xì)胞膜。
51.根據(jù)權(quán)利要求1的藥物，其中所述的電離輻射大約大于或等于1keV并大約小于或等于1000MeV。
52.根據(jù)權(quán)利要求12的藥物，其中所述的電離輻射大約大于或等于1keV并大約小于或等于1000MeV。
53.根據(jù)權(quán)利要求31的藥物，其中所述的電離輻射大約大于或等于1keV并大約小于或等于1000MeV。
全文摘要
由鹵代氧雜蒽、或?qū)膊〗M織的生物學(xué)敏感結(jié)構(gòu)表現(xiàn)出濃集傾向的藥物組成的高能光線治療劑或輻射敏化劑,以及應(yīng)用輻射敏化劑對(duì)疾病組織進(jìn)行治療和成像的方法。
文檔編號(hào)A61K31/352GK1331797SQ99814880
公開(kāi)日2002年1月16日 申請(qǐng)日期1999年12月16日 優(yōu)先權(quán)日1998年12月21日
發(fā)明者H·C·迪斯, T·斯科特, J·斯莫利克, E·瓦克特 申請(qǐng)人:福托金公司