專利名稱：用每周給藥一次或兩次的利福拉齊治療細(xì)菌感染的方法
背景技術(shù)：
發(fā)明領(lǐng)域本發(fā)明涉及用每周給藥一次或兩次的利福拉齊制備細(xì)菌感染的方法。特別是，本發(fā)明涉及通過對(duì)患有細(xì)菌感染的病人每周一次或兩次給藥利福拉齊來治療由結(jié)核分枝桿菌引起的結(jié)核、由鳥分枝桿菌復(fù)合體引起的感染、由肺炎衣原體引起的感染和由幽門螺桿菌引起的感染的方法。以這種給藥方案，治療快速、有效且消除了每日給藥1-50mg利福拉齊時(shí)觀察到的不希望的繼發(fā)癥狀。
背景及相關(guān)公開由分枝桿菌引起的細(xì)菌感染和由肺炎衣原體或幽門螺桿菌引起的類似感染在美國和世界范圍內(nèi)引起了嚴(yán)重的健康問題。例如，由結(jié)核分枝桿菌引起的結(jié)核病是發(fā)達(dá)國家以外最嚴(yán)重的傳染病之一，全世界被感染的人超過十億。全世界的感染率導(dǎo)致每年八百萬活性結(jié)核病例，且每年死亡人數(shù)超過兩百萬。在美國，1994年報(bào)道了26,000例新的活性結(jié)核病例。由于AIDS患者的增加和來自發(fā)展中國家移民的增加，在美國的活性病例數(shù)非常高。另外，有報(bào)道說多藥物抗性結(jié)核病和播散性鳥分枝桿菌復(fù)合體感染增加。
此外，由對(duì)細(xì)菌來說不動(dòng)的、專性細(xì)胞內(nèi)的肺炎衣原體引起的傳染性衣原體疾病有所增加。肺炎衣原體引起呼吸感染，諸如肺炎、支氣管炎、咽炎和竇炎，并已伴有約10％的群體獲得性肺炎。肺炎衣原體感染是地區(qū)性廣泛傳播的。有關(guān)抗體流行的研究已顯示許多人不時(shí)受到肺炎衣原體的感染。
幽門螺桿菌感染是胃腸道的感染。幽門螺桿菌是居于人的胃腸中的一種格蘭氏陰性微量需氣的生物體，它與急性胃炎和粘膜層炎癥的發(fā)展密切相關(guān)。急性胃炎伴有上腹部疼痛、惡心和嘔吐。生物體難以對(duì)付，延遲復(fù)發(fā)頻繁，且治療牽涉復(fù)合抗生素方案。
因此，提供用新型抗生素治療上述疾病的方法將是非常有益的，這些新型抗生素能有效地對(duì)付和/或消滅引起這些疾病的細(xì)菌或生物體而不必使用會(huì)導(dǎo)致不希望的繼發(fā)癥狀和副反應(yīng)的復(fù)合抗生素療法和方案。
因此，本發(fā)明的一個(gè)目的是提供用每周給藥一次或兩次的相對(duì)較新的抗生素-利福拉齊(rifalazil)來治療分枝桿菌、肺炎衣原體和幽門螺桿菌感染的方法，利福拉齊屬于叫做安莎霉素的一類抗生素。利福拉齊具有與同屬一類的另兩種抗生素利福布丁或利福平相同或比它們更好的活性，并且當(dāng)以1-50mg的劑量每周僅給藥一次或兩次時(shí)就可積極地抑制結(jié)核分枝桿菌、鳥分枝桿菌、肺炎衣原體和幽門螺桿菌的生長(zhǎng)。以前，利福拉齊曾以每日基礎(chǔ)給藥，但由于嚴(yán)重的繼發(fā)副反應(yīng)，被終止作為治療結(jié)核和其他感染的藥物。最近發(fā)現(xiàn)的每周一次或兩次的給藥方案具有與每日給藥相同的功效，但消除或顯著減少了副反應(yīng)。
利福拉齊化合物已在美國專利4,983,602中作了描述，其中已公開了其抗菌活性。所描述的在體外和在小鼠動(dòng)物模型中的劑量相當(dāng)于對(duì)成人每日給藥10mg-10g。但是，當(dāng)用這些劑量的抗生素每日給藥進(jìn)行臨床實(shí)驗(yàn)時(shí)，出現(xiàn)了許多副反應(yīng)，用利福拉齊的治療被終止了。
本文中提到的所有專利、專利中請(qǐng)和出版物都結(jié)合在此作為參考。
發(fā)明概述本發(fā)明的一個(gè)方面是用每周給藥一次或兩次的利福拉齊治療細(xì)菌感染的方法。
本發(fā)明的另一個(gè)方面是用每周給藥一次或兩次的利福拉齊治療結(jié)核的方法。
本發(fā)明的又一個(gè)方面是用每周給藥一次或兩次的利福拉齊治療鳥分枝桿菌復(fù)合體(complex)感染的方法。
本發(fā)明的又一個(gè)方面是用每周給藥一次或兩次的利福拉齊治療肺炎衣原體感染的方法。
本發(fā)明的又一個(gè)方面是用每周給藥一次或兩次的利福拉齊治療幽門螺桿菌感染的方法。
附圖的簡(jiǎn)要描述

圖1說明了在對(duì)人志愿者的臨床實(shí)驗(yàn)中所用的每日給藥方案中，當(dāng)利福拉齊的每日劑量為5或25mg時(shí)，與接受安慰劑的對(duì)照組相比，白細(xì)胞計(jì)數(shù)減少。
圖2說明了在對(duì)人志愿者的臨床實(shí)驗(yàn)中所用的每日給藥方案中，當(dāng)利福拉齊的每日劑量為25mg時(shí)，白細(xì)胞計(jì)數(shù)減少。
圖3說明了在對(duì)人志愿者的臨床實(shí)驗(yàn)中所用的每日給藥方案中，當(dāng)利福拉齊的每日劑量為5mg時(shí)，白細(xì)胞計(jì)數(shù)減少。
圖4說明了在對(duì)人志愿者的臨床實(shí)驗(yàn)中所用的每日給藥方案中，當(dāng)每日劑量為5或25mg時(shí)，與接受安慰劑而不接受利福拉齊的對(duì)照組相比，絕對(duì)噬中性粒細(xì)胞計(jì)數(shù)的變化。
圖5說明了在對(duì)人志愿者的臨床實(shí)驗(yàn)中所用的每日給藥方案中，當(dāng)利福拉齊的每日劑量為25mg時(shí)，絕對(duì)噬中性粒細(xì)胞計(jì)數(shù)減少。
圖6說明了在對(duì)人志愿者的臨床實(shí)驗(yàn)中所用的每日給藥方案中，當(dāng)利福拉齊的每日劑量為5mg時(shí)，絕對(duì)噬中性粒細(xì)胞計(jì)數(shù)減少。
圖7說明了在臨床實(shí)驗(yàn)中對(duì)健康志愿者每日給藥5和25mg利福拉齊20天后，與接受安慰劑的對(duì)照組相比，血小板計(jì)數(shù)的變化。
圖8說明了在臨床實(shí)驗(yàn)中對(duì)健康志愿者每周給藥一次劑量為25或50mg的利福拉齊、給藥5周后，與接受安慰劑的對(duì)照組相比，白細(xì)胞計(jì)數(shù)的變化。
圖9說明了在臨床實(shí)驗(yàn)中對(duì)健康志愿者每周給藥一次劑量為25或50mg的利福拉齊、給藥5周后，與接受安慰劑的對(duì)照組相比，絕對(duì)噬中性粒細(xì)胞計(jì)數(shù)的變化。
圖10說明了在臨床實(shí)驗(yàn)中對(duì)健康志愿者每周給藥一次劑量為25或50mg的利福拉齊、給藥5周后，與只接受安慰劑的對(duì)照組相比，血小板計(jì)數(shù)的變化。
定義“利福拉齊(Rifalazil)”是指3’-羥基-5’-(4-異丁基-1-哌嗪基)苯并噁嗪(benzoxasino)利福霉素，也稱之為KRM-1648。
“ANC”是指絕對(duì)嗜中性粒細(xì)胞計(jì)數(shù)。
“ARS”是指副反應(yīng)。
“AUC0-24”是指從0到24小時(shí)的濃度時(shí)間曲線下面積。
“AUC0--”是指從0小時(shí)到無窮大下的AUC。
“AZT”是指疊氮脫氧胸苷。
“BID”是指一日兩次。
“BIW”是指一周兩次。
“BUN”是指血脲氮。
“CFUs”是指集落生成單位。
“Cmax”是指最大濃度。
“CL/F”是指清除率(對(duì)于生物可利用率未修正的)。
“COSTART”是指用于副反應(yīng)條款的主題詞表的編碼符號(hào)。
“CUM”是指立方微米。
“CYP”是指細(xì)胞色素P450。
“ddC”是指雙脫氧胞苷。
“EBA”是指早期殺菌活性。
“EKG”是指心電圖。
“EMB”是指乙胺丁醇。
“G6PD”是指5葡糖-6-磷酸脫氫酶。
“GGT”是指γ-谷氨酰轉(zhuǎn)肽酶。
“IND”是指研究的新藥。
“INH”是指異煙肼。
“IP”是指腹膜內(nèi)的。
“IRB”是指機(jī)構(gòu)復(fù)審委員會(huì)(Institutional Revien Board)。
“IV”或“i.v.”是指靜脈內(nèi)給藥。
“Ke”是指末端速率常數(shù)。
“Ka”是指吸收速率常數(shù)。
“K/CU MM”是指千/立方毫米。
“LDH”是指乳酸脫氫酶。
“LEV”是指絡(luò)沙辛(loxacin)的濃度。
“M/CU MM”是指百萬/立方毫米。
“MAC”是指鳥分枝桿菌復(fù)合體。
“MBC”是指最小殺菌濃度。
“MIC”是指最小抑菌濃度。
“MTB”是指結(jié)核分枝桿菌。
“鳥分枝桿菌復(fù)合體”是指鳥分枝桿菌、胞內(nèi)分枝桿菌、海分枝桿菌(Mycobacterium marinum)、堪薩斯分枝桿菌和瘰疬分枝桿菌。
“NADPH”是指還原型煙酰胺腺嘌呤二核苷酸磷酸。
“PT”是指凝血酶原時(shí)間。
“PTT”是指部分促凝血酶原激酶時(shí)間。
“PZA”是指吡嗪酰胺。
“RBT”是指利福布丁。
“Rif”或“RMP”是指利福平。
“QID”是指一天一次。
“QIW”是指每周一次。
“SD”是指標(biāo)準(zhǔn)偏差。
“SGOT(AST)”是指谷草轉(zhuǎn)氨酶(天冬氨酸轉(zhuǎn)移酶)。
“SGPT(ALT)”是指血清谷丙轉(zhuǎn)氨酶(丙氨酸轉(zhuǎn)移酶)。
“TB”是指結(jié)核。
“Tmax”是指到最大濃度的時(shí)間。
“t1/2”是指末端半衰期。
“t1/2abs”是指吸收的半衰期。
“UUG”是指顯微-微觀圖。
“Vbeta/F”是指與末期有關(guān)的體積(生物可利用率未修正)。
“Vss/F”是指穩(wěn)態(tài)時(shí)的分配體積(生物可利用率未修正)。
“WBC”是指白細(xì)胞。
發(fā)明的詳細(xì)描述本發(fā)明是基于在體外、體內(nèi)和臨床實(shí)驗(yàn)中的發(fā)現(xiàn)和證實(shí)，即每周給藥一次或兩次1-100、優(yōu)選l-50mg劑量的利福拉齊可有效地治療細(xì)菌感染而沒有副反應(yīng)和沒有每日給藥該藥物時(shí)觀察到的不希望的繼發(fā)癥狀。
盡管發(fā)現(xiàn)利福拉齊對(duì)分枝桿菌是有效的，但它從未被用作治療分技桿菌疾病的治療劑，因?yàn)樵谡J(rèn)為對(duì)其有效抗菌活性來說是必需的每日給藥方案下，利福拉齊導(dǎo)致了嚴(yán)重的副反應(yīng)和繼發(fā)癥狀。副反應(yīng)包括伴有嚴(yán)重頭痛、不適、發(fā)熱、背痛、肌痛、寒戰(zhàn)、頭暈、惡心、嘔吐、身體痛和虛弱等的流感樣癥狀。另外，每日給藥利福拉齊使得血細(xì)胞計(jì)數(shù)發(fā)生了變化，特別是白細(xì)胞計(jì)數(shù)減少(白血球減少癥)、絕對(duì)噬中性粒細(xì)胞計(jì)數(shù)減少和血小板計(jì)數(shù)減少，還導(dǎo)致血液中血紅蛋白減少。出于這些原因放棄了有關(guān)每日給藥利福拉齊的臨床研究。
現(xiàn)已發(fā)現(xiàn)并且是本發(fā)明的主題，即以一周一次或至多兩次給藥方案給藥的利福拉齊能有效地消滅結(jié)核分枝桿菌、鳥分枝桿菌復(fù)合體、肺炎衣原體和幽門螺桿菌，并能用于治療結(jié)核、鳥分枝桿菌感染、鸚鵡熱、性病性淋巴肉芽腫、沙眼、由肺炎衣原體引起的包涵體結(jié)膜炎和由幽門螺桿菌引起的胃炎。
I.在動(dòng)物模型上的體外和體內(nèi)研究利福拉齊及其相關(guān)藥物利福平和利福布丁，所有屬于共同稱之為利福霉素類的藥物，都已知在動(dòng)物模型中顯示出體外和體內(nèi)對(duì)抗分枝桿菌的抗微生物活性。
A.利福拉齊的物理化學(xué)和藥學(xué)性能利福拉齊(Rifalazil)是化學(xué)結(jié)構(gòu)如下的3’-羥基-5’-(4-異丁基-1-哌嗪基)苯并噁嗪利福霉素
利福拉齊是最初從地中海諾卡氏菌分離得到的一組顯示出對(duì)抗分枝桿菌的抗微生物活性的抗生素-利福霉素中的一員。利福霉素屬于叫做安莎霉素的一類抗生素，它含有穿過芳香系統(tǒng)的非鄰位(袢)的大環(huán)的內(nèi)酰胺橋。
利福拉齊是穩(wěn)定的非極性分子且基本不溶于水。兩種化學(xué)上相關(guān)的藥物利福平和利福布丁已知具有類似的生物活性。
美國專利4,983,602中公開了利福拉齊的合成，該文整個(gè)結(jié)合在此作為參考。抗微生物劑化療的最新研究與進(jìn)展(RecentRes.Devel.Antimicrob.Agents Chemother.)237(1997)中描述了其已知的體外和體內(nèi)活性，該文結(jié)合在此作為參考。盡管這些研究證實(shí)了利福拉齊的體內(nèi)和體外抗菌活性，但這些活性是基于對(duì)受到結(jié)核分枝桿菌感染的小鼠每日給藥2.5和5mg得到的，這相當(dāng)于約175或350mg利福拉齊劑量/天/70kg人。
另外，體內(nèi)研究是在以不同間隔給藥治療有效量的利福拉齊和利福平的條件下進(jìn)行的。當(dāng)以劑量10mg/kg(相當(dāng)于700mg/70kg人)一周六次給藥來治療被結(jié)核分枝桿菌感染的小鼠時(shí)，沒有觀察到肺部的損害，且這種治療導(dǎo)致肺的對(duì)數(shù)CFU減少約80％。一周給藥兩次或一周給藥一次使得細(xì)菌減少約35％，而以這種非常高的劑量一周給藥一次使得CFU減少約42％。但是，所用的和所證明的劑量是極端的、非生理性的高。對(duì)于人，利福拉齊的每日劑量在300mg以上就是非生理性的，即使對(duì)人每日給藥50mg利福拉齊也會(huì)引起嚴(yán)重的副反應(yīng)。
B.非臨床研究用動(dòng)物模型對(duì)利福拉齊進(jìn)行了廣泛的體外和體內(nèi)測(cè)試，并與其他安莎霉素-利福平和利福布丁進(jìn)行對(duì)比。以下是這些研究的簡(jiǎn)要描述和總結(jié)。
1.作用機(jī)理體外研究表明，利福拉齊作用于細(xì)菌DNA-依賴性RNA聚合酶并抑制需氧和厭氧的革蘭氏陽性菌的生長(zhǎng)。但是，利福拉齊對(duì)革蘭氏陰性菌相當(dāng)不具活性。這種活性譜與兩種相關(guān)藥物-利福平和利福布丁類似。
利福拉齊是許多分枝桿菌，包括結(jié)核分枝桿菌(MTB)和鳥分枝桿菌復(fù)合體(MAC)，肺炎衣原體和幽門螺桿菌的強(qiáng)抑制劑。利福平對(duì)MTB的最小抑菌濃度(MICs)范圍是從＜0.002至4.0μg/mL，取決于對(duì)利福平的抗性程度。當(dāng)并排針對(duì)相同菌株進(jìn)行測(cè)試時(shí)，利福拉齊的體外活性始終大于利福布丁和利福平。最小殺菌濃度(MBCs)一般比MICs高2-4倍。
已在巨噬細(xì)胞和動(dòng)物模型中體內(nèi)檢測(cè)了利福拉齊的效能。利福拉齊容易在人巨噬細(xì)胞中蓄積，并在等價(jià)于體外確定的MBCs的濃度下具有殺菌活性。在MTB感染的動(dòng)物模型中，利福拉齊是對(duì)抗脾和肺中的生物體的最具活性的單藥劑，盡管利福拉齊和異煙肼(INH)組合或利福拉齊和吡嗪酰胺(PZA)組合比單獨(dú)的藥物更有效地對(duì)抗了肺中的生物體(抗微生物劑化療40298(1996))。
利福拉齊的治療作用還是長(zhǎng)效的。例如，在受到胞內(nèi)分枝桿菌感染的小鼠中，利福拉齊在治療4周和8周后顯著減少了器官中的菌落生成單位(CFUs)數(shù)，這同樣優(yōu)于利福布丁或利福平。在鳥分枝桿菌感染的兔模型中，與對(duì)照相比，利福拉齊也減少了器官上載負(fù)的細(xì)菌。用利福拉齊和INH對(duì)MTB感染小鼠治療12周完全殺滅了受感染動(dòng)物的肺和脾中的細(xì)菌，并消除生物體的再生長(zhǎng)達(dá)治療后6個(gè)月。
在用狗和大鼠進(jìn)行的長(zhǎng)期研究中，沒有觀察到副作用的濃度是1000mg/kg。大鼠中14C-利福拉齊在3mg/kg劑量下的絕對(duì)生物可利用率是30-40％，但在更高的劑量下則下降了。利福拉齊緩慢地從血液中排除(平均末端半衰期為12.5小時(shí))，在雄性大鼠中的平均系統(tǒng)清除率(CL/F)為0.184L/小時(shí)/kg，在雌性大鼠中為0.217L/小時(shí)/kg。觀察到了對(duì)形成的血液元素的藥物相關(guān)放射性的明顯劃分。排除的主要途徑看起來是肝代謝，大多數(shù)(84％)放射性回收在糞便中。尿含有少量(5.5％)放射性。
2.利福拉齊的體外抗菌活性在體外測(cè)量利福拉齊對(duì)各種細(xì)菌的抗菌活性。體外研究顯示，利福拉齊抑制需氧和厭氧的革蘭氏陽性菌的生長(zhǎng)，但對(duì)革蘭氏陰性菌相對(duì)不具活性。利福拉齊抑制許多分枝桿菌的生長(zhǎng)(抗微生物劑化療35542(1991))，特別是減慢了正在生長(zhǎng)的分枝桿菌，諸如結(jié)核分枝桿菌、鳥分枝桿菌和胞內(nèi)分枝桿菌。如表1中所示，在MIC90對(duì)比的基礎(chǔ)上，利福拉齊比利福平更具活性。
表1對(duì)抗分枝桿菌的MIC90和利福平
*MIC用瓊脂稀釋法測(cè)定。
+RMP，利福平。
利福拉齊對(duì)抗結(jié)核分枝桿菌的體外活性已通過測(cè)量其對(duì)各種臨床分離物和參考菌株的最小抑菌濃度(MIC)而確定。這些研究的結(jié)果總結(jié)在表2中。
表2有關(guān)利福拉齊的體外敏感性研究的總結(jié)
rifr，利福平抗性的；rifs，利福平敏感性的。
Ref.1抗微生物劑，化療392295(1995)；Ref.2-5抗微生物劑，化療39440(1995)，Ref.7和8抗微生物劑，化療35542(1991)。
如表2中所示，在MIC90對(duì)比的基礎(chǔ)上，利福拉齊比25利福平更具活性，但是，其抗菌活性譜與利福平類似。
利福拉齊對(duì)抗結(jié)核分枝桿菌的體外活性已通過測(cè)量其對(duì)各種臨床分離的和參考菌株的最小抑菌濃度(MIC)而確定。這些研究的結(jié)果總結(jié)于表3中。
抗微生物劑，化療392295(1995)中描述的研究確定了利福拉齊對(duì)30種結(jié)核分枝桿菌的臨床分離物和其兩種儲(chǔ)存培養(yǎng)物(H37Rv和Kurono)的MICs(表3)。
表3利福拉齊、利福布丁和利福平的MIC
1MICs用BACTEC法測(cè)定。
2測(cè)試30種菌株。
表3顯示了利福拉齊、利福布丁和利福平對(duì)結(jié)核分枝桿菌的臨床分離物和兩種參考菌株的最小抑菌濃度(MICs)。
從表3中可見，在對(duì)比MIC50和MIC90的基礎(chǔ)上，利福拉齊的活性比利福平大64倍，比利福布丁大4倍。用參考菌株也觀察到了利福拉齊的這種高活性。對(duì)30種分離菌株的各自MIC的檢驗(yàn)顯示在所有30種分離菌株中，利福拉齊均比利福平更具活性，在28種分離菌株中比利福布丁更具活性。
在抗微生物劑，化療4091482(1996)中描述了利福拉齊對(duì)抗胞外結(jié)核分枝桿菌和人巨噬細(xì)胞中的結(jié)核分枝桿菌的MIC和NBC，使用H37Rv、Erdman和Atencio菌株。胞外和胞內(nèi)細(xì)菌與不同濃度的利福拉齊接觸7或8天，合適時(shí)將巨噬細(xì)胞裂解，然后通過在瓊脂上平板接種確定CFUs。MIC定義為藥物孵育期后抑制99％以上細(xì)菌生長(zhǎng)的利福拉齊的最低濃度。MBC定義為藥物孵育期后殺死99％以上細(xì)菌的利福拉齊的最低濃度。研究結(jié)果顯示，對(duì)于兩種胞內(nèi)和胞外細(xì)菌來說，利福拉齊的MIC和MBC比利福平低至少10倍(表4)。
表4利福拉齊和利福平(RMP)對(duì)抗結(jié)核分枝桿菌菌株的最小抑菌濃度(MIC)和最小殺菌濃度(MBC)
抗微生物劑，化療401482(1996)。
3.利福拉齊的體內(nèi)抗菌活性通過測(cè)量結(jié)核分枝桿菌感染小鼠的肉眼可見肺損害、細(xì)菌載負(fù)和存活時(shí)間并隨后用利福拉齊或利福平治療8周來檢驗(yàn)利福拉齊的治療效果(抗微生物劑，化療392295(1995))。在每項(xiàng)測(cè)試中，利福拉齊治療疾病的表現(xiàn)均超過利福平。
檢驗(yàn)了單獨(dú)的利福拉齊和與其他藥物結(jié)合的利福拉齊在受利福平敏感性結(jié)核分枝桿菌菌株Erdman(MICrif＝0.06kg/mL)感染的小鼠中的活性，結(jié)果記載在抗微生物劑化療382245(1994)中。感染1周后開始治療，藥物每周給藥5次，持續(xù)4周。在治療開始時(shí)(早期對(duì)照)和4周以后(后期對(duì)照)將對(duì)照小鼠處死。
初步實(shí)驗(yàn)對(duì)比利福拉齊、利福布丁或利福平(均為20mg/kg)與未治療小鼠相比減少受感染小鼠的肺和脾中的細(xì)菌載負(fù)的能力。利福拉齊比另兩種藥物顯著更大地減少了細(xì)菌載負(fù)(P＜0.01)。利福布丁和利福平之間沒有觀察到顯著差異(P＞0.05)。
另外的實(shí)驗(yàn)檢驗(yàn)了單獨(dú)的利福拉齊(20mg/kg)和與INH(異煙肼，mg/kg)、PZA(吡嗪酰胺，150mg/kg)、EMB(乙胺丁醇，125mg/kg)或LEV(絡(luò)沙辛濃度，200mg/kg)結(jié)合的利福拉齊減少受感染小鼠的肺和脾中細(xì)菌載負(fù)的能力。
用所有藥物的治療與對(duì)照相比均顯著減少了脾中的CFUs，只除了PZA。PZA與對(duì)照相比沒有明顯減少CFUs。利福拉齊是對(duì)抗脾中生物體的最具活性的單藥劑。只有利福拉齊與PZA的結(jié)合物比單獨(dú)的利福拉齊更具活性。
在肺中，用利福拉齊或INH的治療與早期對(duì)照相比顯著減少了肺中的細(xì)胞計(jì)數(shù)。與后期對(duì)照相比，用利福拉齊、INH、EMB或LEV的治療都減少了肺中的細(xì)胞計(jì)數(shù)。利福拉齊是最具活性的單藥劑。利福拉齊加上INH或利福拉齊加上PZA的結(jié)合物比用單獨(dú)的利福拉齊治療更有效地對(duì)抗了肺中的生物體。
在接下來的研究中，治療期從4周延長(zhǎng)至12周，測(cè)量治療后24周脾和肺中生物體的再生長(zhǎng)。利福拉齊(20mg/kg)和INH(25mg/kg)的結(jié)合物在減少小鼠脾和肺中的CFU數(shù)目方面與單獨(dú)的利福拉齊(20mg/kg)、單獨(dú)的INH(25mg/kg)、單獨(dú)的利福平(20mg/kg)以及利福平和INH的結(jié)合物(分別為20mg/kg和25mg/kg)相比顯著更有效。
4.對(duì)抗其他細(xì)菌的體外和體內(nèi)活性還測(cè)試?yán)＠R對(duì)其他細(xì)菌和生物體的活性。利福拉齊顯示出對(duì)肺炎衣原體和幽門螺桿菌的強(qiáng)抗菌活性。
用細(xì)胞培養(yǎng)物使用利福拉齊、克蘭紅霉素(clanthromycin)或阿齊紅霉素進(jìn)行對(duì)肺炎衣原體菌株TW-183的敏感性測(cè)試。在這些研究中，利福拉齊的有效性是克蘭紅霉素的300倍，是紅霉素的1500倍。利福拉齊的體內(nèi)測(cè)試使用受肺炎衣原體菌株AR-39感染的小鼠模型。結(jié)果顯示，通過以1mg/kg QID的劑量腹膜內(nèi)注射利福拉齊3天，停止利福拉齊治療5天后在動(dòng)物的肺中沒有檢測(cè)到肺炎衣原體。所有對(duì)照動(dòng)物仍受到感染。
還在體外評(píng)估利福拉齊對(duì)24種幽門螺桿菌菌株的殺菌活性。在這些研究中，利福拉齊顯示出比阿莫西林和利福平更強(qiáng)的抗幽門螺桿菌的抗微生物活性。在有關(guān)微生物學(xué)的第四次日本-韓國國際研討會(huì)，Takashimaya，日本，10月22-23日(1998)的摘要中記載了時(shí)間-殺死研究，結(jié)果顯示，在含有0.04mg/mL利福拉齊的肉湯培養(yǎng)基中24小時(shí)時(shí)的CFUs比0小時(shí)時(shí)的對(duì)照低4.5對(duì)數(shù)以上，表明了利福拉齊的強(qiáng)殺菌活性。在相同條件下，0.31mg/mL阿莫西林僅使24小時(shí)后的CFU/mL減少了1對(duì)數(shù)。
上述結(jié)果表明利福拉齊具有非常好的抗菌活性，是用于治療由肺炎衣原體和幽門螺桿菌引起的細(xì)菌感染的藥物的更好的選擇。
5.利福拉齊的藥理學(xué)藥理學(xué)研究用小鼠、大鼠、狗以及分離出的豚鼠的回腸進(jìn)行。臨床前藥理學(xué)數(shù)據(jù)顯示，利福拉齊沒有重要的中樞/自主神經(jīng)系統(tǒng)、呼吸、心血管、消化系統(tǒng)或腎臟藥理學(xué)作用。
利福拉齊在口服給藥100、300或1,000mg/kg后對(duì)小鼠的臨床癥狀或一般行為的作用很小。利福拉齊在100和300mg/kg下對(duì)小鼠的自發(fā)移動(dòng)活力沒有影響。在1000mg/kg下，利福拉齊使自發(fā)運(yùn)動(dòng)活力增加1小時(shí)。
6.利福拉齊的藥動(dòng)學(xué)對(duì)大鼠和狗單劑和多劑給藥后測(cè)定藥動(dòng)學(xué)參數(shù)。對(duì)大鼠和狗的給藥劑量以在單劑和多劑毒理學(xué)研究中使用的那些為基礎(chǔ)。此外，研究利福拉齊在大鼠和狗中的吸收、分布、代謝和排除。這些研究證實(shí)了先前的發(fā)現(xiàn)，即對(duì)用利福拉齊的治療的相對(duì)應(yīng)的敏感性和應(yīng)答有種間差異。
大鼠和狗的臨床前藥動(dòng)學(xué)數(shù)據(jù)顯示，利福拉齊和/或代謝產(chǎn)物從全血的消失緩慢，且在反復(fù)口服給藥后可達(dá)到顯著的全血濃度。隨著反復(fù)給藥，觀察到大鼠和狗中利福拉齊Cmax和AUC值輕微增加。這種增加與藥物的蓄積一致。利福拉齊在狗和大鼠中通過脫乙酰作用的代謝是明顯的，通過羥基化的代謝僅在狗中明顯，這出現(xiàn)在單劑和多劑研究中。此外，對(duì)狗反復(fù)給藥利福拉齊后觀察到了兩種代謝產(chǎn)物的顯著蓄積。
7.利福拉齊的毒理學(xué)單劑和多劑口服毒理學(xué)研究用小鼠、大鼠和狗進(jìn)行。此外，為了使系統(tǒng)性接觸最大化，對(duì)大鼠和小鼠進(jìn)行單劑靜脈內(nèi)注射(IV)和腹膜內(nèi)注射(IP)研究。對(duì)狗和大鼠的4周和13周口服研究以及對(duì)大鼠的26周口服研究包括標(biāo)準(zhǔn)臨床測(cè)量及物理和病理學(xué)評(píng)估。
在這些研究條件下，利福拉齊在單劑或多劑口服給藥后在動(dòng)物模型中有相對(duì)好的耐受性。對(duì)大鼠和狗以＞30mg/kg的劑量多劑口服給藥后注意到了血液學(xué)變化。對(duì)于狗在1,000mg/kg下除了肝臟重量稍有增加外，對(duì)狗和大鼠在以基于mg/kg的最高設(shè)計(jì)臨床劑量大約100倍的劑量下每日給藥4周后沒有任何顯著的系統(tǒng)性靶器官變化的跡象。
在26周研究中，在對(duì)大鼠以＞30mg/kg/天給藥時(shí)在大鼠的脾中觀察到了劑量相關(guān)性淋巴細(xì)胞衰竭。這些動(dòng)物的較低的絕對(duì)和相對(duì)脾重量與淋巴細(xì)胞的這種明顯損失有關(guān)。所治療動(dòng)物脾中的淋巴衰竭和外周血液淋巴細(xì)胞計(jì)數(shù)的減少顯示，在一定濃度下，利福拉齊導(dǎo)致了副反應(yīng)。不過，沒有證據(jù)表明在該研究中動(dòng)物是免疫抑制的，因?yàn)闆]有觀察到機(jī)會(huì)感染。
利福拉齊對(duì)狗的每日口服給藥的13周研究證明，“沒有可觀察到的副作用的濃度”對(duì)狗來說被認(rèn)為是300mg/kg。在治療后4周內(nèi)沒有逆轉(zhuǎn)較低的淋巴細(xì)胞計(jì)數(shù)，因此，在狗中該作用的長(zhǎng)期后果是未知的。
在小鼠中的這些以及其他發(fā)現(xiàn)證明，在動(dòng)物和人之間的副反應(yīng)應(yīng)答有明顯的種間差異。盡管在小鼠、大鼠和狗中，超過300mg/kg的利福拉齊劑量在長(zhǎng)期研究中是良好耐受的，但這種耐受性在人志愿者中未發(fā)現(xiàn)。300mg/天的給藥劑量導(dǎo)致了嚴(yán)重的副反應(yīng)，且以這種濃度每日給藥不能繼續(xù)。25、50和100mg/天的劑量也在人志愿者中引起了嚴(yán)重的副反應(yīng)。
因此，動(dòng)物和人之間的種間差異得到了充分證明，并顯示用實(shí)驗(yàn)室動(dòng)物得到的實(shí)驗(yàn)結(jié)果不能推廣到人。
II.臨床研究臨床研究針對(duì)健康志愿者和診斷為結(jié)核的病人進(jìn)行。
A.利福拉齊在健康志愿者中的安全性、藥動(dòng)學(xué)和毒性1.臨床研究設(shè)計(jì)共進(jìn)行四個(gè)臨床試驗(yàn)來研究利福拉齊對(duì)人的作用。兩個(gè)單劑I期臨床試驗(yàn)(001)和(002)評(píng)定利福拉齊對(duì)正常、健康、禁食的受試者的安全性和藥動(dòng)學(xué)。在001試驗(yàn)中，300mg單劑利福拉齊對(duì)六名受試者給藥。在002試驗(yàn)中，30mg或100mg單劑利福拉齊分別對(duì)八名受試者給藥。這些研究的結(jié)果顯示，在300mg劑量下與30mg或100mg劑量相比有實(shí)質(zhì)更高的副反應(yīng)發(fā)生率。
第三(003)和第四(004)I期臨床試驗(yàn)是多劑研究。由于來自動(dòng)物研究的證據(jù)顯示當(dāng)利福拉齊與食物一起給藥時(shí)生物可利用率增高，因此臨床試驗(yàn)設(shè)計(jì)進(jìn)一步評(píng)定利福拉齊在用餐的正常健康受試者中安全性和藥動(dòng)學(xué)。
第三試驗(yàn)(003)是隨機(jī)的、上升的、雙盲的、多劑、安慰劑對(duì)照研究，其中在連續(xù)14天以0、5和25mg/天給藥和另外14天不給藥的過程中對(duì)受試者進(jìn)行觀察。所有受試者在進(jìn)食了標(biāo)準(zhǔn)早餐后30分鐘內(nèi)給藥。將受試者分成兩組。在第1組中，8名受試者隨機(jī)每日給藥25mg利福拉齊，4名受試者隨機(jī)接受安慰劑。用25mg劑量給藥數(shù)天后開始出現(xiàn)很多副反應(yīng)，顯然，25mg每日劑量是不安全的。所以，在回顧了安全性數(shù)據(jù)后，對(duì)研究方案進(jìn)行修正，繼續(xù)以較低的5mg劑量進(jìn)行第2組試驗(yàn)。第2組由8名隨機(jī)每日接受5mg利福拉齊的受試者和4名隨機(jī)接受安慰劑的受試者組成。
第四試驗(yàn)(004)也是隨機(jī)的、上升的、雙盲的、多劑、安慰劑對(duì)照研究。在該試驗(yàn)中，安慰劑或利福拉齊(25mg或50mg)對(duì)受試者每周給藥，共給藥4周。所有受試者在進(jìn)食標(biāo)準(zhǔn)早餐后30分鐘內(nèi)給藥，并在最后一次給藥后再監(jiān)測(cè)14天。四名受試者隨機(jī)接受安慰劑，六名受試者接受25mg利福拉齊，8名受試者接受50mg利福拉齊。
第三和第四I期研究均包括最后一次給藥后不再給藥的14天觀察期，以觀察副反應(yīng)的數(shù)量和嚴(yán)重性，以及消除的時(shí)間。安全性利用體格檢查、監(jiān)測(cè)生命體征和心臟功能、測(cè)量血液、血清和尿的臨床實(shí)驗(yàn)室值以及通過證明副反應(yīng)來評(píng)定。測(cè)量每一給藥組的系統(tǒng)性藥物濃度。
2.利福拉齊對(duì)健康受試者給藥后觀察到的副反應(yīng)在所有四個(gè)I期研究中，大多數(shù)副反應(yīng)被認(rèn)為與研究藥物有關(guān)。在所有研究中最常見的副反應(yīng)是頭痛。其他報(bào)道較多的副反應(yīng)共同包括“流感樣”癥狀，包括發(fā)熱、背痛、寒戰(zhàn)、頭暈、惡心、嘔吐、身體痛和虛弱。這些“流感樣”癥狀也報(bào)道見于另兩種相關(guān)利福霉素-利福平和利福布丁。
生命體征和體格評(píng)定在正常參數(shù)內(nèi)，且在整個(gè)研究中沒有變化。所有EKG發(fā)現(xiàn)標(biāo)記為無臨床意義，是正常、接近正?；蛟谡＿吔绲?。
3.單劑研究-臨床試驗(yàn)001和002在第一(001)和第二(002)臨床試驗(yàn)中，觀察接受30mg、100mg和300mg利福拉齊的健康志愿者的副反應(yīng)、實(shí)驗(yàn)室參數(shù)變化和利福拉齊的藥動(dòng)學(xué)。
結(jié)果見表5，結(jié)果顯示了在臨床試驗(yàn)001和002中報(bào)道觀察到獨(dú)特副反應(yīng)的受試者的數(shù)目的對(duì)比總結(jié)。從表5可看出，接受300mg劑量的受試者與接受30和100mg劑量的受試者相比報(bào)道出現(xiàn)副反應(yīng)的例數(shù)實(shí)質(zhì)更多。
表5健康志愿者的副反應(yīng)
1BODY身體作為整體；CV心血管系統(tǒng)；DIG消化系統(tǒng)；NER神經(jīng)系統(tǒng)；RES呼吸系統(tǒng)；SKIN皮膚及附件；SS五官覺。
當(dāng)通過嚴(yán)重性，即輕度副反應(yīng)、中度副反應(yīng)和重度副反應(yīng)評(píng)估得到的副反應(yīng)時(shí)，如表6中所見，藥物相關(guān)性副反應(yīng)的數(shù)量和嚴(yán)重性都隨劑量升高。不管劑量多少，所有副反應(yīng)在藥物終止后2周內(nèi)消除。
表6001和002臨床試驗(yàn)中藥物相關(guān)性副反應(yīng)的數(shù)量和嚴(yán)重性
如表6中所示，300mg劑量的利福拉齊導(dǎo)致了41例輕度、8例中度和4例重度副反應(yīng)。與此對(duì)照，安慰劑、30或100mg劑量分別導(dǎo)致了2、4或5例輕度副反應(yīng)，0、0和2例中度副反應(yīng)。對(duì)于安慰劑和30及100mg劑量組，沒有觀察到重度副反應(yīng)。
在臨床試驗(yàn)001和002中，所有病人都進(jìn)行實(shí)驗(yàn)室測(cè)試，其中檢驗(yàn)給藥前、給藥過程中和停止給藥后至少14天時(shí)的血液學(xué)、血清化學(xué)和尿分析情況。
在這兩個(gè)試驗(yàn)中，白細(xì)胞(WBC)計(jì)數(shù)、絕對(duì)嗜中性粒細(xì)胞計(jì)數(shù)(ANC)、血小板計(jì)數(shù)和血紅蛋白都以劑量依賴性方式減少。這些參數(shù)在最后一次給藥利福拉齊后14天內(nèi)恢復(fù)至正常范圍，且注意到與用其他利福霉素產(chǎn)生的作用類似。
在這兩個(gè)臨床試驗(yàn)中，利福拉齊在全血中的藥動(dòng)學(xué)與利福拉齊在血漿中的藥動(dòng)學(xué)類似。與從動(dòng)物研究中得到的數(shù)據(jù)相反，人受試者顯示了較高的(1.6∶1)血漿與血液比。因此，未來的藥動(dòng)學(xué)分析集中在利福拉齊在血漿中的濃度。表7總結(jié)了在這些研究中對(duì)禁食受試者給藥單劑30mg、100mg或300mg利福拉齊后從血漿濃度得到的非隔間參數(shù)。
表7在單劑研究001和002中從血漿濃度得到的非隔間藥動(dòng)學(xué)參數(shù)的對(duì)比
4.多劑研究-臨床試驗(yàn)003和004在第三(003)和第四(004)臨床試驗(yàn)中，觀察利福拉齊的副反應(yīng)、實(shí)驗(yàn)室參數(shù)變化和藥動(dòng)學(xué)。
表8中顯示了在臨床試驗(yàn)003和004中報(bào)道觀察到獨(dú)特副反應(yīng)的受試者數(shù)的對(duì)比總結(jié)。
表8單劑和多劑試驗(yàn)中的副反應(yīng)
1BODY身體作為整體；CV心血管系統(tǒng)；DIG消化系統(tǒng)；MS肌肉骨骼系統(tǒng)；NER神經(jīng)系統(tǒng)；RES呼吸系統(tǒng)；SKIN皮膚及附件；SS五官覺。
從表8中可見，用較高的劑量方案和/或較短的給藥間隔方案，有更多的受試者報(bào)道了副反應(yīng)。并且，用較高劑量方案時(shí)獨(dú)特副反應(yīng)出現(xiàn)了更頻繁的發(fā)作。
表9顯示了最經(jīng)常報(bào)道的副反應(yīng)，在003和004試驗(yàn)中它們被報(bào)道了≥8次。所有這些副反應(yīng)都認(rèn)為是“流感樣”癥狀。
表9在003和004臨床試驗(yàn)中觀察到的副反應(yīng)
1定義為在這兩個(gè)研究中＞8次報(bào)道/事件。
2疼痛條款沒有分組以允許區(qū)別。
如表9中所示，對(duì)于每日多劑給藥的003臨床試驗(yàn)和一周給藥一次的多劑004臨床試驗(yàn)來說，副反應(yīng)都是劑量依賴性的，在每日給藥的003臨床試驗(yàn)中觀察到，發(fā)熱、頭痛和背痛的發(fā)生率最高。當(dāng)利福拉齊以25mg/周多劑給藥時(shí)，在相同劑量方案(25mg)下副反應(yīng)的數(shù)目對(duì)于發(fā)熱來說從13實(shí)質(zhì)減少至8、對(duì)于頭痛來說從19實(shí)質(zhì)減少至11、對(duì)于背痛來說從14實(shí)質(zhì)減少至5。
這些結(jié)果清楚地顯示，每周給藥一次的利福拉齊劑量下副反應(yīng)的發(fā)生率要低得多。
在表8和9中，就與每日給藥利福拉齊有關(guān)的副反應(yīng)方面將臨床試驗(yàn)003和臨床試驗(yàn)004進(jìn)行對(duì)比。在表10和11中，顯示了003臨床試驗(yàn)中相對(duì)每位受試者和每種劑量下與每日給藥有關(guān)的藥物相關(guān)性副反應(yīng)的數(shù)量和這些反應(yīng)的嚴(yán)重性。
表10003臨床試驗(yàn)中副反應(yīng)的數(shù)量
從表10可以看出，在用25mg利福拉齊每日給藥時(shí)，受試者共出現(xiàn)了112個(gè)副反應(yīng)，而在5mg每日劑量下，8名受試者出現(xiàn)了總共52個(gè)副反應(yīng)。安慰劑組僅各自出現(xiàn)了1個(gè)副反應(yīng)。此研究清楚地顯示，多劑利福拉齊是劑量依賴性的，甚至在相當(dāng)小的每日5mg利福拉齊劑量下也導(dǎo)致了副反應(yīng)與安慰劑組相比實(shí)質(zhì)增加。
表11顯示了在003臨床試驗(yàn)中觀察到的藥物相關(guān)性副反應(yīng)的數(shù)量和嚴(yán)重性。
表11003臨床試驗(yàn)中副反應(yīng)的嚴(yán)重性
從表11中可以看出，副反應(yīng)的嚴(yán)重性也是劑量依賴性的。當(dāng)每日給藥25或5mg利福拉齊時(shí)，分別觀察到了102和46個(gè)輕度副反應(yīng)，10個(gè)和6個(gè)中度副反應(yīng)。在較高的25mg/天劑量下，輕度副反應(yīng)的數(shù)量多了一倍以上，中度副反應(yīng)的數(shù)量幾乎多一倍。
從表10和11可以看出，在第2組(5mg/天)中，接受藥物的全部8名受試者都報(bào)道了至少1個(gè)副反應(yīng)，與此相比4個(gè)安慰劑受試者中僅有1名報(bào)道了副反應(yīng)。到第7天，5名受試者繼續(xù)接受利福拉齊，而另3名受試者因副反應(yīng)退出研究。到第10天，僅有1名受試者仍然接受藥物。11天后由現(xiàn)場(chǎng)研究者中止給藥。因此，每日給藥利福拉齊對(duì)受試者來說是不可接受的，這種每日給藥不得不中斷。
如表11中所示，在003臨床試驗(yàn)中觀察到的大多數(shù)副反應(yīng)歸類為輕度的，只有16個(gè)事件(16/166或9.6％)歸類為中度。這些中度副反應(yīng)中有10個(gè)發(fā)生在第1組(25mg/天)里的兩名受試者中。接受藥物的8名受試者中有7名因出現(xiàn)“流感樣”癥狀而中斷了研究。這些受試者中有5名還并發(fā)了白細(xì)胞計(jì)數(shù)(WBC)臨床顯著下降。
在第2組(5mg/天)中，接受藥物的全部8名受試者都報(bào)道了至少1個(gè)副反應(yīng)，與此相比4個(gè)安慰劑受試者中僅有1名報(bào)道了副反應(yīng)(表10)。所報(bào)道的副反應(yīng)的總數(shù)是第1組的一半。此外，第2組中每位病人出現(xiàn)的獨(dú)特副反應(yīng)的數(shù)量也大約是第1組中的一半。接受利福拉齊的8名受試者中有5名完成了研究。3名受試者因副反應(yīng)而退出。第2組中1名受試者出現(xiàn)了所有記錄的副反應(yīng)中的一半副反應(yīng)(26/52，參見表10)。該名受試者還出現(xiàn)了在第2組中被分級(jí)為中度嚴(yán)重性的所有6個(gè)副反應(yīng)(表11)。盡管接受利福拉齊的8名受試者中有3名報(bào)道了輕度“流感樣”癥狀，但這些受試者中僅有1名較早地中斷了研究。出現(xiàn)“流感樣”癥狀的所有3名受試者并發(fā)WBC的臨床顯著下降。
在臨床試驗(yàn)004中，明確地，與每周給藥利福拉齊有關(guān)的副反應(yīng)列在表8和9中，并與003的試驗(yàn)結(jié)果進(jìn)行對(duì)比。表12和13顯示了004試驗(yàn)中相對(duì)每位受試者和每種劑量下與每周給藥一次利福拉齊有關(guān)的藥物相關(guān)性副反應(yīng)的數(shù)量和嚴(yán)重性。
表12004臨床試驗(yàn)中副反應(yīng)的數(shù)量
如表12中所示，對(duì)健康志愿者每周給藥一次利福拉齊后觀察到的副反應(yīng)的數(shù)量與利福拉齊的給藥劑量直接相關(guān)。當(dāng)劑量為25mg/周時(shí)，有46個(gè)副反應(yīng)。當(dāng)劑量為50mg/周時(shí)，則有115個(gè)副反應(yīng)，幾乎是前者的2.5倍。
表13顯示了在004臨床試驗(yàn)中觀察到的藥物相關(guān)性副反應(yīng)的數(shù)量和嚴(yán)重性。
表13004臨床試驗(yàn)中副反應(yīng)的嚴(yán)重性
表8、9、12和13中顯示了與每周給藥利福拉齊有關(guān)的副反應(yīng)的詳細(xì)情況。全部18名受試者完成了004臨床試驗(yàn)。25mg組與50mg組對(duì)比，每位受試者所報(bào)道的獨(dú)特副反應(yīng)更少。這再次表明了副反應(yīng)發(fā)生率的劑量相關(guān)性。在50mg組中與25mg組對(duì)比，受試者報(bào)道的副反應(yīng)的數(shù)量是后者的二倍以上(表12)。接受安慰劑的受試者報(bào)道了7個(gè)副反應(yīng)。在25mg組中報(bào)道的1名患者沒有副反應(yīng)。所報(bào)道的副反應(yīng)的分類仍然與其他研究類似。如表13中所示，大多數(shù)副反應(yīng)(140/168，83％)歸類為輕度嚴(yán)重性。在25mg組中只有6個(gè)副反應(yīng)歸為中度副反應(yīng)，與此對(duì)比，在50mg組中有21個(gè)中度副反應(yīng)和1個(gè)重度副反應(yīng)。在50mg組中有1名受試者出現(xiàn)30個(gè)副反應(yīng)，其中20個(gè)為輕度，9個(gè)中度，1個(gè)重度。
用于003和004試驗(yàn)的實(shí)驗(yàn)室測(cè)試方案與用于001和002試驗(yàn)的一樣。
在003和004試驗(yàn)過程中在不同時(shí)期觀察到了三個(gè)血液學(xué)參數(shù)方面的異常實(shí)驗(yàn)室值血小板計(jì)數(shù)、白細(xì)胞(WBC)計(jì)數(shù)和絕對(duì)嗜中性粒細(xì)胞計(jì)數(shù)(ANC)。血清化學(xué)數(shù)據(jù)顯示血清葡萄糖有較小的異常，而肝功能試驗(yàn)(SGOT、SGPT、GGT和LDH)經(jīng)初步評(píng)價(jià)后不認(rèn)為是臨床相關(guān)的。在003臨床試驗(yàn)中，除了2名接受安慰劑的受試者的肝功能測(cè)試值升高以外，其他所有實(shí)驗(yàn)室測(cè)量值都保持在正常確定范圍內(nèi)。在臨床試驗(yàn)003中，第1組接受25mg/天利福拉齊的所有受試者都較早地中斷了研究。
血液學(xué)參數(shù)下降的開始和數(shù)量看起來與劑量有關(guān)。為了更好地檢驗(yàn)這些參數(shù)的下降和隨后的恢復(fù)，將數(shù)據(jù)繪圖，使受試者與它們最后一次給藥同步。從001和002臨床試驗(yàn)得到的結(jié)果顯示在圖1-7中。
圖1顯示了接受每日給藥0mg、5mg和25mg利福拉齊的健康志愿者的白細(xì)胞(WBC)計(jì)數(shù)的均值圖。在圖1中，白細(xì)胞計(jì)數(shù)的正常范圍顯示為“L”和“H”線，它們?cè)?.5和11K/CU MM之間。如圖1所示，兩組中WBC平均濃度下降的開始出現(xiàn)在從-8天開始給藥后的大約4天，最后一次給藥后大約1-2天達(dá)到最低點(diǎn)。WBC計(jì)數(shù)下降至遠(yuǎn)遠(yuǎn)低于正常范圍4.5K/CU MM。
圖2顯示了每日接受25mg利福拉齊達(dá)14天的健康志愿者(第1組)各自的白細(xì)胞計(jì)數(shù)。如圖2所示，在第1組中WBC計(jì)數(shù)出現(xiàn)較大幅度下降的受試者中，然而，只有1名受試者的WBC計(jì)數(shù)下降至2.0×103/mm3以下，該濃度接近危險(xiǎn)濃度。
圖3顯示了每日接受5mg利福拉齊達(dá)14天的健康志愿者(第2組)各自的白細(xì)胞計(jì)數(shù)。如圖3所示，在第2組中WBC計(jì)數(shù)出現(xiàn)較小下降的受試者與以下發(fā)現(xiàn)是一致的，即副反應(yīng)的數(shù)量和嚴(yán)重性是劑量依賴性的。
圖4顯示了24名健康志愿者每日給藥0mg、5mg和25mg利福拉齊達(dá)14天后的平均絕對(duì)嗜中性粒細(xì)胞計(jì)數(shù)。如圖4所示，絕對(duì)嗜中性粒細(xì)胞計(jì)數(shù)結(jié)果顯示出較差的一致性，這使得難以確定每組的真正最低點(diǎn)。
圖5和6分別顯示了第1組中每日接受25mg利福拉齊達(dá)14天和第2組中每日接受5mg利福拉齊達(dá)14天的受試者各自的絕對(duì)嗜中性粒細(xì)胞計(jì)數(shù)。第1組中有4名接受25mg利福拉齊的受試者(由圖5可見)和第2組中3名接受5mg利福拉齊的受試者(由圖6可見)出現(xiàn)ANC值＜2.0×103/mm3，但對(duì)于所有受試者來說，沒有誰的ANC值降至＜1.0×103/mm3。
如圖7所示，血小板計(jì)數(shù)顯示了相對(duì)安慰劑的較小變化，接受5mg利福拉齊的組與接受25mg的組相比出現(xiàn)的變化更少。在最后一次給藥后14天內(nèi)所有血液學(xué)參數(shù)恢復(fù)正常。
圖8-10顯示了其中健康志愿者每周僅接受給藥一次達(dá)4周的004臨床試驗(yàn)中得到的結(jié)果。與先前在001和002臨床試驗(yàn)中的觀察結(jié)果一致，總的說來，該研究與每日多劑給藥的臨床試驗(yàn)003相比，其導(dǎo)致的血液學(xué)參數(shù)的變化副度要比后者小得多。
圖8顯示了每周給藥一次0mg(對(duì)照)、25mg和50mg利福拉齊達(dá)4周的受試者的平均白細(xì)胞計(jì)數(shù)圖。受試者的血液學(xué)參數(shù)繼續(xù)再觀察兩周，直到第36天。
當(dāng)圖8中顯示的結(jié)果(每周給藥一次50和25mg利福拉齊)與圖1中顯示的結(jié)果(每天給藥一次5和25mg利福拉齊)對(duì)比時(shí)，很容易觀察到WBC計(jì)數(shù)的差異。在圖1中，50和25mg劑量均顯示W(wǎng)BC計(jì)數(shù)連續(xù)下降至大約2.0K/CUMM。另一方面，在圖8中，WBC計(jì)數(shù)整體保持在4.5和11.0K/CUMM之間的正常范圍內(nèi)。
圖9顯示了每周給藥一次0mg(對(duì)照)、25mg和50mg利福拉齊達(dá)4周的受試者的平均絕對(duì)嗜中性粒細(xì)胞計(jì)數(shù)。同上，受試者的ANC繼續(xù)觀察至第36天。25mg組中的3名受試者和50mg組中的4名受試者顯示ANC下降至2.0×103/mm3以下(數(shù)據(jù)未顯示)。但是，沒有受試者的ANC降至低于被認(rèn)為是危險(xiǎn)的1.0×103/mm3。
圖10顯示了每周給藥一次0mg(對(duì)照)、25mg和50mg利福拉齊達(dá)4周的受試者的平均血小板圖，繼續(xù)觀察至第36天。如圖10所示，每周給藥一次利福拉齊對(duì)血小板的影響不顯著，沒有任何可觀察到的變化在正常范圍150-450K/CU MM以外。
到最后一次給藥后14天時(shí)所有血液學(xué)參數(shù)都恢復(fù)正常。
與臨床試驗(yàn)有關(guān)的藥動(dòng)學(xué)分析涉及使用高效液相色譜法測(cè)定參加四個(gè)I期研究的受試者血漿和/或全血中利福拉齊的濃度。在這些研究中得到的大多數(shù)藥動(dòng)學(xué)參數(shù)是不同給藥程序和條件、諸如受試者禁食或進(jìn)食的反映，因此不能就所有研究直接比較。
表7中顯示了有關(guān)001和002臨床試驗(yàn)的結(jié)果，表14中顯示了003臨床試驗(yàn)的結(jié)果，表15顯示了004臨床試驗(yàn)的結(jié)果。始終如一地觀察若干藥動(dòng)學(xué)模式。利福拉齊看來被緩慢吸收、廣泛分布并經(jīng)多相方法緩慢排除?；颊唛g的變異性得到證明。
由于在尿中測(cè)得的利福拉齊的濃度非常低，利福拉齊的排除似乎是非腎臟排除的，且可能是通過糞便途徑排除。此外，在血漿中發(fā)現(xiàn)了低濃度的利福拉齊的氧化代謝物。這進(jìn)一步提示，藥物或者以未改變的形式或者作為母體藥物的軛合物排泄在糞便中。
試圖使用線性3-隔間模型和加入酶誘導(dǎo)的3-隔間模型來分析多劑藥動(dòng)學(xué)。但是，這兩種多隔間模型都沒有精確地描繪所有受試者的藥動(dòng)學(xué)參數(shù)。每日給藥及相關(guān)的因副反應(yīng)導(dǎo)致的早期終止、來自食物影響的生物可利用率的差異、以及非結(jié)合的劑量給藥等都使這些分析進(jìn)一步復(fù)雜化。因此，對(duì)臨床試驗(yàn)003和004只使用了非隔間藥動(dòng)學(xué)參數(shù)。
表14003臨床試驗(yàn)中的藥動(dòng)學(xué)參數(shù)
1由于早期中斷和遺漏給藥無法評(píng)價(jià)第1組的穩(wěn)態(tài)非隔間藥動(dòng)學(xué)。
表14顯示了003臨床試驗(yàn)中從每日給藥達(dá)14天得到的非隔間藥動(dòng)學(xué)參數(shù)。
對(duì)于004臨床試驗(yàn)來說，對(duì)該多劑研究的藥動(dòng)學(xué)分析限于將從第1次給藥(第1天)得到的非隔間參數(shù)數(shù)據(jù)與從第四次(最后一次)給藥(第22天)得到的數(shù)據(jù)進(jìn)行對(duì)比。由于第四次給藥后廣泛取樣，該研究得到了有關(guān)以多劑方案給藥的利福拉齊的末期排除的最完全的數(shù)據(jù)。結(jié)果顯示在表15中。
表15004臨床試驗(yàn)中的藥動(dòng)學(xué)參數(shù)
如表15所示，Cmax和AUC值顯示了與劑量成比例的升高。來自第四次給藥(第22天)時(shí)的Cmax在25mg劑量組中約為44ng/mL，在50mg組中約為79ng/mL。第1天和第22天時(shí)的數(shù)值間的變化沒有統(tǒng)計(jì)學(xué)顯著差異。25mg給藥后表觀末端半衰期均值大約為61小時(shí)，50mg給藥后大約為110小時(shí)，盡管范圍變化非常大(分別為29.5到106.8小時(shí)和65.9到148小時(shí))。對(duì)于25mg劑量組AUC(0-24)在第22天時(shí)相對(duì)于第1天時(shí)的AUC值升高了大約17％，50mg劑量組升高了27％。003和004臨床試驗(yàn)中以25mg劑量給藥后顯示了類似的非隔間藥動(dòng)學(xué)參數(shù)。
4.I期臨床試驗(yàn)001-004的總結(jié)和結(jié)論四個(gè)I期臨床試驗(yàn)已研究了健康男性受試者在給藥單劑利福拉齊(300mg，100mg，30mg)后、每日給藥(25mg，5mg)達(dá)14天后、以及每周給藥(50mg，25mg)達(dá)4周后的安全性和藥動(dòng)學(xué)情況。結(jié)果表明了副反應(yīng)數(shù)量和嚴(yán)重性的清楚的劑量相關(guān)性。主要的副反應(yīng)包括“流感樣”癥狀，已知相同藥物學(xué)分類中的其他藥劑-利福平和利福布丁也存在這樣的情況。這些癥狀一般是輕度的，在以較低劑量和較少頻率給藥的方案中很少導(dǎo)致給藥中止。但是，對(duì)于每日給藥方案，這些癥狀變得更多，且有若干患者中斷了研究。
血液學(xué)參數(shù)的變化也表現(xiàn)為劑量相關(guān)的。盡管出現(xiàn)了WBC和ANC值下降到正常范圍以下，但它們?cè)诮o藥完成后2周內(nèi)恢復(fù)到正常水平。通過從每天給藥一次變化為每周給藥一次使給藥間隔增加不僅減少了副反應(yīng)的數(shù)量和嚴(yán)重性，而且減少了血液學(xué)參數(shù)的下降。就頻率和嚴(yán)重性而言，對(duì)健康受試者每周給藥25mg或50mg得到了可耐受的安全性情況(profile)。
藥動(dòng)學(xué)分析清楚地表明了食物與利福拉齊一起給予延遲了吸收并以與劑量成比例的方式加大了Cmax和AUC。用25mg劑量觀察到的平均末端半衰期為大約61小時(shí)。對(duì)健康受試者每周僅給藥一次25mg或50mg劑量的利福拉齊，其蓄積表現(xiàn)是最小的。
以25mg劑量給藥后，所達(dá)到的平均Cmax大約為44ng/mL，這是利福平敏感性結(jié)核分枝桿菌的MIC90(15.6ng/mL)的2-3倍。此外，由于利福拉齊分配到巨噬細(xì)胞中，利福拉齊在巨噬細(xì)胞中保持治療有益濃度可望時(shí)間長(zhǎng)于在血漿中。因此，在給藥間隔過程中下降至MIC90以下的血漿濃度在疾病的治療中可能是無臨床意義的，因?yàn)樗幬锟赡軆?chǔ)存在巨噬細(xì)胞中。
B.利福拉齊治療對(duì)TB患者的功效-臨床試驗(yàn)005在對(duì)健康志愿者進(jìn)行了研究之后，開始臨床試驗(yàn)005，研究每日給藥單獨(dú)的異煙肼(INH)、或者每日給藥與利福平結(jié)合的異煙肼、或者每日給藥異煙肼加上每周給藥10mg或25mg的利福拉齊對(duì)結(jié)核患者的治療情況。
異煙肼和利福平的劑量按照患者的體重進(jìn)行調(diào)節(jié)。當(dāng)患者體重小于35kg時(shí)，異煙肼以10mg/kg/劑給藥，最大劑量為300mg，而利福平以10mg/kg/劑給藥，最大劑量為450mg/劑。當(dāng)患者體重在35和45kg之間時(shí)，異煙肼以300mg/劑給藥而利福平以450mg/劑給藥。當(dāng)患者體重大于45kg時(shí)，異煙肼以600mg/劑給藥。
在這些研究中，進(jìn)行以下測(cè)試并顯示在表16-21中。表16中顯示了微生物學(xué)上可評(píng)估的患者的每mL(sputum)痰中集落生成單位(CFU)的log10的變化。表17中顯示了用INH治療的患者的WBC、ANC和血小板計(jì)數(shù)。表18中顯示了用INH和利福平治療的患者的WBC、ANC和血小板計(jì)數(shù)。表19和20中分別顯示了用每日INH給藥和每周10/25mg利福拉齊給藥進(jìn)行治療的患者的WBC、ANC和血小板計(jì)數(shù)。表21中顯示了用INH和10或25mg利福拉齊治療的患者的利福拉齊濃度。明確診斷和對(duì)治療效能的評(píng)估需要直接檢驗(yàn)痰中結(jié)核分枝桿菌的出現(xiàn)。結(jié)核分枝桿菌感染的程度由能形成集落的細(xì)菌的數(shù)量確定，并表達(dá)為集落生成單位。當(dāng)集落生成單位(CFU)的數(shù)量高時(shí)，感染未被阻止。當(dāng)CFU下降時(shí)，活性結(jié)核分枝桿菌的數(shù)量減少。因此，CFU(一般表達(dá)為對(duì)數(shù)Log10)具有重要的診斷和治療評(píng)估價(jià)值。
要評(píng)估對(duì)結(jié)核的新的診斷和治療的效力的一個(gè)挑戰(zhàn)是需要長(zhǎng)時(shí)間的間隔來測(cè)量CFU濃度的下降和可見的臨床改善。也就是說，對(duì)結(jié)核的治療是長(zhǎng)期的(一般至少為6個(gè)月)，所以只有在經(jīng)過幾個(gè)月的治療后，才有可能確定是否達(dá)到了臨床效益。因此，臨床研究已指定來評(píng)估新的結(jié)核治療的早期殺菌活性(EBA)。治療的EBA可以定義為在治療的起始期間(例如開始的1-2周)里觀察到的活性。結(jié)合EBA分析的臨床研究是基于這樣的論點(diǎn)，即EBA是在幾個(gè)月后觀察到的最終治療效益的良好的指標(biāo)。
表16顯示了四個(gè)不同的患者組經(jīng)過頭兩周的治療后，微生物學(xué)上可評(píng)估患者從痰基線到第15天的痰的Log10CFU/mL與集落生成單位(CFU)減少的對(duì)比情況。四組患者的治療方法如下第1組接受每日INH給藥14天，第2組接受每日INH給藥加上每日利福平給藥14天，第3組接受每日INH給藥14天加上每周給藥一次利福拉齊(第1天和第8天時(shí)給藥10mg)經(jīng)過14天，第4組接受每日INH給藥14天加上每周給藥一次利福拉齊(第1天和第8天時(shí)給藥25mg)經(jīng)過14天。如上所述，異煙肼和利福平的劑量取決于患者的體重。每個(gè)研究組中的患者數(shù)表示為N值。
1-4組中的患者數(shù)分別為6、4、6和6。表中還顯示了經(jīng)過這些治療后唾液CFU的平均變化。接受每日INH給藥結(jié)合每日利福平給藥治療(第2組)或接受每日INH給藥結(jié)合每周給藥一次25mg利福拉齊治療(第4組)的兩個(gè)組中CFU的變化最大。這些數(shù)據(jù)顯示，以相對(duì)來說非常低的10或25mg劑量每周給藥一次或兩次利福拉齊在對(duì)結(jié)核的常規(guī)治療中可有效地替代利福平(每天給藥600mg/天)。
表16從痰基線到第15天微生物學(xué)上可評(píng)估患者的唾液的Log10CFU/mL的變化
這些結(jié)果清楚地顯示，INH-利福拉齊每周一次以10mg、特別是25mg劑量給藥能象用INH-利福平每日給藥一樣有效地治療結(jié)核。
四個(gè)表17-20顯示了按照第1-4組分離的血液學(xué)數(shù)據(jù)。表16中顯示了與此相應(yīng)的治療組。這些數(shù)據(jù)提供了關(guān)于副反應(yīng)的安全性信息，因?yàn)檠簩W(xué)紊亂被認(rèn)為是與用利福霉素類藥物進(jìn)行治療有關(guān)的最重要的臨床副反應(yīng)。特別是，由于ANC值直接與患者對(duì)抗感染的能力有關(guān)，因此被認(rèn)為是非常有意義的安全性指標(biāo)。
如表17-20所示，在上半部分中顯示，所有組在治療過程中白細(xì)胞計(jì)數(shù)在基線值后輕微下降，但沒有達(dá)到臨界低濃度。用10mg利福拉齊每周給藥一次結(jié)合400mg或更少的INH每日給藥進(jìn)行治療沒有導(dǎo)致WBC下降。
將第1、2、3和4組的ANC值(表17-20)進(jìn)行對(duì)比，第2-4組觀察到了ANC從基線值的下降。但是，較低的ANC值是不大相關(guān)的，直到其降至1.0K/CU MM以下。僅在第3組中有1位患者達(dá)到了該濃度，其是用INH加上10mg利福拉齊進(jìn)行治療，但該患者一開始的ANC值就低。
血小板濃度未受到任何治療的影響，因此與安全性無關(guān)。
從血液學(xué)數(shù)據(jù)得到的重要結(jié)論是，利福拉齊給藥沒有比通常用于治療TB的利福平導(dǎo)致更大水平的血液學(xué)紊亂(安全性相關(guān))。因此，利福拉齊象利福平一樣安全，且在較低和較少頻率的劑量下一樣有效。
表17WBC、ANC和血小板計(jì)數(shù)(K/CU MM)-INH
表18WBC、ANC和血小板計(jì)數(shù)(K/CU MM)-INH＋RMP
表19WBC、ANC和血小板計(jì)數(shù)(K/CU MM)-INH＋10mg利福拉齊
表20WBC、ANC和血小板計(jì)數(shù)(K/CU MM)-INH＋25mg利福拉齊
表21總結(jié)了在0小時(shí)下接受利福拉齊的患者測(cè)得的利福拉齊的血漿濃度數(shù)據(jù)。將數(shù)據(jù)分成2組，確定為INH＋10mg利福拉齊(第3組)和INH＋25mg利福拉齊(第4組)。利福拉齊的血漿濃度用ng/mL表示，并顯示為時(shí)間過程(小時(shí)和天數(shù))，其中數(shù)值在兩周的研究?jī)?nèi)在若干個(gè)時(shí)間下測(cè)定。
表21利福拉齊的血漿濃度(ng/mL)小時(shí)治療組03 6 8 12 24 48 72 天8 天8 天11 天15H-0 H-6INH＋10mg KRMn 44 4 4 4 4 23 3 4 2 3平均09.7 12.68 9.9510.7 3.62.5 1.40 16.83 2.40(SD)(0) (9.97) (7.92) (6.60) (1.66) (1.12) (0.42) (1.22) (0) (5.04) (0.57) (0)中值090 11.910.31143.55 2.5 2.00 18.02.40最小00 4.2 0 8.22.32.2 0 0 9.7 2.00最大020.822.719.211.8 5.02.8 2.20 21.62.80INH＋25mg KRMn 66 6 6 6 5 54 5 6 5 4平均0(0) 15.93 28.47 21.62 16.83 7.72 3.48 2.15 0 29.02 4.12 0.65(SD) (13.90) (12.53) (10.34) (4.16) (3.03) (2.12) (1.47) (0) (12.01) (2.48) (1.7)中值011.430.85 22.15 18.1 6.73.9 2.70 28.83.00最小02.8 5.5 9.2 11.1 4.800 0 11.72.20最大036.442.736.220.8 12.2 5.3 3.20 43.08.33.4所觀測(cè)到的利福拉齊的血漿濃度與在正常志愿者中觀測(cè)到的類似。表21顯示了對(duì)于10mg利福拉齊來說利福拉齊血漿濃度從0濃度升高至9.7ng/mL，在3小時(shí)內(nèi)達(dá)到15.93ng/mL，在藥物給藥后6小時(shí)顯示出藥物的最大血漿濃度(對(duì)于10mg利福拉齊為12.68ng/mL，對(duì)于25mg利福拉齊為28.47ng/mL)。藥物的血漿濃度緩慢下降，但在72小時(shí)(3天)時(shí)血漿中仍有可測(cè)量出的藥物量。于第8天第二次給藥后，兩組中藥物的濃度均高于第一次給藥后的濃度。
在TB患者中得到的數(shù)據(jù)顯示，每周給藥一次或兩次的利福拉齊能有效地治療結(jié)核，并且比目前可得到的其他治療方法具有更少的副反應(yīng)。此外，這些數(shù)據(jù)再次說明了人和動(dòng)物藥動(dòng)學(xué)數(shù)據(jù)之間的意外差異。
C.利福拉齊治療與利福平和利福布丁的對(duì)比當(dāng)用另兩種目前FDZ批準(zhǔn)的利福霉素-利福平和利福布丁進(jìn)行類似研究時(shí)，用一般每日給藥的利福平和利福布丁觀察到了以下副反應(yīng)。
一般利福平的每日給藥劑量＞600mg，其導(dǎo)致了包括“流感樣”癥狀的下列副反應(yīng)，諸如發(fā)熱、頭痛、寒戰(zhàn)、不適和上文中列出的其他反應(yīng)；導(dǎo)致了造血反應(yīng)，諸如白細(xì)胞減少、血小板減少、急性溶血性貧血，還導(dǎo)致了皮膚、胃腸(GI)和肝臟反應(yīng)，呼吸短促，休克和腎衰竭。
GI反應(yīng)包括胃灼熱、上腹部不適、厭食、惡心、嘔吐、氣體、腹部絞痛、腹瀉、口舌潰瘍、假膜性結(jié)腸炎、胰腺炎，有1％-2％的受試者表現(xiàn)出上述癥狀。
肝臟反應(yīng)包括肝酶的無癥狀升高(至多14％)和肝炎(＜1％)。其他反應(yīng)諸如與肝臟有關(guān)的休克樣綜合征也有發(fā)生但非常少。還觀測(cè)到了異常肝功能測(cè)試結(jié)果，肝功能測(cè)試中的瞬間異常，諸如血清膽紅素、BSP、堿性磷酸酶、血清轉(zhuǎn)氨酶升高。
皮膚病學(xué)反應(yīng)包括在1％-5％受試者中觀察到的皮疹，瘙癢，蕁麻疹，類天皰瘡反應(yīng)，面紅。
CNS反應(yīng)包括頭痛，瞌睡，疲勞，頭暈，無法集中精神，精神混亂，全身麻木，行為改變，以及很少但有發(fā)生的肌病。
血液學(xué)反應(yīng)包括嗜曙紅細(xì)胞增多，瞬時(shí)白細(xì)胞減少，溶血性貧血，血紅蛋白減少，溶血和血小板減少。
肌與骨骼反應(yīng)包括共濟(jì)失調(diào)，肌肉無力，肢體疼痛，骨軟化和肌病。
眼科學(xué)反應(yīng)包括視力障礙和滲出性結(jié)膜炎。
腎臟反應(yīng)包括血紅蛋白尿，血尿；腎機(jī)能不全和急性腎衰竭。
與利福平有關(guān)的各種其他副反應(yīng)包括月經(jīng)紊亂，發(fā)熱，BUN升高和血清尿酸升高，潛在的免疫抑制，肺腫瘤異常生長(zhǎng)的孤立報(bào)道，25-羥基膽鈣化醇濃度下降，面部和肢體水腫，呼吸短促，喘鳴，血壓下降和休克。
盡管利福布丁(150-300mg單劑)總體的耐受性優(yōu)于利福平，但它也引起了副反應(yīng)。由于副反應(yīng)導(dǎo)致的治療中止在接受利福布丁的患者中達(dá)到16％，相比用安慰劑治療的患者為8％。中止治療的主要原因是皮疹副反應(yīng)，包括流感樣癥狀，肝炎，溶血，關(guān)節(jié)痛，肌炎，胸壓迫或伴有呼吸困難的疼痛，皮膚變色(＜1％)，癲癇發(fā)作，感覺異常，失語癥，精神錯(cuò)亂和ECG上非特異性T波變化。當(dāng)利福布丁以1050到2400mg/天的劑量給藥時(shí)，出現(xiàn)普遍性關(guān)節(jié)痛和眼色素層炎。當(dāng)利福布丁中止給藥時(shí)這些癥狀減輕。
用利福布丁治療的患者的中性白細(xì)胞減少的發(fā)生率顯著高于用安慰劑治療的患者。盡管在用利福布丁治療的患者中血小板減少?zèng)]有明顯更高的發(fā)生率，但在極少情況下，利福布丁明確與血小板減少有關(guān)。1名患者發(fā)生血栓形成性血小板減少性紫癜，這是利福布丁導(dǎo)致的。
利福平和利福布丁都是FDA批準(zhǔn)的用于治療結(jié)核的藥物。鑒于抑制結(jié)核分枝桿菌所需的高劑量和與這些藥物給藥有關(guān)的嚴(yán)重且眾多的副反應(yīng)，明顯需要新的治療結(jié)核的藥物和方法。
利福拉齊已顯示具有對(duì)抗結(jié)核分枝桿菌、鳥分枝桿菌、肺炎衣原體、幽門螺桿菌和其他細(xì)菌的抗菌活性。盡管有在臨床試驗(yàn)001-004中描述的副反應(yīng)，但用每周給藥一次或兩次的利福拉齊治療結(jié)核的新方法是一種可選擇的方法。當(dāng)它以良好耐受的劑量(10和25mg/劑)每周給藥一次或兩次、給藥4-62周時(shí)，有效地降低了TB患者的CFU。在這些劑量下，副反應(yīng)至多是輕度的或者是不能觀測(cè)到的。
動(dòng)物研究和對(duì)人志愿者進(jìn)行的研究都提示，利福拉齊比利福平和利福布丁具有更小的副作用，且具有更高的抗菌活性，尤其是對(duì)結(jié)核分枝桿菌、鳥分枝桿菌、肺炎衣原體和幽門螺桿菌。
III.給藥和制劑該藥品系統(tǒng)性或非腸道給藥，即口服、靜脈注射、利用氣霧劑、利用栓劑或以其他任何可接受的藥物形式給藥。
利福拉齊可以配制成獨(dú)一無二的藥物加上各種藥學(xué)上可接受的添加劑和賦形劑給藥，或者與其他藥物如異煙肼、乙胺丁醇、鏈霉素、吡嗪酰胺、纏霉素、乙硫異煙胺、環(huán)絲氨酸、卡那霉素、妥布霉素或丁胺卡那霉素結(jié)合在一起給藥，或者與其他利福霉素類結(jié)合給藥，也就是說，它還可以與利福平或利福布丁結(jié)合，或者與其他抗菌劑、鎮(zhèn)痛劑、鎮(zhèn)咳劑等結(jié)合給藥。這些藥物彼此間的不同比例將取決于預(yù)期的用途、患者的癥狀和疾病的嚴(yán)重性。不同的組合以及藥物彼此間的比例在配制利福拉齊或與其他藥物結(jié)合的利福拉齊的藥劑師的技能內(nèi)。
一般說來，藥品將含有利福拉齊，甘露糖醇，USP；羥丙基纖維素，NF；膠體二氧化硅，NF；硬脂酸鎂，NF；聚山梨醇酯80，NF；和允許原料在膠囊填充設(shè)備中流動(dòng)的適當(dāng)比例的水。例如，利福拉齊將制備成No.3硬明膠深藍(lán)色不透明套插式膠囊，或制備成片劑、注射劑、栓劑等。
對(duì)于上述臨床研究來說，制備數(shù)種不同強(qiáng)度的利福拉齊膠囊5mg、25mg、50mg和100mg。5mg和50mg強(qiáng)度膠囊中的藥物已與附加的甘露糖醇(安慰劑)混合，以使這些膠囊的重量相等，并因此不能與適當(dāng)包裝和標(biāo)記的100mg和安慰劑膠囊區(qū)別開。藥物儲(chǔ)存在室溫下。
實(shí)施例1臨床研究設(shè)計(jì)-健康志愿者該實(shí)施例描述了用于上述臨床研究的設(shè)計(jì)。此設(shè)計(jì)是典型的一個(gè)。劑量和給藥方案按照研究的目的變化。
研究設(shè)計(jì)在公開標(biāo)記的試驗(yàn)中受試者接受5、25、50或300mg劑量的單劑或多劑利福拉齊。該研究是隨機(jī)的、雙盲的、安慰劑對(duì)照的間斷給藥研究，設(shè)計(jì)用于確定最大安全給藥方案。
將受試者分成兩個(gè)治療組，每組由6名受試者組成。每組中的受試者隨機(jī)接受安慰劑或每周給藥一次利福拉齊，給藥4周，有兩周的繼續(xù)觀察期。這兩個(gè)治療組通過至少兩周分離開，以允許足夠的時(shí)間評(píng)論安全性數(shù)據(jù)。所有組中的受試者在進(jìn)食標(biāo)準(zhǔn)的60％脂肪早餐后30分鐘內(nèi)接受藥物或安慰劑。
第1治療組中的受試者隨機(jī)接受25mg劑量(n＝6)，50mg劑量(n＝6)或安慰劑(n＝6)，每周一次(q.w.)，共四周。
隨機(jī)化和盲化受試者隨機(jī)分配到治療組中。所有研究是盲或雙盲的。
患者的選擇研究用從普遍人群中募集的健康成年志愿者進(jìn)行。
劑量選擇對(duì)于該研究的劑量選擇以從先前的三個(gè)安全性和藥動(dòng)學(xué)(PK)研究得到的利福拉齊的安全性特征為基礎(chǔ)。這些研究的結(jié)果表明，每日給藥后副反應(yīng)的發(fā)生率大于單劑給藥后副反應(yīng)的發(fā)生率，且每日給藥后副反應(yīng)持續(xù)的時(shí)間更長(zhǎng)。另外，副反應(yīng)的發(fā)生率有劑量依賴性趨勢(shì)。單劑300mg給藥沒有比30mg或100mg單劑產(chǎn)生更多的副反應(yīng)。類似地，25mg每日給藥組(003試驗(yàn))比5mg每日給藥組記錄的副反應(yīng)大約多一倍，且副反應(yīng)比單劑給藥后持續(xù)的時(shí)間更長(zhǎng)。
藥物制劑利福拉齊和匹配的安慰劑制備成No.3硬明膠深藍(lán)色不透明套插式膠囊。利福拉齊膠囊制備成四種不同強(qiáng)度5mg、25mg、50mg和100mg。5mg、25mg和50mg強(qiáng)度利福拉齊膠囊中的藥物與附加的甘露糖醇(安慰劑)混合，以使各膠囊的重量相等，并因此不能與安慰劑區(qū)別開。
劑量和給藥所有膠囊用水口服給藥。通過肉眼檢驗(yàn)給藥和給藥后的口腔來評(píng)定順應(yīng)性。
實(shí)施例2用于結(jié)核患者的臨床研究設(shè)計(jì)該實(shí)施例描述了用于對(duì)結(jié)核患者進(jìn)行的臨床研究的設(shè)計(jì)。
整個(gè)臨床研究和條件與實(shí)施例1中描述的類似。出于道德考慮，該研究中沒有安慰劑(對(duì)照)患者。所有患者或者用每日400mg異煙肼治療，這是通常的和FDA批準(zhǔn)的TB療法，或者用每日400mg異煙肼結(jié)合每日600mg利福平治療，這也是通常的和FDA批準(zhǔn)的TB療法，或者用每日400mg異煙肼和每周一次的10mg利福拉齊治療，或者用每日400mg異煙肼和每周一次的25mg利福拉齊治療。后兩種方案是試驗(yàn)性的，且在得到FDA的IND許可證條件下進(jìn)行。
有關(guān)結(jié)核患者的臨床試驗(yàn)005的結(jié)果記載在上文的II.B部分中。
權(quán)利要求
1.一種通過以約1至約100mg的劑量每周給藥一次或兩次利福拉齊來治療細(xì)菌感染的方法。
2.權(quán)利要求1的方法，其中利福拉齊的劑量為5至50mg每周給藥一次或兩次。
3.權(quán)利要求2的方法，其中利福拉齊的劑量為10至25mg每周給藥一次或兩次。
4.權(quán)利要求3的方法，其中細(xì)菌感染是由結(jié)核分枝桿菌、鳥分技桿菌復(fù)合體、肺炎衣原體或幽門螺桿菌引起的感染。
5.權(quán)利要求4的方法，其中結(jié)核分枝桿菌感染是結(jié)核。
6.權(quán)利要求5的方法，其中結(jié)核通過每周給藥一次或兩次利福拉齊4至62周來治療。
7.權(quán)利要求6的方法，其中另外地，利福拉齊與異煙肼、乙胺丁醇、吡嗪酰胺、鏈霉素、纏霉素、乙硫異煙胺、環(huán)絲氨酸、卡那霉素、妥布霉素或丁胺卡那霉素結(jié)合給藥。
8.權(quán)利要求7的方法，其中結(jié)核治療8周。
9.權(quán)利要求7的方法，其中結(jié)核治療16-26周。
10.權(quán)利要求4的方法，其中感染是由肺炎衣原體引起的。
11.權(quán)利要求10的方法，其中肺炎衣原體感染用以1至約50mg劑量每周口服給藥一次或兩次的利福拉齊治療。
12.權(quán)利要求4的方法，其中感染是由鳥分枝桿菌復(fù)合體引起的。
13.權(quán)利要求12的方法，其中感染用每周給藥一次或兩次的1-50mg單獨(dú)的利福拉齊或與阿齊紅霉素或克蘭紅霉素結(jié)合的利福拉齊治療。
14.權(quán)利要求4的方法，其中利福拉齊口服、經(jīng)皮、胃腸外、局部給藥或通過栓劑給藥。
15.權(quán)利要求14的方法，其中局部給藥是吸入、經(jīng)頰或經(jīng)皮給藥和通過栓劑給藥，其中胃腸外給藥是靜脈注射、腹膜內(nèi)注射、皮下注射或肌內(nèi)注射。
16.權(quán)利要求14的方法，其中藥物以片劑、膠囊、粉末劑或緩釋微囊形式口服給藥。
全文摘要
用每周給藥一次或兩次的利福拉齊治療細(xì)菌感染的方法。通過對(duì)患有細(xì)菌感染的病人每周給藥一次或兩次1－100mg的利福拉齊來治療由結(jié)核分枝桿菌引起的結(jié)核、由鳥分枝桿菌復(fù)合體引起的感染、由肺炎衣原體引起的感染和由幽門螺桿菌引起的感染的方法。以這種給藥方案,治療快速、有效且消除了每日給藥1－50mg利福拉齊時(shí)觀察到的不希望的繼發(fā)癥狀。
文檔編號(hào)A61P31/04GK1334702SQ99815782
公開日2002年2月6日 申請(qǐng)日期1999年12月16日 優(yōu)先權(quán)日1998年12月18日
發(fā)明者L·M·羅斯, D·J·波盧比克, A·B·蒙特戈梅利 申請(qǐng)人:鐘淵化學(xué)工業(yè)株式會(huì)社