專利名稱：用作pdgf－受體和/或lck酪氨酸激酶抑制劑的喹啉和喹喔啉化合物的制作方法
相關(guān)申請案介紹本申請是在1998年11月24日提交的第09/198，718號美國專利申請的延續(xù)，而該美國專利申請又是在1998年5月28日提交的第PCT/US98/11036號國際專利申請的延續(xù)，該國際專利申請是在1997年11月18日提交的第08/972，614號美國專利申請的延續(xù)，該美國專利申請是在1997年5月18日提交的、現(xiàn)在已經(jīng)放棄的第08/864，455號美國專利申請的延續(xù)。
背景技術(shù)：
1.發(fā)明領(lǐng)域本發(fā)明涉及使用可用作蛋白質(zhì)酪氨酸激酶抑制劑(TKIs)的喹啉/喹喔啉化合物來抑制細胞增殖和/或細胞基質(zhì)產(chǎn)生和/或細胞運動(趨化性)和/或T細胞活化和增殖。
細胞信號傳導(dǎo)是通過相互作用系統(tǒng)介導(dǎo)的，包括細胞-細胞接觸或細胞-基質(zhì)接觸或細胞外受體-底物接觸。細胞外信號經(jīng)常通過酪氨酸激酶介導(dǎo)的磷酸化事件傳遞到細胞的其它部分，該磷酸化事件影響細胞膜結(jié)合的信號傳導(dǎo)復(fù)合物的下游底物蛋白。特定的受體-酶例如胰島素受體、表皮生長因子受體(EGF-R)或血小板衍生生長因子受體(PDGF-R)是參與細胞信號傳導(dǎo)的酪氨酸激酶的實例。對于有效的酶介導(dǎo)的、含有酪氨酸殘基的底物蛋白的磷酸化，酶的自身磷酸化是必需的。已知這些底物引起很多細胞事件，包括細胞增殖、細胞基質(zhì)產(chǎn)生、細胞遷移和細凋亡(這只是其中的一小部分事件)。
眾所周知，有大量疾病是由于失控的細胞增殖或細胞基質(zhì)過度生成或失控的編程性細胞死亡(細胞凋亡)引起的。這些疾病涉及多種細胞類型，并包括病癥例如白血病、癌癥、成膠質(zhì)細胞瘤、牛皮癬、炎性疾病、骨疾病、纖維變性疾病、動脈粥樣硬化和冠狀動脈、股動脈或腎動脈的血管成形術(shù)后發(fā)生的再狹窄，或纖維增生性疾病例如關(guān)節(jié)炎，肺、腎和肝臟的纖維變性。此外，冠狀動脈旁路手術(shù)后會發(fā)生失控的細胞增殖。據(jù)信抑制酪氨酸激酶活性可用于控制失控的細胞增殖或細胞基質(zhì)過度生成或失控的編程性細胞死亡(細胞凋亡)。
已知有一些酪氨酸激酶抑制劑可以與一類以上的酪氨酸激酶相互作用。而有一些酪氨酸激酶對于身體正常功能是至關(guān)重要的。例如，在大多數(shù)情況下并不希望抑制胰島素的作用。因此，能在有效地抑制胰島素受體激酶的濃度以下的濃度抑制PDGF-R酪氨酸激酶活性的化合物可以給特征是細胞增殖和/或細胞基質(zhì)產(chǎn)生和/或細胞運動(趨化性)的疾病例如再狹窄的選擇性治療提供有價值的治療劑。
本發(fā)明涉及調(diào)節(jié)和/或抑制細胞信號傳導(dǎo)、細胞增殖、細胞外基質(zhì)產(chǎn)生、趨化性，控制異常的細胞生長和細胞炎性反應(yīng)。更具體來說，本發(fā)明涉及取代的喹喔啉化合物的應(yīng)用，所述化合物能通過有效地抑制血小板衍生生長因子受體(PDGF-R)酪氨酸激酶活性和/或Lck酪氨酸激酶活性而選擇性地抑制分化、增殖或介質(zhì)釋放。2.報道進展有許多文獻報道描述了對于酪氨酸激酶受體酶例如EGF-R或PDGF-R或非受體胞質(zhì)酪氨酸激酶例如v-abl、p561ck或c-src有選擇性的酪氨酸激酶抑制劑。Spada和Myers(Exp.Opin.Ther.Patents1995.，5(8).805)與Bridges(Exp.Opin.Ther.Patents 1995，5(12)，1245)的近期綜述分別總結(jié)了關(guān)于酪氨酸激酶抑制劑和EGF-R選擇性抑制劑的文獻。此外，Law和Lydon總結(jié)了酪氨酸激酶抑制劑的抗癌潛力(Emerging DrugsThe Prospect ForImproved Medicines 1996，241-260)。
已知的PDGF-R酪氨酸激酶活性抑制劑包括Maguire等人(J.Med.Chem.1994，37，2129)和Dolle等人(J.Med.Chem.1994，37，2627)報道的基于喹啉的抑制劑。最近下述作者報道了一類基于苯基氨基嘧啶的抑制劑Traxler等人在EP564409中，和Zimmerman，J.；和Traxler，P.等人(Biorg.&Med.Chem.Lett.1996，6(11)，1221-1226)和Buchdunger，E.等人(Proc.Nat.Acad.Sci.1995，92，2558)。盡管在本領(lǐng)域內(nèi)取得了這些進展，但是在這些類化合物當(dāng)中，沒有一種被批準(zhǔn)用來在人中治療增殖性疾病。
在整個科學(xué)文獻中，多因子再狹窄疾病與PDGF和PDGF-R之間的關(guān)系有廣泛的文獻報道。然而，最近關(guān)于肺纖維變性疾病的病因(Antoniades，H.N.；等人.J.Clin.Invest.1990，86，1055)、腎和肝臟纖維變性疾病的病因(Peterson，T.C.Hepatology，1993，17，486)的研究進展表明PDGF和PDGF-R可能也在這些疾病中起作用。例如，腎小球腎炎是腎衰竭的主要原因，據(jù)鑒定在體外對于腎小球細胞，PDGF是有力的促細胞分裂劑，Shultz等人(Am.J.Physiol.1988，255，F(xiàn)674)和Floege等人(Clin.Exp.Immun.1991，86，334)證實了這一點。Thornton，S.C.等人(Clin.Exp.Immun.1991，86，79)等人報道，TNF-α和PDGF(得自類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎患者)是參與滑液細胞增殖的主要細胞因子。此外，已經(jīng)鑒定出了過度表達PDGF蛋白或受體、并由此通過自分泌或旁分泌機制導(dǎo)致失控的癌細胞生長的具體腫瘤細胞類型(參見Silver，B.J.，BioFactors，1992，3，217)，例如成膠質(zhì)細胞瘤和卡波西肉瘤。由此，預(yù)計PDGF酪氨酸激酶抑制劑可用于治療多種表面上看來無關(guān)的、但是特征是在其病因中涉及PDGF和/或PDGF-R的人類疾病。
Hanke等人(Inflamm.Res.1995，44，357)與Bolen和Brugge(Ann.Rev.Immunol.，1997，15，371)總結(jié)回顧了非受體酪氨酸激酶例如p56lck(下文中稱為″Lck″)在涉及T細胞活化和增殖的炎癥相關(guān)性病癥中的作用。這些炎性病癥包括變態(tài)反應(yīng)、自身免疫性疾病、類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎和移植排斥。另一篇近期綜述總結(jié)了各類酪氨酸激酶抑制劑，包括具有Lck抑制活性的化合物(Groundwater等人，醫(yī)用化學(xué)進展(Progress in Medicinal Chemistry)，1996，33，233)。Lck酪氨酸激酶活性抑制劑包括通常是非選擇性酪氨酸激酶抑制劑的幾種天然產(chǎn)物，例如星形孢菌素、金雀異黃素、一些黃酮和制表菌素?；⒋檀际亲罱鼒蟮赖牡图{摩爾Lck抑制劑(Faltynek，等人，Biochemistry，1995，34，12404)。Lck合成抑制劑的實例包括據(jù)報道具有低微摩爾-亞微摩爾活性的一系列二羥基異喹啉抑制劑(Burke，等人，J.Med.Chem.1993，36，425)；和Lck IC50為610微摩爾的活性差很多的喹啉衍生物。研究人員已經(jīng)公開了在微摩爾-亞微摩爾低濃度下抑制Lck的一系列4-取代的喹唑啉(Myers等人，WO95/15758和Myers等人，Bioorg.Med.Chem.Lett.1997，7，417)。Pfizer的研究人員(Hanke等人，J.Biol.Chem.1996，271，695)公開了具有抗Lck和Fyn(另一Src家族激酶)的低毫微摩爾效力的稱為PP1和PP2的兩種具體吡唑并嘧啶抑制劑。沒有報道過任何關(guān)于基于喹啉或喹喔啉的化合物的Lck抑制劑。因此，預(yù)計基于喹啉或喹喔啉的Lck酪氨酸激酶活性抑制劑可用于治療多種表面上看來無關(guān)的、但是特征是在其病因中涉及Lck酪氨酸激酶信號傳導(dǎo)的人類病癥。
發(fā)明概述本發(fā)明涉及式I化合物、其N-氧化物、其水合物、其溶劑合物、其前藥、或其可藥用鹽 其中X是L1H或L2Z2；L1是(CR3aR3b)r或(CR3aR3b)m-Z3-(CR3’aR3’b)n；L2是(CR3aR3b)p-Z4-(CR3’aR3’b)q或乙烯基；Z1是CH或N；Z2是任選取代的環(huán)烷基、任選取代的環(huán)烯基、任選取代的雜環(huán)基或任選取代的雜環(huán)烯基；Z3是O、NR4、S、SO或SO2；Z4是O、NR4、S、SO、SO2、或一個鍵；m是0或1；n是2或3，且n+m＝2或3；p和q獨立地為0、1、2、3或4，并且當(dāng)Z4是一個鍵時，p+q＝0、1、2、3或4，當(dāng)Z4不是一個鍵時，p+q＝0、1、2或3；r是2、3或4；R1a和R1b獨立地為任選取代的烷基、任選取代的芳基、任選取代的雜芳基、羥基、酰氧基、任選取代的烷氧基、任選取代的環(huán)烷氧基、任選取代的雜環(huán)氧基、任選取代的雜環(huán)基羰基氧基、任選取代的芳氧基、任選取代的雜芳氧基、氰基、R5R6N-或?；鵕5N-，或者R1a和R1b當(dāng)中一個是氫或鹵素，另一個是任選取代的烷基、任選取代的芳基、任選取代的雜芳基、羥基、酰氧基、任選取代的烷氧基、任選取代的環(huán)烷氧基、任選取代的雜環(huán)氧基、任選取代的雜環(huán)基羰基氧基、任選取代的芳氧基、任選取代的雜芳氧基、氰基、R5R6N-或?；鵕5N-；R1c是氫、任選取代的烷基、任選取代的芳基、任選取代的雜芳基、羥基、酰氧基、任選取代的烷氧基、任選取代的環(huán)烷氧基、任選取代的雜環(huán)氧基、任選取代的芳氧基、任選取代的雜芳氧基、鹵素、氰基、R5R6N-或?；鵕5N-；R3a、R3b、R3’a和R3’b獨立地為氫或烷基；R4是氫、烷基或?；?；且R5和R6獨立地為氫或烷基，或者R5和R6與它們所連接的氮原子一起形成氮雜雜環(huán)基。
本發(fā)明另一方面涉及含有藥物學(xué)有效量的式I化合物或其可藥用鹽和可藥用載體的藥物組合物。本發(fā)明還涉及用于制備式I化合物的中間體，制備所述中間體和式I化合物的方法，以及式I化合物在治療患有或易患有涉及細胞分化、增殖、細胞外基質(zhì)產(chǎn)生或介質(zhì)釋放和/或T細胞活化和增殖的疾病/病癥的患者中的應(yīng)用。
發(fā)明詳述除非另有說明，否則在上文和整個本發(fā)明說明書中使用的下述術(shù)語具有下述含義定義“患者”包括人和其它哺乳動物。
“有效量”是指能有效抑制PDGF-R酪氨酸激酶活性和/或Lck酪氨酸激酶活性、從而產(chǎn)生期望療效的本發(fā)明化合物的量。
“烷基”是指具有約1-約10個碳原子的支鏈或直鏈脂族烴基。優(yōu)選的烷基是具有約1-約6個碳原子、更優(yōu)選具有約1-約4個碳原子的“低級烷基”。支鏈?zhǔn)侵敢粋€或多個低級烷基例如甲基、乙基或丙基接在直鏈烷基鏈上。烷基還可任選被烷氧基、鹵素、羧基、羥基或R5R6N-取代。烷基的實例包括甲基、氟甲基、二氟甲基、三氟甲基、乙基、正丙基、異丙基、丁基、仲丁基、叔丁基、戊基和己基。
“鏈烯基”是指含有碳-碳雙鍵、在鏈中具有約2-約10個碳原子的直鏈或支鏈脂族烴基。優(yōu)選的鏈烯基在鏈中具有2-約6個碳原子；更優(yōu)選在鏈中具有約2-約4個碳原子。支鏈?zhǔn)侵敢粋€或多個低級烷基例如甲基、乙基或丙基接在直鏈鏈烯基鏈上?！暗图夋溝┗笔侵冈谥辨溁蛑ф湹逆溨芯哂屑s2-約4個碳原子。鏈烯基可被烷氧羰基取代。鏈烯基的實例包括乙烯基、丙烯基、正丁烯基、異丁烯基、3-甲基丁-2-烯基、正戊烯基、庚烯基、辛烯基、環(huán)己基丁烯基和癸烯基。
“1，2-亞乙烯基(ethylenyl)”是指-CH＝CH-。
“環(huán)烷基”是指具有約3-約10個碳原子的非芳族單環(huán)或多環(huán)環(huán)狀系統(tǒng)。作為變量R1a、R1b或R1c一部分的環(huán)烷基可任選被一個或多個、優(yōu)選1-3個、更優(yōu)選1-2個下述“環(huán)烷基的取代基”取代烷基、羥基、酰氧基、烷氧基、鹵素、R5R6N-、?；鵕5N-、羧基或R5R6NCO-取代基，或者在鄰近碳原子上被二價氧(-O-)取代以形成環(huán)氧化物，更優(yōu)選的取代基是烷基、羥基、酰氧基、烷氧基、二價氧和R5R6NCO-。作為變量Z2一部分的環(huán)烷基可任選被一個或多個、優(yōu)選1-3個、更優(yōu)選1-2個下述“環(huán)烷基的取代基”取代烷基、烷氧基、鹵素、R5R6N-、酰基R5N-、羧基或R5R6NCO-取代基，或者在鄰近碳原子上被二價氧(-O-)取代以形成環(huán)氧化物，更優(yōu)選的取代基是烷基、羥基、酰氧基、烷氧基、二價氧和R5R6NCO-。此外，當(dāng)環(huán)烷基被至少兩個羥基取代基取代時，則至少兩個羥基取代基可以與具有1-6個碳原子的醛或酮發(fā)生縮酮化或縮醛化作用，以形成相應(yīng)的縮酮或縮醛。偕二醇的縮酮化導(dǎo)致形成螺稠合環(huán)系。優(yōu)選的螺環(huán)烷基環(huán)是1，4-二氧雜螺[4，5]癸-8-基。優(yōu)選的未取代或取代的單環(huán)環(huán)烷基環(huán)包括環(huán)戊基、氟環(huán)戊基、環(huán)己基和環(huán)庚基；更優(yōu)選環(huán)己基和環(huán)戊基。多環(huán)環(huán)烷基環(huán)的實例包括1-十氫化萘、金剛烷(1-或2-)基、[2.2.1]二環(huán)庚烷基(降冰片基)和[2.2.2]二環(huán)辛烷基；更優(yōu)選[2.2.1]二環(huán)庚烷基和[2.2.2]二環(huán)辛烷基。
“環(huán)烯基”是指包含碳-碳雙鍵、并具有約3-約10個碳原子的非芳族單環(huán)或多環(huán)環(huán)狀系統(tǒng)。作為變量R1a、R1b或R1c一部分的環(huán)烯基可任選被一個或多個、優(yōu)選1-3個、更優(yōu)選1-2個如上所述的環(huán)烷基的取代基取代。作為變量Z2一部分的環(huán)烯基可任選被一個或多個、優(yōu)選1-3個、更優(yōu)選1-2個如上所述的環(huán)烷基的取代基取代。優(yōu)選的未取代或取代的單環(huán)環(huán)烯基環(huán)包括環(huán)戊烯基、環(huán)己烯基和環(huán)庚烯基；更優(yōu)選環(huán)戊烯基和環(huán)己烯基。優(yōu)選的多環(huán)環(huán)烯基環(huán)包括[2.2.1]二環(huán)庚烯基(降冰片烯基)和[2.2.2]二環(huán)辛烯基。
“芳基”是指包含約6-約10個碳原子的芳族碳環(huán)基團。芳基的實例包括苯基或萘基，或者被一個或多個相同或不同的芳基的取代基取代的苯基或萘基，其中“芳基的取代基”包括氫、羥基、鹵素、烷基、烷氧基、羧基、烷氧羰基或Y1Y2NCO-，其中Y1和Y2獨立地為氫或烷基。優(yōu)選的芳基的取代基包括氫、鹵素和烷氧基。
“雜芳基”是指約5元-約10元芳族單環(huán)或多環(huán)烴環(huán)狀系統(tǒng)，其中環(huán)狀系統(tǒng)中的一個或多個碳原子是非碳元素，例如氮、氧或硫。作為前綴加在雜芳基前面的氮雜、氧雜或硫雜稱謂是定義分別存在至少一個氮原子、氧原子或硫原子作為環(huán)原子?！半s芳基”也可以被一個或多個如上所述的“芳基的取代基”取代。雜芳基的實例包括取代的吡嗪基、呋喃基、噻吩基、吡啶基、嘧啶基、異噁唑基、異噻唑基、噁唑基、噻唑基、吡唑基、呋咱基、吡咯基、咪唑并[2，1-b]噻唑基、苯并呋咱基、吲哚基、吖吲哚基、苯并咪唑基、苯并噻吩基、喹啉基、咪唑基和異喹啉基。
“雜環(huán)基”是指約4元-約10元單環(huán)或多環(huán)環(huán)狀系統(tǒng)，其中環(huán)狀系統(tǒng)中的一個或多個原子是選自氮、氧和硫的非碳元素。作為變量R1a、R1b或R1c一部分的雜環(huán)基可任選被一個或多個、優(yōu)選1-3個、更優(yōu)選1-2個如上所述的環(huán)烷基的取代基取代。作為變量Z2一部分的雜環(huán)基可任選被一個或多個、優(yōu)選1-3個、更優(yōu)選1-2個如上所述的環(huán)烷基的取代基取代。作為前綴加在雜環(huán)基前面的氮雜、氧雜或硫雜稱謂是定義分別存在至少一個氮原子、氧原子或硫原子作為環(huán)原子。單環(huán)雜環(huán)基的實例包括哌啶基、吡咯烷基、哌嗪基、嗎啉基、硫代嗎啉基、噻唑烷基、1，3-二氧雜環(huán)戊烷基(1，3-dioxolanyl)、1，4-二氧雜環(huán)己烷基(1，4-dioxanyl)、四氫呋喃基、四氫噻吩基、四氫噻喃基等。雜環(huán)基部分的實例包括奎寧環(huán)基(quinuclidyl)、硫雜己環(huán)、四氫吡喃基、四氫噻吩基、吡咯烷基、四氫呋喃基、7-氧雜二環(huán)[2.2.1]庚烷基、或4-哌啶子基哌啶。
“雜環(huán)基羰基氧基”是指雜環(huán)基-C(O)O-，其中雜環(huán)基如本文所定義。雜環(huán)基羰基氧基的實例是[1，4’]-聯(lián)哌啶基-1’-羰基氧基(4-哌啶子基哌啶-1-基羰基氧基)。
“雜環(huán)烯基”是指約4元-約10元部分不飽和單環(huán)或多環(huán)環(huán)系，其中環(huán)系中的一個或多個原子是選自氮、氧和硫的非碳元素。作為變量R1a、R1b或R1c一部分的雜環(huán)烯基可任選被一個或多個、優(yōu)選1-3個、更優(yōu)選1-2個如上所述的環(huán)烷基的取代基取代。作為變量Z2一部分的雜環(huán)烯基可任選被一個或多個、優(yōu)選1-3個、更優(yōu)選1-2個如上所述的環(huán)烷基的取代基取代。作為前綴加在雜環(huán)烯基前面的氮雜、氧雜或硫雜稱謂是定義分別存在至少一個氮原子、氧原子或硫原子作為環(huán)原子。單環(huán)氮雜雜環(huán)烯基的實例包括1，2，3，4-四氫吡啶基、1，2-二氫吡啶基、1，4-二氫吡啶基、1，2，3，6-四氫吡啶基、1，4，5，6-四氫嘧啶基、2-吡咯啉基、3-吡咯啉基、2-咪唑啉基、2-吡唑啉基等。氧雜雜環(huán)烯基的實例包括3，4-二氫-2H-吡喃、二氫呋喃基、和氟二氫呋喃基。多環(huán)氧雜雜環(huán)烯基的實例是7-氧雜二環(huán)[2.2.1]庚烯基。單環(huán)硫雜雜環(huán)烯基的實例包括二氫噻吩基和二氫噻喃基。
“?；笔侵窰-CO-或烷基-CO-，其中烷基如上所定義。優(yōu)選的酰基包含低級烷基。酰基的實例包括甲酰基、乙酰基、丙?；?-甲基丙?；?、丁?；图乎；?。
“芳?；笔侵阜蓟?CO-，其中烷基如上所定義。其實例包括苯甲?；c1-萘甲?；?-萘甲?；?br> “烷氧基”是指烷基-O-，其中烷基如上所定義。優(yōu)選的烷氧基是具有約1-約6個碳原子的“低級烷氧基”。烷氧基可任選被一個或多個氨基、烷氧基、羧基、烷氧羰基、羧基芳基、氨基甲酰基或雜環(huán)基取代。烷氧基的實例包括甲氧基、乙氧基、正丙氧基、異丙氧基、正丁氧基、庚氧基、2-(嗎啉-4-基)乙氧基、2-(乙氧基)乙氧基、2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙氧基、氨基甲?；?、N-甲基氨基甲?；，N-二甲基氨基甲酰基、羧基甲氧基和甲氧基羰基甲氧基。
“環(huán)烷氧基”是指環(huán)烷基-O-，其中環(huán)烷基如上所定義。環(huán)烷氧基的實例包括環(huán)戊基氧基和環(huán)己基氧基。
“雜環(huán)氧基”是指雜環(huán)基-O-，其中雜環(huán)基如上所定義。雜環(huán)氧基的實例包括奎寧環(huán)氧基、硫雜己環(huán)氧基、四氫吡喃基氧基、四氫噻吩基氧基、吡咯烷基氧基、四氫呋喃基氧基和7-氧雜二環(huán)[2.2.1]庚烷氧基。
“芳氧基”是指芳基-O-，其中芳基如上所定義。
“雜芳氧基”是指雜芳基-O-，其中雜芳基如上所定義。
“酰氧基”是指?；?O-，其中?；缟纤x。
“羧基”是指HO(O)C-(羧酸)基。
“R5R6N-”是指取代或未取代的氨基，其中R5和R6如上所定義。其實例包括氨基(H2N-)、甲基氨基、乙基甲基氨基、二甲基氨基和二乙基氨基。
“R5R6NCO-”是指取代或未取代的氨基甲?；?，其中R5和R6如上所定義。其實例是氨基甲?；?H2NCO-)、N-甲基氨基甲?；?MeNHCO-)、和N，N-二甲基氨基甲?；?Me2NCO-)。
“?；鵕5N-”是指?；被?，其中R5和?；缟纤x。
“鹵素”是指氟、氯、溴或碘。優(yōu)選氟、氯或溴，更優(yōu)選氟或氯。
“前藥”是指式I化合物這樣的形式，它們適于給患者施用，不引起不適的毒性、刺激、過敏反應(yīng)等，并能有效地實現(xiàn)其預(yù)期應(yīng)用，包括縮酮、酯和兩性離子形式。前藥在體內(nèi)轉(zhuǎn)化成式I母體化合物，例如通過在血液中水解轉(zhuǎn)化成母化合物。T.Higuchi和V.Stella，“作為新的遞送系統(tǒng)的前藥”(Pro-drues as Novel DeliverySvstems)，the A.C.S.Symposium Series第14卷，和Edward B.Roche，編，“藥物設(shè)計中生物可逆轉(zhuǎn)的載體”(Bioreversible Carriers in Drug Design)，AmericanPharmaceutical Association and Pergamon Press，1987中對前藥作了充分論述，二者引入本發(fā)明以作參考。
“溶劑合物”是指本發(fā)明化合物與一個或多個溶劑分子形成的物理結(jié)合體。該物理結(jié)合體涉及不同程度的離子鍵和共價鍵，包括氫鍵。在某些情況下，例如當(dāng)一個或多個溶劑分子摻入到結(jié)晶固體的晶格中時，溶劑合物能被分離出來?！叭軇┖衔铩卑ㄈ芤合嗪涂煞蛛x溶劑合物。溶劑合物的實例包括乙醇合物、甲醇合物等?！八衔铩笔侨軇┓肿邮荋2O的溶劑合物。
另外優(yōu)選的本發(fā)明化合物是定義如下的式I化合物、其N-氧化物、其水合物、其溶劑合物、其前藥、或其可藥用鹽，其中X是L2Z2；L2是(CR3aR3b)p-Z4-(CR3’aR3’b)q；Z2是任選取代的環(huán)烷基或任選取代的環(huán)烯基；Z3是O和NR4；p是0；q是0或1；R1a和R1b獨立地為任選取代的烷基、任選取代的烷氧基、任選取代的環(huán)烷氧基、或任選取代的雜環(huán)氧基，或者R1a和R1b當(dāng)中一個是氫或鹵素；R1c是氫；R3’a和R3’b獨立地為氫；且R4是氫。
另外優(yōu)選的本發(fā)明化合物是L1H為低級烷基的式I化合物。
另外優(yōu)選的本發(fā)明化合物是Z1為CH的式I化合物。
另外優(yōu)選的本發(fā)明化合物是Z1為N的式I化合物。
另外優(yōu)選的本發(fā)明化合物是Z2為任選取代的環(huán)烷基的式I化合物。
另外優(yōu)選的本發(fā)明化合物是Z2為烷基取代的單環(huán)環(huán)烷基、更優(yōu)選為甲基環(huán)戊基或甲基環(huán)己基的式I化合物。
另外優(yōu)選的本發(fā)明化合物是Z2為多環(huán)環(huán)烷基、更優(yōu)選為[2.2.1]二環(huán)庚烷基(降冰片烷基)和[2.2.2]二環(huán)辛烷基的式I化合物。
另外優(yōu)選的本發(fā)明化合物是Z2為任選取代的環(huán)烯基、更優(yōu)選為環(huán)戊烯基和環(huán)己烯基的式I化合物。優(yōu)選的多環(huán)環(huán)烯基包括[2.2.1]二環(huán)庚烯基(降冰片烯基)和[2.2.2]二環(huán)辛烯基。
另外優(yōu)選的本發(fā)明化合物是Z2為環(huán)戊烯基和環(huán)己烯基的式I化合物。
另外優(yōu)選的本發(fā)明化合物是Z2為多環(huán)環(huán)烯基、更優(yōu)選為[2.2.1]二環(huán)庚烯基(降冰片烯基)和[2.2.2]二環(huán)辛烯基的式I化合物。
另外優(yōu)選的本發(fā)明化合物是p和q為0的式I化合物。
另外優(yōu)選的本發(fā)明化合物是p+q＝1的式I化合物。
另外優(yōu)選的本發(fā)明化合物是Z4為0的式I化合物。
另外優(yōu)選的本發(fā)明化合物是Z4為O、且p和q為O的式I化合物。
另外優(yōu)選的本發(fā)明化合物是Z4為O、且p+q＝1的式I化合物。
另外優(yōu)選的本發(fā)明化合物是Z4為NR4的式I化合物。
另外優(yōu)選的本發(fā)明化合物是Z4為NR4、且p和q為0的式I化合物。
另外優(yōu)選的本發(fā)明化合物是Z4為NR4、且m+n＝1的式I化合物。
另外優(yōu)選的本發(fā)明化合物是Z4為S的式I化合物。
另外優(yōu)選的本發(fā)明化合物是Z4為S、且p和q為0的式I化合物。
另外優(yōu)選的本發(fā)明化合物是Z4為S、且p+q＝1的式I化合物。
另外優(yōu)選的本發(fā)明化合物是R1a和R1b獨立地為任選被羥基取代的低級烷基、羥基、低級烷氧基、環(huán)烷氧基、雜環(huán)氧基，或者R1a和R1b中一個是氫或鹵素的式I化合物。
另外優(yōu)選的本發(fā)明化合物是這樣的式I化合物，其中R1a和R1b獨立地為雜環(huán)基羰基氧基或任選取代的低級烷氧基；更優(yōu)選低級烷氧基為甲氧基或乙氧基。
另外優(yōu)選的本發(fā)明化合物是這樣的式I化合物，其中R1a和R1b為低級烷基；更優(yōu)選低級烷基為甲基或乙基。
另外優(yōu)選的本發(fā)明化合物是這樣的式I化合物，其中R1a和R1b當(dāng)中一個是低級烷氧基，另一個是鹵素；更優(yōu)選低級烷氧基為甲氧基或乙氧基，鹵素為氯或溴。
另外優(yōu)選的本發(fā)明化合物是這樣的式I化合物，其中R1a和R1b當(dāng)中一個是低級烷基，另一個是低級烷氧基；更優(yōu)選低級烷氧基為甲氧基或乙氧基，低級烷基為甲基或乙基。
另外優(yōu)選的本發(fā)明化合物是這樣的式I化合物，其中R1a和R1b當(dāng)中一個是低級烷氧基，另一個是環(huán)烷氧基；更優(yōu)選低級烷氧基為甲氧基或乙氧基，環(huán)烷氧基為環(huán)戊氧基或環(huán)己氧基。
另外優(yōu)選的本發(fā)明化合物是這樣的式I化合物，其中R1a和R1b當(dāng)中一個是氫，另一個是低級烷氧基、環(huán)烷氧基或雜環(huán)氧基；更優(yōu)選低級烷氧基為甲氧基或乙氧基，環(huán)烷氧基為環(huán)戊氧基或環(huán)己氧基，且雜環(huán)氧基更優(yōu)選為呋喃基氧基。
另外優(yōu)選的本發(fā)明化合物是這樣的式I化合物，其中R1c是氫、低級烷基或低級氧烷基；更優(yōu)選低級烷氧基為甲氧基或乙氧基。
另外優(yōu)選的本發(fā)明化合物是Z2為(羥基或烷基)取代的羥基環(huán)烷基、更優(yōu)選為(低級烷基)羥基環(huán)烷基的式I化合物。
另外優(yōu)選的本發(fā)明化合物是這樣的式I化合物，其中R1a和R1b是低級烷氧基，其中所述低級烷氧基可任選被烷氧基、雜環(huán)基、羧基、烷氧羰基或氨基甲酰基取代。
另外優(yōu)選的本發(fā)明化合物是這樣的式I化合物，其中R1a和R1b當(dāng)中一個是未取代的低級烷氧基，另一個是被烷氧基、雜環(huán)基、羧基、烷氧羰基或氨基甲?；〈牡图壨檠趸?。
另外優(yōu)選的本發(fā)明化合物是這樣的式I化合物，其中R1a和R1b當(dāng)中一個是甲氧基，另一個是[1，4′-]-聯(lián)哌啶-1′-基羰基氧基、2-(乙氧基)乙氧基、2-(4-嗎啉基)乙氧基、2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙氧基、羧基甲氧基、甲氧基羰基甲氧基、氨基羰基甲氧基、N-甲基氨基羰基甲氧基、或N，N-二甲基氨基羰基甲氧基。
優(yōu)選的本發(fā)明化合物選自3-環(huán)己氧基-6，7-二甲氧基喹啉；2-環(huán)己基氨基-6，7-二甲氧基喹喔啉；外-二環(huán)[2.2.1]庚-2-基-(6-氯-7-甲氧基喹喔啉-2-基)胺；外-二環(huán)[2.2.1]庚-2-基-(7-氯-6-甲氧基喹喔啉-2-基)胺；二環(huán)[2.2.1]庚-2-基-(6，7-二甲基喹喔啉-2-基)胺；2-環(huán)庚基氨基-6，7-二甲氧基喹喔啉；2-環(huán)戊基氨基-6，7-二甲氧基喹喔啉；2-環(huán)己基氨基-6-甲氧基喹喔啉；3-氨基環(huán)己基-6，7-二甲氧基喹啉；(6，7-二甲氧基喹啉-3-基)-順式-(3-(R)-甲基環(huán)己基)胺；2-環(huán)己基氨基-6-甲氧基-7-溴喹喔啉鹽酸鹽；(6，7-二甲氧基喹啉-3-基)-順式/反式-(3-(R)-甲基環(huán)己基)胺；(6，7-二甲氧基喹啉-3-基)-反式-(3-(R)-甲基-環(huán)己基)胺；(6，7-二甲氧基喹啉-3-基)-順式-(3-(R)-甲基-環(huán)己基)胺；(6.7-二甲氧基喹啉-3-基)-(3-甲基環(huán)戊基)胺；環(huán)己-3-烯基-(6，7-二甲氧基喹喔啉-2-基)胺；2，7-二環(huán)己氧基-6-甲氧基喹喔啉；環(huán)己基-(6，7-二甲氧基喹喔啉-2-基甲基)胺；(6，7-二甲氧基喹啉-3-基)異丁基胺；環(huán)己基-(6-甲氧基-7-嗎啉-4-基喹喔啉-2-基)胺；(±)-二環(huán)[2.2.1]庚-2-基-(6，7-二甲氧基喹喔啉-2-基)胺；外-二環(huán)[2.2.1]庚-5-烯-2-基-(6，7-二甲氧基喹喔啉-2-基)胺；環(huán)己基-(6，8-二甲基喹喔啉-2-基)胺；內(nèi)-二環(huán)[2.2.1]庚-2-基-(6，7-二甲氧基喹喔啉-2-基)胺；(6，7-二甲氧基喹喔啉-2-基)-(4-甲氧基環(huán)己基)胺；外-二環(huán)[2.2.1]庚-2-基-(6-甲氧基喹喔啉-2-基)胺；外-2-(二環(huán)[2.2.1]庚-2-基氧基)-6，7-二甲氧基喹喔啉；2-(二環(huán)[2.2.2]辛-2-基氧基)-6，7-二甲氧基喹喔啉；內(nèi)-2-(二環(huán)[2.2.1]庚-2-基氧基)-6，7-二甲氧基喹喔啉；外-2-(二環(huán)[2.2.1]庚-5-烯-2-基氧基)-6，7-二甲氧基喹喔啉；2-(二環(huán)[2.2.1]庚-5-烯-2-基氧基)-6，7-二甲氧基喹喔啉；2-環(huán)己氧基-6，7-二甲氧基喹喔啉；2-環(huán)戊硫基-6，7-二甲氧基喹喔啉；6，7-二甲氧基-2-環(huán)戊氧基喹喔啉；2-環(huán)戊基甲基氧基-6，7-二甲氧基喹喔啉；6，7-二甲氧基-2-四氫吡喃-4-氧基喹喔啉；外，外-6，7-二甲氧基-2-(5，6-環(huán)氧二環(huán)[2.2.1]庚烷-2-基氧基)喹喔啉；順式/反式-4-(6，7-二甲氧基喹喔啉-2-基氧基)環(huán)己烷甲酸；6，7-二甲氧基-2-(4-甲氧基-環(huán)己氧基)喹喔啉；3-環(huán)己氧基-6，7-二甲氧基喹喔啉1-氧化物；(1R，2R，4S)-(+)-二環(huán)[2.2.1]庚-2-基-(6，7-二甲氧基喹喔啉-2-基)胺；(1S，2S，4R)-(-)-二環(huán)[2.2.1]庚-2-基-(6，7-二甲氧基喹喔啉-2-基)胺；2-(6，7-二甲氧基喹喔啉-2-基)-2-氮雜-二環(huán)[2.2.2]辛烷-3-酮；順式/反式-4-(6，7-二甲氧基喹喔啉-2-基氨基)環(huán)己烷甲酸甲酯；順式/反式-4-(6，7-二甲氧基喹喔啉-2-基氨基)環(huán)己烷甲酸；順式-4-(6，7-二甲氧基喹喔啉-2-基氨基)環(huán)己烷甲酸甲酯；反式-4-(6，7-二甲氧基喹喔啉-2-基氨基)環(huán)己烷甲酸甲酯；(6，7-二甲氧基喹喔啉-2-基)-順式/反式-(3-(R)-甲基環(huán)己基)胺；(6，7-二甲氧基喹喔啉-2-基)-反式-(3-(R)-甲基環(huán)己基)胺；(6，7-二甲氧基喹喔啉-2-基)-順式-(3-(R)-甲基環(huán)己基)胺；和順式/反式-4-(6，7-二甲氧基喹喔啉-2-基氧基)環(huán)己烷甲酸甲酯；或其N-氧化物、其水合物、其溶劑合物、其前藥、或其可藥用鹽。
更優(yōu)選的化合物是2-環(huán)己基氨基-6，7-二甲氧基喹喔啉；外-二環(huán)[2.2.1]庚-2-基-(6-氯-7-甲氧基喹喔啉-2-基)胺；外-二環(huán)[2.2.1]庚-2-基-(7-氯-6-甲氧基喹喔啉-2-基)胺；二環(huán)[2.2.1]庚-2-基-(6，7-二甲基-喹喔啉-2-基)胺；2-環(huán)庚基氨基-6，7-二甲氧基喹喔啉；2-環(huán)戊基氨基-6，7-二甲氧基喹喔啉；3-氨基環(huán)己基-6，7-二甲氧基喹啉；(6，7-二甲氧基喹啉-3-基)-順式-(3-(R)-甲基-環(huán)己基)胺；(6，7-二甲氧基喹啉-3-基)-順式/反式-(3-(R)-甲基-環(huán)己基)胺；(6，7-二甲氧基喹啉-3-基)-反式-(3-(R)-甲基環(huán)己基)胺；(6，7-二甲氧基喹啉-3-基)-順式-(3-(R)-甲基環(huán)己基)胺；環(huán)己-3-烯基-(6，7-二甲氧基喹喔啉-2-基)胺；2，7-二環(huán)己氧基-6-甲氧基喹喔啉；(6，7-二甲氧基喹啉-3-基)異丁基胺；(±)-二環(huán)[2.2.1]庚-2-基-(6，7-二甲氧基喹喔啉-2-基)胺；外-二環(huán)[2.2.1]庚-5-烯-2-基-(6，7-二甲氧基喹喔啉-2-基)胺；內(nèi)-二環(huán)[2.2.1]庚-2-基-(6，7-二甲氧基喹喔啉-2-基)胺；外-二環(huán)[2.2.1]庚-2-基-(6-甲氧基喹喔啉-2-基)胺；外-2-(二環(huán)[2.2.1]庚-2-基氧基)-6，7-二甲氧基喹喔啉；2-(二環(huán)[2.2.2]辛-2-基氧基)-6，7-二甲氧基喹喔啉；內(nèi)-2-(二環(huán)[2.2.1]庚-2-基氧基)-6，7-二甲氧基喹喔啉；外-2-(二環(huán)[2.2.1]庚-5-烯-2-基氧基)-6，7-二甲氧基喹喔啉；2-(二環(huán)[2.2.1]庚-5-烯-2-基氧基)-6，7-二甲氧基喹喔啉；2-環(huán)己氧基-6，7-二甲氧基喹喔啉；2-環(huán)戊硫基-6.7-二甲氧基喹喔啉；6，7-二甲氧基-2-環(huán)戊氧基喹喔啉；2-環(huán)戊基甲氧基-6，7-二甲氧基喹喔啉；6，7-二甲氧基-2-四氫吡喃-4-氧基喹喔啉；外，外-6，7-二甲氧基-2-(5，6-環(huán)氧二環(huán)[2.2.1]庚烷-2-基氧基)喹喔啉；6，7-二甲氧基-2-(4-甲氧基-環(huán)己氧基)喹喔啉；(1R，2R，4S)-(+)-二環(huán)[2.2.1]庚-2-基-(6，7-二甲氧基喹喔啉-2-基)胺；(1S，2S，4R)-(-)-二環(huán)[2.2.1]庚-2-基-(6，7-二甲氧基喹喔啉-2-基)胺；順式/反式-4-(6，7-二甲氧基喹喔啉-2-基氨基)環(huán)己烷甲酸甲酯；順式-4-(6，7-二甲氧基喹喔啉-2-基氨基)環(huán)己烷甲酸甲酯；反式-4-(6，7-二甲氧基喹喔啉-2-基氨基)環(huán)己烷甲酸甲酯；(6，7-二甲氧基喹喔啉-2-基)-順式/反式-(3-(R)-甲基環(huán)己基)胺；(6，7-二甲氧基喹喔啉-2-基)-反式-(3-(R)-甲基環(huán)己基)胺；(6，7-二甲氧基喹喔啉-2-基)-順式-(3-(R)-甲基環(huán)己基)胺；順式/反式-4-(6，7-二甲氧基喹喔啉-2-基氧基)環(huán)己烷甲酸甲酯；或其N-氧化物、其水合物、其溶劑合物、其前藥、或其可藥用鹽。
應(yīng)當(dāng)理解，本發(fā)明包括本文特定和優(yōu)選組的所有適當(dāng)組合。
本發(fā)明化合物可通過使用文獻中已知的方法由已知化合物或易于制得的中間體制得。一般方法的實例如下。
此外，式I化合物是依據(jù)下述反應(yīng)方案I-VIII制得的，其中各變量如上文所述，但是本領(lǐng)域技術(shù)人員可理解的與所述方法不相容的變量除外。反應(yīng)方案I 反應(yīng)方案II 反應(yīng)方案III 反應(yīng)方案IV 反應(yīng)方案V 反應(yīng)方案VI 其中R1a、R1b和R1c當(dāng)中至 其中R1a、R1b和R1c當(dāng)中至少有一個是低級烷氧基， 少有一個如本文所定義，且X是L1OP’或L2Z2，其 且X是L1OP’，然后除去保中P’是適于在堿和烷化劑 護基P’以生成相應(yīng)的OH存在下保護羥基部分的保 部分護基在反應(yīng)方案VI、VII和VIII中，R代表如本文所定義的R1a、R1b或R1c的前體基團，這樣在反應(yīng)方案VI、VII和VIII中所描述的條件下，RBr、ROH、或RCOCl與芳羥基的反應(yīng)導(dǎo)致形成R1a、R1b或R1c。代表性的RBr包括溴乙酸和溴乙酸甲酯與溴乙酸乙酯。代表性的ROH包括2-乙氧基乙醇、2-(4-嗎啉基)乙醇和3-(4-甲基哌嗪基)丙醇。代表性的RCOCl是[1，4’]-聯(lián)哌啶-1’-基羰基氯。反應(yīng)方案VIII 反應(yīng)方案VIII 反應(yīng)方案IX 反應(yīng)方案X I.一般方法1.將2-氯取代的喹喔啉與胺或苯胺偶聯(lián)將2-氯-6，7-二甲氧基喹喔啉(1當(dāng)量)與胺(約1-約5當(dāng)量)的混合物在約160-約180℃加熱約3小時至過夜。將該深棕色殘余物溶于甲醇/二氯甲烷(0％-10％)中，并通過硅膠色譜純化，用己烷/乙酸乙酯或甲醇/二氯甲烷(0％-100％)洗脫，獲得所需產(chǎn)物。可通過在甲醇、二氯甲烷或甲醇/水中重結(jié)晶來將所需產(chǎn)物進一步純化。2.將2-氯取代的喹喔啉與醇或苯酚偶聯(lián)將醇或硫醇(1當(dāng)量)與氫化鈉(約1-約3當(dāng)量)在無水DMF/THF(0％-50％)中的懸浮液回流1小時，然后加入2-氯-6，7-二甲氧基喹喔啉(1當(dāng)量)。將所得混合物回流約1-約4小時。將該懸浮液中和至約pH5-8，并在二氯甲烷與鹽水之間分配。將二氯甲烷濃縮后，通過硅膠色譜純化殘余物，用己烷/乙酸乙酯或甲醇/二氯甲烷(0％-100％)洗脫，獲得所需產(chǎn)物。3.將氨基喹啉與醛或酮進行還原胺化反應(yīng)將適當(dāng)取代的3-氨基喹啉(1當(dāng)量)與1當(dāng)量合適的醛或酮在甲醇(或另一合適的溶劑混合物)中攪拌直至TLC表明亞胺形成已完全。加入過量NaCNBH4或NaBH4、或另一種合適的還原劑，將該混合物攪拌直至TLC表明亞胺中間體已完全反應(yīng)。將該混合物濃縮，通過硅膠色譜純化殘余物，用己烷/乙酸乙酯(0-100％)或氯仿/甲醇(0-20％)洗脫，獲得所需產(chǎn)物。4.將3-氨基取代的喹啉與溴苯基化合物偶聯(lián)在惰性氣氛例如氬氣氛下，將適當(dāng)取代的3-氨基喹啉(1當(dāng)量)與～1.4當(dāng)量強堿例如叔丁醇鈉、1當(dāng)量合適的溴苯基化合物、和催化量的2，2’-二(二苯基膦基)-1，1’-聯(lián)萘(S-BINAP)與二(二亞芐基丙酮)鈀(Pd(dba)2)攪拌混合在惰性有機溶劑例如甲苯中，并在約80℃加熱過夜。將該混合物冷卻，用溶劑例如乙醚稀釋，過濾，濃縮并通過色譜法純化，用50％EtOAc/己烷洗脫，獲得所需產(chǎn)物。5.通過Mitsunobu條件由3-羥基取代的喹啉形成醚用各1當(dāng)量的所需醇、三苯膦和最后的偶氮二甲酸二乙酯(DEAD)或適當(dāng)?shù)牡韧锾幚磉m當(dāng)取代的羥基喹喔啉的THF溶液(在約0-約25℃)。通過TLC監(jiān)測反應(yīng)進程，反應(yīng)完全后(約1-約24小時)，將該混合物濃縮，通過硅膠色譜純化殘余物，獲得所需產(chǎn)物。6.低級烷氧基取代的喹啉或喹喔啉的脫烷基化、和隨后的烷基化用過量乙硫醇鈉(通常約2或更多當(dāng)量)處理在DMF中的適當(dāng)?shù)图壨檠趸〈泥蜞高?1當(dāng)量)，在攪拌下將該反應(yīng)混合物加熱約1-約24小時。將該混合物在水與乙酸乙酯之間分配。萃取，如果需要的話然后進行色譜純化，獲得了相應(yīng)的羥基取代的所需喹啉或喹喔啉產(chǎn)物。
可用如上所詳述的Mitsunobu反應(yīng)條件將所得羥基取代的喹啉或喹喔啉產(chǎn)物烷基化?；蛘?，采用本領(lǐng)域眾所周知的方法，在合適的溶劑中使用NaH或另一適當(dāng)堿，用活性烷基鹵或芐基鹵進行簡單烷基化，以生成所需烷基化產(chǎn)物。7.將喹啉或喹喔啉中的氮氧化成相應(yīng)的N-氧化物。
式(I)喹啉或喹喔啉化合物中的亞胺(＝N-)部分可轉(zhuǎn)化成該亞胺部分被氧化成N-氧化物的相應(yīng)化合物，優(yōu)選通過與過酸例如在乙酸中的過乙酸或在惰性溶劑例如二氯甲烷中的間氯過苯甲酸于約室溫-回流溫度、優(yōu)選提高的溫度下反應(yīng)來進行氧化。
游離堿或游離酸或可藥用鹽形式的本發(fā)明化合物都是有用的。所有這些形式都在本發(fā)明范圍內(nèi)。
當(dāng)本發(fā)明化合物被堿性部分取代時，可形成酸加成鹽，并且其只是更便于使用的形式；實際上，使用該鹽形式本質(zhì)上相當(dāng)于使用游離堿形式。可用于制備酸加成鹽的酸優(yōu)選包括當(dāng)與游離堿合并時能生成可藥用鹽的酸，可藥用鹽是表示在該鹽的藥用劑量下其陰離子對患者沒有毒性，這樣該游離堿所固有的對PDGF的有益抑制作用就不被陰離子的副作用所失效。雖然所述堿性化合物的可藥用鹽是優(yōu)選的，但是所有酸加成鹽都可用作游離堿形式的來源，即使特定的鹽自身僅作為中間產(chǎn)物而需要，例如形成該鹽僅是為了純化和鑒定，或者該鹽用作通過離子交換方法制備可藥用鹽的中間體。在本發(fā)明范圍內(nèi)的可藥用鹽是用下述酸形成的鹽無機酸例如鹽酸、硫酸、磷酸、和氨基磺酸；和有機酸例如乙酸、檸檬酸、乳酸、酒石酸、丙二酸、甲磺酸、乙磺酸、苯磺酸、對甲苯磺酸、環(huán)己基氨基磺酸、奎尼酸等。相應(yīng)的酸加成鹽分別包含下述鹽氫鹵酸鹽例如鹽酸鹽和氫溴酸鹽，硫酸鹽、磷酸鹽、硝酸鹽、氨基磺酸鹽、乙酸鹽、檸檬酸鹽、乳酸鹽、酒石酸鹽、丙二酸鹽、草酸鹽、水楊酸鹽、丙酸鹽、琥珀酸鹽、富馬酸鹽、馬來酸鹽、亞甲基二-β-羥基萘甲酸鹽、2，5-二羥基苯甲酸鹽、甲磺酸鹽、羥乙基磺酸鹽和二對甲苯甲酰基酒石酸鹽、甲磺酸鹽、乙磺酸鹽、苯磺酸鹽、對甲苯磺酸鹽、環(huán)己基氨基磺酸鹽和奎尼酸鹽。
依據(jù)本發(fā)明另一方面，本發(fā)明化合物的酸加成鹽可通過使用已知方法或?qū)σ阎椒ㄗ鞲膭訉⒂坞x堿與合適的酸反應(yīng)而制得。例如，本發(fā)明化合物的酸加成鹽可這樣制得將游離堿溶于含有適當(dāng)酸的水溶液或含水醇溶液或其它合適溶劑中，并通過蒸發(fā)該溶液分離出所生成的鹽；或者將游離堿與酸在有機溶劑中反應(yīng)，在這種情況下，鹽直接分離出來，或者可通過將溶液濃縮來獲得鹽。
通過使用已知方法或?qū)σ阎椒ㄗ鞲膭?，可從酸加成鹽再生出本發(fā)明化合物。例如，本發(fā)明母體化合物可通過用堿例如碳酸氫鈉水溶液或氨水溶液處理而從其酸加成鹽再生出來。
當(dāng)本發(fā)明化合物被酸性部分取代時，可形成堿加成鹽，并且其只是更便于使用的形式；實際上，使用該鹽形式本質(zhì)上相當(dāng)于使用游離酸形式?？捎糜谥苽鋲A加成鹽的堿優(yōu)選包括當(dāng)與游離酸合并時能生成可藥用鹽的堿，可藥用鹽是表示在該鹽的藥用劑量下其陽離子對動物機體沒有毒性，這樣該游離酸所固有的對PDGF的有益抑制作用就不被陽離子的副作用所失效。在本發(fā)明范圍內(nèi)的可藥用鹽，包括例如堿金屬鹽和堿土金屬鹽，是用下述堿形成的鹽氫化鈉、氫氧化鈉、氫氧化鉀、氫氧化鈣、氫氧化鋁、氫氧化鋰、氫氧化鎂、氫氧化鋅、氨、三甲胺、三乙胺、乙二胺、N-甲基葡糖胺、賴氨酸、精氨酸、鳥氨酸、膽堿、N，N’-二芐基乙二胺、氯普魯卡因、二乙醇胺、普魯卡因、N-芐基苯乙胺、二乙胺、哌嗪、三(羥基甲基)氨基甲烷、氫氧化四甲基銨等。
本發(fā)明化合物的金屬鹽可通過將游離酸形式的本發(fā)明化合物與所選金屬的氫化物、氫氧化物、碳酸鹽或類似活性化合物在含水溶劑或有機溶劑中接觸來制得。所用的含水溶劑可以是水，或者可以是水與有機溶劑的混合物，所述有機溶劑優(yōu)選為醇例如甲醇或乙醇，酮例如丙酮，脂族醚例如四氫呋喃，或酯例如乙酸乙酯。這樣的反應(yīng)通常是在室溫進行的，但是如果需要的話，可以在加熱條件下進行。
本發(fā)明化合物的胺鹽可通過將游離酸形式的本發(fā)明化合物與胺在含水溶劑或有機溶劑中接觸來制得。合適的含水溶劑可以是水以及水與下述有機溶劑的混合物醇例如甲醇或乙醇，醚例如四氫呋喃，腈例如乙腈，或酮例如丙酮。氨基酸鹽可通過類似方法制得。
通過使用已知方法或?qū)σ阎椒ㄗ鞲膭樱蓮膲A加成鹽再生出本發(fā)明化合物。例如，本發(fā)明母體化合物可通過用酸例如鹽酸處理其堿加成鹽而從中再生出來。
除了用作活性化合物以外，本發(fā)明化合物的鹽還可用于純化本發(fā)明化合物，例如，通過采用本領(lǐng)域技術(shù)人員眾所周知的技術(shù)，利用該鹽與母體化合物、副產(chǎn)物和/或原料之間的溶解度差異來進行純化。
本發(fā)明化合物可含有不對稱中心。這些不對稱中心可獨立地呈R或S構(gòu)型。某些式I化合物還可能表現(xiàn)出幾何異構(gòu)現(xiàn)象，這對于本領(lǐng)域技術(shù)人員來說也是顯而易見的。幾何異構(gòu)體包括順式和反式形式的本發(fā)明化合物，即在環(huán)系上有鏈烯基部分或取代基的化合物。此外，二環(huán)環(huán)系包括內(nèi)型和外型異構(gòu)體。本發(fā)明包含單獨的幾何異構(gòu)體、立體異構(gòu)體、對映體和它們的混合物。
通過使用已知方法或?qū)σ阎椒ㄗ鞲膭?，例如使用色譜技術(shù)和重結(jié)晶技術(shù)，可從其混合物中分離出這樣的異構(gòu)體，或者可用其中間體的適當(dāng)異構(gòu)體分開地制備它們，例如通過使用或改變本文所述方法來進行制備。
原料和中間體是通過使用已知方法或?qū)σ阎椒ㄗ鞲膭樱缡褂迷趨⒖紝嵤├忻枋龅姆椒ɑ蚱涿黠@的化學(xué)同等方法，或者通過依據(jù)本發(fā)明描述的方法制得的。
描述本發(fā)明化合物制備的下述示例性實施例進一步舉例說明了本發(fā)明，但不是對本發(fā)明的限制。
此外，下述實施例是用于合成本發(fā)明化合物的代表性方法。實施例1 3-環(huán)己氧基-6，7-二甲氧基喹啉在0℃，向THF溶液(30mL)中加入3-羥基-6，7-二甲氧基喹啉(0.237g，1.15mmol)、環(huán)己醇(0.347g，3.46mmol)、Ph3P(0.908g，3.46mmol)。分批加入偶氮二甲酸二乙酯直至該溶液保持深紅色為止(0.663g，3.81mmol)。4小時后，將該溶液濃縮，通過色譜法純化殘余物(50％EtOAc的己烷溶液)。用異丙醇/己烷將該產(chǎn)物重結(jié)晶，獲得了其鹽酸鹽，為白色固體(m.p.229-232℃，分解溫度)。實施例2 2-苯氨基-6-異丙氧基喹喔啉鹽酸鹽在氬氣氛下，向NaH(0.033g，0.84mmol)加入1mL DMF。分批加入在1.5mL DMF中的2-苯氨基-6-喹喔啉醇(0.1g，0.42mmol)。30分鐘后，滴加2-溴丙烷，將該溶液在50℃加熱1.5小時。用水處理該冷卻的反應(yīng)混合物，在EtOAc與水之間分配，依次用H2O(3×)、鹽水洗滌，干燥(MgSO4)，并濃縮。通過色譜法純化殘余物(30％EtOAc/己烷)，獲得了0.05g二烷基化產(chǎn)物和0.1g本標(biāo)題化合物。將IPA(異丙醇)/HCl加到該游離堿的Et2O/IPA溶液中以制得鹽酸鹽(m.p.205-210℃，分解溫度)，將其用作鹽酸鹽分析樣本。元素分析C17H17N3O·HCl計算值C，64.65；H，5.74；N，13.31；實測值C，64.51；H，5.90；N，13.09。實施例3 2-環(huán)己基氨基-6，7-二甲氧基喹喔啉向0.3g(1.34mmol)2-氯-6，7-二甲氧基喹喔啉中加入約1mL環(huán)己基胺。將該混合物在105℃加熱過夜，然后在135℃加熱10小時。將該混合物在二氯甲烷和飽和NaHCO3之間分配。將有機層干燥(MgSO4)并濃縮。通過色譜法純化所得漿狀物(1∶1 EtOAc∶CH2Cl2)，以69％的產(chǎn)率獲得了0.265g產(chǎn)物，為淺棕色固體(m.p.188-189.5℃)。元素分析C16H21N3O2計算值C，66.88；H，7.37；N，14.62實測值C，66.82；H，7.28；N，14.45。
采用上述標(biāo)準(zhǔn)偶聯(lián)方法，用適當(dāng)原料制得了下述化合物外-二環(huán)[2.2.1]庚-2-基-(6-氯-7-甲氧基喹喔啉-2-基)胺(m.p.171-173℃)元素分析C16H18N3OCl計算值C，63.26；H，5.97；N，13.83實測值C，63.37；H，5.91；N，13.83。外-二環(huán)[2.2.1]庚-2-基-(7-氯-6-甲氧基喹喔啉-2-基)胺(m.p.146-147.5℃)元素分析C16H18N3OCl計算值C，63.26；H，5.97；N，13.83實測值C，63.34；H，5.93；N，13.77。二環(huán)[2.2.1]庚-2-基-(6，7-二甲基喹喔啉-2-基)胺(m.p.155-157℃)元素分析C17H21N3計算值C，76.37；H，7.92；N，15.72實測值C，75.58；H，7.55；N，15.38。2-環(huán)庚基氨基-6，7-二甲氧基喹喔啉(m.p.134-136℃)元素分析C17H23N3O2計算值C，67.75；H，7.69；N，13.94實測值C，67.80；H，7.61；N，13.77。2-環(huán)戊基氨基-6，7-二甲氧基喹喔啉(m.p.149-151℃)元素分析C15H19N3O2計算值C，65.91；H，7.01；N，15.37實測值C，66.04；H，6.96；N，15.47。2-環(huán)己基氨基-6-甲氧基喹喔啉(m.p.242-248℃)實施例4 3-氨基環(huán)己基-6，7-二甲氧基喹啉在氬氣氛下，向4分子篩粉末(0.11g)的MeOH(3mL)溶液中加入3-氨基-6，7-二甲氧基喹啉鹽酸鹽(0.17g，0.68mmol)和NaOMe(0.039g，0.71mmol)。將該反應(yīng)混合物在室溫攪拌30分鐘，依次滴加環(huán)己酮(0.074mL，0.71mmol)和吡啶·硼烷(0.072mL，0.071mmol)。將該混合物攪拌4.5小時，然后滴加5N HCl(1.4mL，6.8mmol)。將該反應(yīng)混合物攪拌45分鐘，然后用5N NaOH將其堿化至呈強堿性。將該混合物在EtOAc和水之間分配，用EtOAc(2×)洗滌水層。用鹽水(1×)洗滌合并的有機層，干燥(MgSO4)，通過色譜法純化(50％EtOAc/己烷)，并用EtOAc/己烷重結(jié)晶，以57％的產(chǎn)率獲得了0.112g淺黃色固體(m.p.164-165℃)。元素分析C17H22N2O2計算值C，71.30；H，7.74；N，9.78實測值C，71.45；H，7.49；N，9.80。實施例5 2-環(huán)己基氨基-6-甲氧基-7-溴喹喔啉鹽酸鹽在密封管中，向0.75g(2.7mmol)7∶17-溴-6-甲氧基喹喔啉-2-醇6-溴-7-甲氧基喹喔啉-2-醇中加入5mL環(huán)己基胺。將該反應(yīng)混合物在120℃加熱2小時。將環(huán)己基胺減壓除去，把殘余物在EtOAc/H2O之間分配。將有機層依次用H2O(2×)、鹽水(1×)洗滌，并干燥(MgSO4)。通過色譜法純化所得殘余物(20％然后是30％EtOAc/己烷)，以88％的產(chǎn)率獲得了0.81g主產(chǎn)物。通過將約0.13g該游離堿轉(zhuǎn)化成其鹽酸鹽(m.p.280℃，分解溫度)來獲得分析樣本。元素分析C15H18N3OBr·HCl計算值C，48.34；H，5.14；N，11.27實測值C，48.51；H，4.98；N，11.09。實施例6 (6，7-二甲氧基喹啉-3-基)-順式-(3-(R)-甲基環(huán)己基)胺二鹽酸鹽和(6，7-二甲氧基喹啉-3-基)-反式-(3-(R)-甲基環(huán)己基)胺二鹽酸鹽將通過3-氨基-6，7-二甲氧基喹啉和3-(R)-甲基環(huán)己酮的還原胺化制得的(6，7-二甲氧基喹啉-3-基)-(3-(R)-甲基環(huán)己基)胺的順式/反式混合物通過RP-HPLC分離。將所得兩個樣本都再次進行色譜處理(70％EtOAc/己烷)以獲得純游離堿。通過將游離堿分別單獨轉(zhuǎn)化成無定形且有幾分吸濕的二鹽酸鹽來獲得各異構(gòu)體的分析樣本。產(chǎn)物的500Mhz1H NMR是一致的，并且LC/MS和FAB證實了各異構(gòu)體的M+H＝301。實施例7環(huán)己-3-烯基-(6，7-二甲氧基喹喔啉-2-基)胺在-78℃，向反式-4-(6，7-二甲氧基喹喔啉-2-基氨基)環(huán)己醇(303mg，1mmol)在10mL THF內(nèi)的溶液中加入三苯基膦(524mg，2mmol)和偶氮二甲酸二乙酯(1mL)。將該混合物在-78℃攪拌1小時，然后加入4-硝基苯甲酸(334mg，2mmol)。在-78℃攪拌1小時后，將該混合物再在室溫繼續(xù)攪拌1小時，然后濃縮。通過硅膠色譜純化殘余物(乙醚)，獲得了250mg(87.7％)環(huán)己-3-烯基-(6，7-二甲氧基喹喔啉-2-基)胺。實施例8 2-苯氨基-6-喹喔啉醇按照Feutrill，G.I.；Mirrington，R.N.Tet.Lett.1970，1327的方法，將芳基甲基醚轉(zhuǎn)化成苯酚衍生物。在氬氣氛下，向DMF中的2-苯氨基-6-甲氧基喹喔啉(0.27g，1.07mmol)中加入乙硫醇鈉(0.19g，2mmol)。將該反應(yīng)混合物在110℃加熱過夜。將該混合物濃縮，并在乙酸乙酯與水/5％酒石酸之間分配，使得水層的pH大約為4。依次用水(4×)、2.5％氫氧化鈉(4×)洗滌有機層。將堿性層合并，用乙酸乙酯(2×)洗滌，用5％酒石酸再酸化，并用EtOAc乙酸乙酯洗滌多次。將有機層合并，用鹽水洗滌，干燥(硫酸鈉)并濃縮。通過色譜法純化殘余物(50％EtOAc/己烷)。用Et2O將產(chǎn)物研制，獲得了黃色粉末(m.p.211-213℃)，將其用作分析樣本。元素分析C14H11N3O計算值C，70.88；H，4.67；N，17.71；實測值C，70.64；H，4.85；N，17.58。實施例9苯基-[6-(四氫呋喃-3-(R)-基氧基)喹喔啉-2-基]胺在0℃、氬氣氛下，向THF溶液中加入2-苯氨基-6-喹喔啉醇(0.23g，0.97mmol)、(S)-(+)-3-羥基四氫呋喃(0.086mL，1.3mmol)和三苯基膦(0.31g，1.2mmol)。滴加DEAD(0.18mL，1.2mmol)。將該反應(yīng)混合物升至室溫，并攪拌1.5小時。將該混合物濃縮，并在乙酸乙酯和水之間分配。依次用水和鹽水洗滌有機層，干燥(MgSO4)，并濃縮。通過色譜法純化所得黃色油狀物(50％EtOAc/己烷)，并置于Et2O/IPA。滴加HCl/Et2O溶液，將所得紅橙色粉末真空干燥。通過在含有洗滌過的(3×H2O、5×MeOH)堿離子交換樹脂的甲醇中攪拌來除去所得粉末中的堿。將該混合物攪拌30分鐘，過濾，濃縮，并用EtOAc/己烷重結(jié)晶，分兩批獲得了產(chǎn)物(m.p.173-175℃)。元素分析C18H17N3O2計算值C，70.35；H，5.57；N，13.67；實測值C，70.19；H，5.60；N，13.66。實施例10 2，7-二環(huán)己氧基-6-甲氧基喹喔啉在氬氣氛下，向NaH(0.32g，8mmol)的DMF溶液(5mL)中滴加環(huán)己醇(0.7mL，6.7mmol)。將該混合物在室溫攪拌25分鐘，然后滴加2-氯-6，7二甲氧基喹喔啉。將該反應(yīng)在室溫攪拌15分鐘，在90℃攪拌2小時，在110℃攪拌1小時。將該混合物冷卻，用水處理，并在EtOAc/H2O之間分配。用水和鹽水洗滌有機層，干燥(MgSO4)，并通過色譜法純化(10％EtOAc/己烷)，獲得了蠟狀白色固體(m.p.75-78℃)。元素分析C21H28N2O3計算值C，70.76；H，7.92；N，7.86；實測值C，70.81；H，7.79；N，7.70。實施例11環(huán)己基-(6，7-二甲氧基喹喔啉-2-基甲基)胺向0.067M 6，7-二甲氧基-2-喹喔啉甲醛在2∶1 MeOH/1，2-二氯乙烷(7.5mL，0.5mmol)內(nèi)的溶液中加入環(huán)己基胺(0.11mL，0.9mmol)。將該反應(yīng)在室溫攪拌過夜，然后加入NaBH4(0.038g，1mmol)，并將該反應(yīng)混合物攪拌過夜。然后將該混合物濃縮，并通過色譜法純化(50％EtOAc/己烷-約5％MeOH在50％EtOAc/己烷中的溶液)。將所得油狀物溶于EtOAc/己烷，并用HCl的EtOH溶液處理。將所得溶液濃縮，異丙醇研制所得固體，在60℃真空干燥，獲得了白色固體(m.p.185-190℃，分解溫度)。元素分析C17H23N3O2·HCl計算值C，60.44；H，7.16；N，12.44；實測值C，60.48；H，6.88；N，12.07。實施例12(6，7-二甲氧基喹啉-3-基)-反式-(3-(R)-甲基環(huán)己基)胺和(6，7-二甲氧基喹啉-3-基)-順式-(3-(R)-甲基環(huán)己基)胺按照與上述制備類似的方式，用3-氨基-6，7-二甲氧基喹啉的游離堿(0.32g，1.6mmol)與(R)-(+)-3-甲基環(huán)己酮(0.23mL，1.9mmol)進行反應(yīng)。通過色譜法純化所得產(chǎn)物混合物(70％EtOAc/己烷)，并用EtOAc/己烷重結(jié)晶，獲得了白色固體(1∶1的順式和反式異構(gòu)體混合物)(m.p.153-160℃)。元素分析C18H24N2O2計算值C，71.97；H，8.05；N，9.33；實測值C，72.12；H，7.85；N，9.29。
采用上述標(biāo)準(zhǔn)偶聯(lián)方法，用適當(dāng)原料制得了下述化合物(6，7-二甲氧基喹啉-3-基)-(3-甲基環(huán)戊基)胺(m.p.106-109℃)元素分析C17H22N2O2計算值C，71.30；H，7.74；N，9.78實測值C，71.24；H，7.56；N，9.61。實施例13 3-(6，7-二甲氧基喹啉-3-基氨基)-2，2-二甲基丙-1-醇按照與實施例11中的制備相類似的方式進行反應(yīng)。在氬氣氛下，向4分子篩粉末(0.35g)的MeOH溶液中加入3-氨基-6，7-二甲氧基喹啉(0.32g，1.6mmol)和2，2-二甲基-3-羥基丙醛(0.19g，1.9mmol)。通過色譜法純化該產(chǎn)物混合物(3％MeOH/CHCl3)，獲得了0.10g物質(zhì)，將其在CH2Cl2/10％NaOH之間分配。依次用10％NaOH、H2O和鹽水洗滌有機層，然后干燥(MgSO4)，并用EtOAc/己烷重結(jié)晶，獲得了淺橙色固體(m.p.170-173.5℃)元素分析C16H22N2O3計算值C，66.18；H，7.64；N，9.65；實測值C，66.11；H，7.49；N，9.33。
采用上述標(biāo)準(zhǔn)偶聯(lián)方法，用適當(dāng)原料制得了下述化合物(6，7-二甲氧基喹啉-3-基)異丁基胺(m.p.158-162℃)元素分析C15H20N2O2計算值C，69.20；H，7.74；N，10.76實測值C，69.06；H，7.82；N，11.01。實施例14環(huán)己基-(6-甲氧基-7-嗎啉-4-基-喹喔啉-2-基)胺該制備是通過將Buchwald，等人在J.Am.Chem.Soc.，1996，118，7215中描述的方法作適當(dāng)改動而進行的。在氬氣氛下，向2-環(huán)己基氨基-6-甲氧基-7-溴喹喔啉(0.1g，0.3mmol)的甲苯溶液中加入嗎啉(0.1g，0.3mmol)、叔丁醇鈉(0.04g，0.42mmol)、S-(-)-BINAP(催化劑，0.001g)、和二(二亞芐基丙酮)鈀(催化劑，0.001g)。將該反應(yīng)混合物在80℃加熱過夜。將該混合物冷卻，用乙醚稀釋，過濾，濃縮，并通過色譜法純化(50％EtOAc/己烷)。用EtOAc/己烷將產(chǎn)物重結(jié)晶，分兩批獲得了黃色固體(m.p.194-196℃)。元素分析C19H26N4O2計算值C，66.64；H，7.65；N，16.36；實測值C，66.60；H，7.60；N，16.51。實施例15反式-4-(7-氯-6-甲氧基喹喔啉-2-氨基)環(huán)己醇和反式-4-(6-氯-7-甲氧基喹喔啉-2-基-氨基)環(huán)己醇在氬氣氛下，向裝配有迪安-斯達克分水器和冷凝器的反應(yīng)燒瓶中加入6∶1 2，7-二氯-6-甲氧基喹喔啉2，6-二氯-7-甲氧基喹喔啉(0.30g，1.3mmol)和反式-4-氨基環(huán)己醇(0.35g，3mmol)。將該反應(yīng)混合物在170℃加熱約10小時，然后濃縮，進行2次色譜分離(7％MeOH/CHCl3，然后是5％MeOH/CHCl3)。用EtOAc/己烷將產(chǎn)物重結(jié)晶，獲得了淺黃色固體(m.p.144-147℃)。元素分析C19H26N4O2·0.4H2O計算值C，57.20；H，6.02；N，13.34；實測值C，57.21；H，5.97；N，13.08。1H NMR分析表明產(chǎn)物是2∶1的反式-4-(7-氯-6-甲氧基喹喔啉-2-氨基)環(huán)己醇反式-4-(6-氯-7-甲氧基喹喔啉-2-基-氨基)環(huán)己醇混合物。實施例16反式-4-(6，7-二甲氧基喹喔啉-2-基氨基)環(huán)己醇將反式-4-氨基環(huán)己醇(0.11g，2當(dāng)量)與2-氯-6，7-二甲氧基喹喔啉(0.1g，1當(dāng)量)混合，并在160-180℃加熱4-8小時。將該深棕色懸浮液過濾并濃縮。通過快速柱色譜法純化殘余物，用3％甲醇/二氯甲烷洗脫，獲得了產(chǎn)物，為黃色粉末，熔點為119-123℃。元素分析C16H21N3O3計算值C，62.33；H，7.05；N，13.63；實測值C，62.35；H，7.09；N，13.18。
可通過下述方法將該化合物重結(jié)晶。將0.2g黃色粉末在2.5mL水與1.25mL甲醇的混合物中回流以獲得澄清的橙色溶液。將該熱溶液靜止，并逐漸冷卻。通過過濾收集橙色針狀結(jié)晶，并在高度真空下干燥，獲得了黃色固體(m.p.119-120℃)。
或者，按如下所述制備本標(biāo)題化合物的鹽酸鹽在0℃，向反式-4-(6，7-二甲氧基喹喔啉-2-基氨基)環(huán)己醇的異丙醇溶液中加入HCl溶液。將該混合物攪拌15分鐘，然后過濾。將所收集的固體在高度真空下干燥，獲得了反式-4-(6，7-二甲氧基喹喔啉-2-基氨基)環(huán)己醇鹽酸鹽。元素分析C16H22ClN3O3·1.2H2O計算值C，53.19；H，6.80；N，11.63；Cl，9.81；實測值C，53.14；H，6.85；N，11.24；Cl，10.28。
或者，按如下所述制備本標(biāo)題化合物的硫酸鹽按照常規(guī)操作，將反式-4-(6，7-二甲氧基喹喔啉-2-基氨基)環(huán)己醇溶于丙酮或另一適當(dāng)有機溶劑中，并按照需要溫?zé)嶂?5℃。在快速攪拌下向所得溶液中小心地加入硫酸水溶液(1當(dāng)量，1M溶液)。收集由此形成的鹽并干燥，以＞80％的產(chǎn)率獲得了硫酸鹽。實施例17 (±)-二環(huán)[2.2.1]庚-2-基-(6，7-二甲氧基喹喔啉-2-基)胺方法A將2-氯-6，7-二甲氧基喹喔啉(5g，22.3mmol)與(±)-外-降冰片烷基-2-胺(10g，90mmol)的混合物在160-180℃加熱過夜。將該深棕色殘余物溶于200mL二氯甲烷中，并用1N NaOH(50mL)洗滌。用硫酸鎂將有機層干燥，然后過濾。濃縮后，通過硅膠色譜純化殘余物，用己烷/乙酸乙酯(80％)洗脫，獲得了所需產(chǎn)物，為黃色固體，可將其在甲醇中重結(jié)晶。
方法B將2-氯-6，7-二甲氧基喹喔啉(9g，40.1mmol)與(±)-外降冰片烷-2-胺(5.77g，52mmol)、叔丁醇鈉(4.22g，44mmol)、2，2’-二(二苯基膦基)-1，1’-聯(lián)萘(BINAP，120mg)以及二(二亞芐基丙酮)鈀(Pd(dba)2，40mg)在80mL甲苯中的混合物在80℃加熱8小時。加入另一部分BINAP(60mg)和Pd(dba)2(20mg)，將該混合物在100℃加熱過夜。用200mL二氯甲烷稀釋后，用1NNaOH(100mL)洗滌該反應(yīng)混合物。用硫酸鎂將有機層干燥并過濾。濃縮后，通過硅膠色譜法純化殘余物，用己烷/乙酸乙酯(80％)洗脫，獲得了所需產(chǎn)物，為淺黃色固體(m.p.188-189℃)。元素分析C17H21N3O3計算值C，68.20；H，7.07；N，14.04；實測值C，68.18；H.7.03；N，14.03。
用適當(dāng)原料以類似方法(方法A)制備下述化合物外-二環(huán)[2.2.1]庚-5-烯-2-基-(6，7-二甲氧基喹喔啉-2-基)胺(m.p.175-177℃)元素分析C17H19N3O2·0.4H2O計算值C，60.94；H，6.56；N，13.78；實測值C，66.98；H，6.62；N，12.73。環(huán)己基-(6，8-二甲基喹喔啉-2-基)胺[MS m/z255(M+)]元素分析C16H21N3計算值C，75.26；H，8.29；N，16.46；實測值C，75.08；H，8.28；N，15.86。內(nèi)-二環(huán)[2.2.1]庚-2-基-(6，7-二甲氧基喹喔啉-2-基)胺(m.p.79-82℃)。(6，7-二甲氧基喹喔啉-2-基)-(4-甲氧基環(huán)己基)胺(m.p.58-68℃)。元素分析C17H23N3O3·0.5H2O計算值C，62.56；H，7.41；N，12.87；實測值C，62.53；H，7.22；N，12.22。外-二環(huán)[2.2.1]庚-2-基-(6-甲氧基喹喔啉-2-基)胺(m.p.98-100℃)元素分析C16H19N3O計算值C，71.35；H，7.11；N，15.60；實測值C，70.38；H，7.03；N，15.05。實施例18外-2-(二環(huán)[2.2.1]庚-2-基氧基)-6，7-二甲氧基喹喔啉將外-2-降冰片(223mg，2 mmol)和NaH(60％，100mg，2.5mmol)在10mL無水THF中的混合物回流0.5小時，然后加入2-氯-6，7-二甲氧基喹喔啉(336mg，1.5mmol)。將所得混合物繼續(xù)回流2小時。過濾并濃縮后，通過硅膠色譜純化殘余物(50％乙醚/己烷)，獲得了所需產(chǎn)物，為白色固體(m.p.135-137C)。元素分析C17H20N2O3計算值C，67.98；H，6.71；N，9.33；實測值C，67.96；H，6.762；N，9.19。
用適當(dāng)原料以標(biāo)準(zhǔn)偶聯(lián)方法制備下述化合物2-(二環(huán)[2.2.2]辛-2-基氧基)-6，7-二甲氧基喹喔啉(m.p.147-148℃)。內(nèi)-2-(二環(huán)[2.2.1]庚-2-基氧基)-6，7-二甲氧基喹喔啉(m.p.110-111℃)。外-2-(二環(huán)[2.2.1]庚-5-烯-2-基氧基)-6，7-二甲氧基喹喔啉(m.p.108-110℃).元素分析C17H18N2O3計算值C，68.44；H，6.08；N，9.39；實測值C，68.54；H，6.23；N，9.27。2-(二環(huán)[2.2.1]庚-5-烯-2-基氧基)-6，7-二甲氧基喹喔啉(m.p.93-95℃).元素分析C17H18N2O3計算值C，68.44；H，6.08；N，9.39；實測值C，68.32；H，5.98；N，9.25。2-環(huán)己氧基-6，7-二甲氧基喹喔啉(m.p.104-106℃)。2-環(huán)戊硫基-6，7-二甲氧基喹喔啉(m.p.123-124℃)。元素分析C15H18N2O2S計算值C，62.04；H，6.25；N，9.65實測值C，61.90；H，6.02；N，9.48。6，7-二甲氧基-2-環(huán)戊氧基喹喔啉(m.p.87-89℃)元素分析C15H18N2O3計算值C，65.68；H，6.61；N，10.21實測值C，65.63；H，6.52；N，10.13。2-環(huán)戊基甲氧基-6，7-二甲氧基喹喔啉(m.p.99-102℃)元素分析C16H20N2O3計算值C，66.65；H，6.99；N，9.72實測值C，66.66；H，7.03；N，9.70。6，7-二甲氧基-2-四氫吡喃-4-氧基喹喔啉(m.p.155-158℃)元素分析C15H18N2O4計算值C，62.06；H，6.25；N，9.65實測值C，62.26；H，6.27；N，9.67。外，外-6，7-二甲氧基-2-(5，6-環(huán)氧二環(huán)[2.2.1]庚烷-2-基氧基)喹喔啉(m.p.173-175℃)。實施例19順式/反式-4-(6，7-二甲氧基喹喔啉-2-基氧基)環(huán)己烷甲酸將順式/反式-4-羥基-環(huán)己烷甲酸(144mg，1mmol)和NaH(60％，160mg，4mmol)在無水THF/DMF(10mL/2mL)中的混合物回流1小時，然后加入2-氯-6，7-二甲氧基喹喔啉(225mg，1mmol)。將所得混合物繼續(xù)回流4小時。將所得混合物中和至pH5，并用乙酸乙酯萃取(2×50mL)。用硫酸鎂干燥合并的有機溶液，并過濾。濃縮后，通過硅膠色譜純化殘余物(乙酸乙酯，然后甲醇)，獲得了所需產(chǎn)物，為白色固體(m.p.90-93℃)。元素分析C17H20N2O5·0.5H2O計算值C，59.89；H，6.19；N，8.22；實測值C，59.91；H，6.62；N，7.90。實施例20 6，7-二甲氧基-2-(4-甲氧基環(huán)己氧基)喹喔啉將順式/反式-4-(6，7-二甲氧基喹喔啉-2-基氧基)環(huán)己醇(170mg，0.56mmol)和NaH(60％，22.4mg，0.56mmol)在無水THF/DMF(10mL/2mL)中的混合物在0℃攪拌10分鐘，然后加入甲基碘(50μl，0.56mmol)。在室溫攪拌4小時后，用水(0.5mL)中止該反應(yīng)，然后濃縮。用二氯甲烷(2×20mL)萃取水層，用鹽水(5mL)洗滌合并的有機溶液。濃縮后，通過硅膠色譜純化殘余物(30％乙酸乙酯/己烷)，獲得了80mg(45％)所需產(chǎn)物(m.p.85-90℃)。實施例21 3-環(huán)己氧基-6，7-二甲氧基喹喔啉1-氧化物將2-環(huán)己氧基-6，7-二甲氧基喹喔啉(110mg，0.38mmol)和間氯過苯甲酸(70％，113mg，0.46mmol)在10mL二氯甲烷中的混合物于室溫攪拌一天。過濾后，將該溶液濃縮，通過硅膠色譜純化殘余物(20％乙酸乙酯/己烷)，獲得了所需產(chǎn)物(m.p.167-169℃)。以類似方法制備反式-4-(6，7-二甲氧基-4-氧基喹喔啉-2-基氨基)環(huán)己醇(m.p.220-222℃)。元素分析C16H21N3O4·0.2H2O計算值C，59.42；H，6.69；N，12.99；實測值C，59.43；H，6.64；N，12.95。實施例22 (1R，2R，4S)-(+)-二環(huán)[2.2.1]庚-2-基-(6，7-二甲氧基喹喔啉-2-基)胺將實施例17的(±)-二環(huán)[2.2.1]庚-2-基-(6，7-二甲氧基喹喔啉-2-基)胺在手性HPLC柱(Chiralpac AD，25×2cm，含有10mM(1S)-(+)-樟腦磺酸的60％庚烷/40％乙醇，12mL/分鐘)上拆分，獲得了作為首批洗脫物的上述標(biāo)題產(chǎn)物。合并所收集的級分，用50mL1N NaOH洗滌，然后干燥(MgSO4)。過濾后，將該溶液在旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)儀上蒸發(fā)，然后在高度真空下干燥。獲得了黃色固體。[α]d20+19.5°(c＝0.20，CH2Cl2)m.p.184-186℃。元素分析C17H21N3O2x0.3H2O計算值C，66.90；H，7.15；N，13.77實測值C，66.86；H，7.01；N，13.86。實施例23 (1S，2S，4R)-(-)-二環(huán)[2.2.1]庚-2-基-(6，7-二甲氧基喹喔啉-2-基)胺(i)將實施例17的(±)-二環(huán)[2.2.1]庚-2-基-(6，7-二甲氧基喹喔啉-2-基)胺在手性HPLC柱(Chiralpac AD，25×2cm，含有10mM(1S)-(+)-樟腦磺酸的60％庚烷/40％乙醇，12mL/分鐘)上拆分，獲得了作為第二批洗脫物的上述標(biāo)題產(chǎn)物。合并所收集的級分，用50mL 1N NaOH洗滌，然后用硫酸鎂干燥。過濾后，將該溶液在旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)儀上蒸發(fā)，然后在高度真空下干燥。獲得了黃色固體。[α]d20-19.5°(c＝0.22，CH2Cl2)m.p.185-187℃。(ii)將2-氯-6，7-二甲氧基喹喔啉(462mg，2.06mmol)與(1S，2S，4R)降冰片烷基-2-胺(300mg，2.7mmol)、叔丁醇鈉(220mg，2.3mmol)、BINAP(9mg)和Pd(dba)2(3mg)在10mL甲苯中的混合物在80-100℃加熱過夜。通過硅膠色譜純化該懸浮液，用己烷/乙酸乙酯(60％)洗脫，獲得了370mg(60％)所需產(chǎn)物，為黃色固體，在上述手性HPLC條件下，該產(chǎn)物的保留時間與首批洗脫物相同。[α]d20-19°(c＝0.19，CH2Cl2)。實施例24 2-(6，7-二甲氧基喹喔啉-2-基)-2-氮雜二環(huán)[2.2.2]辛烷-3-酮將2-氮雜二環(huán)[2.2.2]辛烷-3-酮(228mg，2.3mmol)溶于THF/DMF(5mL/3mL)混合物中，并用NaH(60％，184mg，4.6mmol)處理。將所得混合物在60℃加熱0.5小時，然后加入2-氯-6，7-二甲氧基喹喔啉(344mg，1.5mmol)。在80℃加熱過夜后，將該反應(yīng)混合物濃縮。通過硅膠色譜純化殘余物(50％乙酸乙酯/己烷)，獲得了164mg(23％)黃色固體(m.p.158-159℃)。實施例25 順式/反式-4-(6，7-二甲氧基喹喔啉-2-基氨基)環(huán)己烷甲酸甲酯向2-(6，7-二甲氧基喹喔啉-2-基)-2-氮雜二環(huán)[2.2.2]辛烷-3-酮(100mg，0.32mmol)在10mL甲醇內(nèi)的溶液中加入新制備的NaOMe/甲醇溶液(54mg，1mmol)，將該混合物在室溫攪拌0.5小時，然后濃縮。使用二氯甲烷進行萃取，然后用硫酸鎂干燥。過濾并濃縮后，通過硅膠色譜純化殘余物(40％乙酸乙酯)，獲得了85mg(77％)順式/反式-4-(6，7-二甲氧基喹喔啉-2-基氨基)環(huán)己烷甲酸甲酯，為淺黃色固體(m.p.68-80℃)。實施例26順式/反式-4-(6，7-二甲氧基喹喔啉-2-基氨基)環(huán)己烷甲酸當(dāng)在上述方法中用NaOH替換NaOMe時，則2-(6，7-二甲氧基喹喔啉-2-基)-2-氮雜二環(huán)[2.2.2]辛烷-3-酮被轉(zhuǎn)化成順式/反式-4-(6，7-二甲氧基喹喔啉-2-基氨基)環(huán)己烷甲酸。實施例27 順式-4-(6，7-二甲氧基喹喔啉-2-基氨基)環(huán)己烷甲酸甲酯和反式-4-(6，7-二甲氧基喹喔啉-2-基氨基)環(huán)己烷甲酸甲酯通過制備性TLC，由順式/反式-4-(6，7-二甲氧基喹喔啉-2-基氨基)環(huán)己烷甲酸酯分離順式-4-(6，7-二甲氧基喹喔啉-2-基氨基)環(huán)己烷甲酸甲酯[MS m/z345(M+)]和反式-4-(6，7-二甲氧基喹喔啉-2-基氨基)環(huán)己烷甲酸甲酯[MS m/z345(M+)]，用65％乙酸乙酯/己烷洗脫，二者分別作為首批和第二批洗脫物被分離出來。實施例28反式-4-[7-甲氧基-6-(2-嗎啉-4-基乙氧基)喹喔啉-2-基氨基]環(huán)己醇和反式-4-[6-甲氧基-7-(2-嗎啉-4-基-乙氧基)喹喔啉-2-基氨基]環(huán)己醇本標(biāo)題化合物是這樣制得的使用實施例1的方法，將6-羥基-7-甲氧基-2-氯喹喔啉7-(2-嗎啉-4-基乙氧基)-6-甲氧基-2-氯喹喔啉與2-(嗎啉-4-基)乙醇反應(yīng)進行Mitsunobu偶聯(lián)，并使用實施例11的方法將所得6-(2-嗎啉-4-基乙氧基)-7-甲氧基-2-氯喹喔啉7-(2-嗎啉-4-基乙氧基)-6-甲氧基-2-氯喹喔啉與反式-4-氨基-環(huán)己醇反應(yīng)。實施例29 2-[2-(反式-4-羥基環(huán)己基氨基)-7-甲氧基喹喔啉-6-基氧基]-1-乙酸和2-[2-(反式-4-羥基-環(huán)己基氨基)-6-甲氧基喹喔啉-7-基氧基]-1-乙酸本標(biāo)題化合物是這樣制得的按照實施例8的方法，用乙硫醇的鈉鹽在DMF中將4-(6，7-二甲氧基喹喔啉-2-基氨基)環(huán)己醇脫烷基化，然后如一般方法6中所述，在堿存在下用溴乙酸烷基化。實施例30 2-[2-(反式-4-羥基環(huán)己基氨基)-7-甲氧基喹喔啉-6-基氧基]-N，N-二甲基乙酰胺和2-[2-(反式-4-羥基環(huán)己基氨基)-6-甲氧基喹喔啉-7-基氧基]-N，N-二甲基乙酰胺本標(biāo)題化合物是用二甲基胺將實施例29的化合物氨解而制得的。實施例31 (6，7-二甲氧基喹喔啉-2-基)-(3-(R)-甲基環(huán)己基)胺及其順式和反式異構(gòu)體該化合物首先是作為順式和反式異構(gòu)體的混合物制得的。它們是這樣制得的將3-(R)-甲基環(huán)己酮的肟還原成環(huán)己基胺，然后在標(biāo)準(zhǔn)條件下將該胺與2-氯-6，7-二甲氧基喹喔啉偶聯(lián)。通過制備性RP-HPLC獲得了各異構(gòu)體的分析樣本。300Mhz1H NMR和MS與這兩種異構(gòu)體的結(jié)構(gòu)都一致，雖然不能確定攜帶氮的環(huán)己基碳的相對立體化學(xué)。實施例32順式/反式-4-(6，7-二甲氧基喹喔啉-2-基氧基)環(huán)己烷甲酸甲酯通過用標(biāo)準(zhǔn)技術(shù)將實施例19的產(chǎn)物酯化制得了本標(biāo)題化合物。M.p.130-132℃.元素分析C18H22N2O5計算值C，62.42；H，6.40；N，8.09實測值C，62.60；H，6.55；N，7.89。中間體實施例1 4-溴-5-甲氧基-苯-1，2-二胺二鹽酸鹽在氬氣氛下，向EtOAc(50mL)與5-溴-4-甲氧基-2-硝基-苯基胺(2.5g，10mmol)的溶液中加入5％Pd/C(0.5g)。將該反應(yīng)混合物在50psi氫化1小時。將該反應(yīng)混合物經(jīng)由硅藻土過濾到HCl/IPA/EtOAc溶液中，用EtOAc洗滌濾墊。濾出所得沉淀，獲得了白色固體。中間體實施例2 7-溴-6-甲氧基喹喔啉-2-醇和6-溴-7-甲氧基喹喔啉-2-醇在氨氣氛下，向MeOH(15mL)中加入粉碎的NaOH顆粒(0.86g，21mmol)和4-溴-5-甲氧基-苯-1，2-二胺二鹽酸鹽(2.7g，9.3mmol)。將該混合物攪拌10分鐘，然后滴加45％乙醛酸乙酯的甲苯溶液(2.7g，12mmol)。將該反應(yīng)混合物回流1小時，然后冷卻，加入水，之后將該懸浮液過濾。依次用水、MeOH、IPA、和Et2O洗滌所得固體，獲得了黃色粉末。中間體實施例3 7-溴-2-氯-6-甲氧基喹喔啉和6-溴-2-氯-7-甲氧基喹喔啉向7-溴-6-甲氧基喹喔啉-2-醇和6-溴-7-甲氧基喹喔啉-2-醇的混合物(1g，3.9mmol)中加入POCl3(5mL)。將該反應(yīng)混合物回流1小時，倒入冰水中，過濾，然后用水洗滌，獲得了淺褐色固體。1HNMR證實7-溴-2-氯-6-甲氧基喹喔啉6-溴-2-氯-7-甲氧基喹喔啉比例約為7∶1。中間體實施例4 5-氯-4-甲氧基-2-硝基苯胺向N-(5-氯-4-甲氧基-2-硝基苯基)乙酰胺(2g，8.2mmol)在5NHCL(20mL)內(nèi)的溶液中加入1，4-二氧雜環(huán)己烷(10mL)，將該混合物在60℃攪拌1.5小時。將該反應(yīng)混合物濃縮，并在EtOAc/2 N NaOH之間分配。將水層用EtOAc(3×)、鹽水洗滌，干燥(MgSO4)，吸附在硅膠上，并通過色譜法純化(70％EtOAc/己烷)，獲得了橙色粉末。中間體實施例5 4-氯-5-甲氧基-苯-1，2-二胺二鹽酸鹽在氬氣氛下，向EtOAc(50mL)與5-氯-4-甲氧基-2-硝基苯基胺(1.6g，7.9mmol)的溶液中加入5％Pd/C(0.5g)。將該反應(yīng)混合物在50psi氫化1小時。在N2氣氛中將該反應(yīng)混合物經(jīng)由硅藻土過濾到1N HCl/Et2O的EtOAc溶液中，用EtOAc洗滌濾墊。濾出所得沉淀，獲得了白色固體。中間體實施例6 7-氯-6-甲氧基-喹喔啉-2-醇和6-氯-7-甲氧基-喹喔啉-2-醇在0℃、氬氣氛下，向4-氯-5-甲氧基-苯-1，2-二胺二鹽酸鹽(1.8g，7.2mmol)在EtOH(15mL)內(nèi)的溶液中加入TEA(2.5mL，18mmol)。將該混合物攪拌20分鐘，然后滴加45％乙醛酸乙酯的甲苯溶液(2.1g，9.3mmol)。將該反應(yīng)混合物升至室溫，回流1.5小時，然后冷卻，加入水，然后將該懸浮液過濾，并依次用水、IPA、和Et2O洗滌，獲得了淺黃色粉末。用甲苯將該產(chǎn)物共沸數(shù)次，并在使用前真空干燥。中間體實施例7 2，7-二氯-6-甲氧基喹喔啉和2，6-二氯-7-甲氧基喹喔啉在用CaCl2干燥的試管內(nèi)，向7-氯-6-甲氧基喹喔啉-2-醇和6-氯-7-甲氧基喹喔啉-2-醇(1g，4.7mmol)的混合物中加入POCl3(5mL)。將該反應(yīng)混合物回流30分鐘，倒入冷的飽和碳酸氫鈉溶液中，過濾，然后用水洗滌，獲得了固體。1H NMR證實2，7-二氯-6-甲氧基喹喔啉2，6-二氯-7-甲氧基喹喔啉的比例約為6∶1。中間體實施例8 (1S，2S，4R)-降冰片烷基-2-胺(3a)在-78℃，向R-(+)-內(nèi)-降冰片(2.24g，20mmol)在20mLTHF內(nèi)的溶液中加入三苯基膦(6.55g，25mmol)、鄰苯二甲酰亞胺(3.68g，25mmol)和偶氮二甲酸二乙酯(4.4mL，28mmol)。將該混合物在室溫攪拌過夜，然后濃縮。通過硅膠色譜純化殘余物(20％乙酸乙酯/己烷)，獲得了4.6g(95％)(1S，2S，4R)-2-二環(huán)[2.2.1]庚-2-基異吲哚-1，3-二酮。(3b)將(1S，2S，4R)-2-二環(huán)[2.2.1]庚-2-基異吲哚-1，3-二酮(1.2g，5mmol)和H2NNH2一水合物(300mg，6mmol)在10mL甲醇中的混合物回流4小時，然后濃縮至干。用二氯甲烷(2×100mL)萃取，通過過濾濾出固體。將二氯甲烷蒸發(fā)，獲得了300mg(54％)(1S，2S，4R)-降冰片烷基-2-胺。中間體實施例9外-二環(huán)[2.2.1]庚-5-烯-2-胺外-二環(huán)[2.2.1]庚-5-烯-2-胺按照與中間體實施例12相同的方法由5-降冰片烯-2-醇經(jīng)由通用中間體外-2-二環(huán)[2.2.1]庚-5-烯-2-基異吲哚-1，3二酮制得的。中間體實施例10 2-甲基-6，7-二甲氧基喹喔啉本標(biāo)題化合物是通過將Tamao等人在Tetrahedron，1982，38，3347-3354中公開的方法作改進而制得的。在氬氣氛下向THF溶液中加入2-氯-6，7-二甲氧基喹喔啉(5g，26mmol)和NiCl2(dppp)(0.14g，0.26mmol)。將該反應(yīng)混合物冷卻至0℃，向其中滴加3MMeMgBr的乙醚溶液(13mL，39mmol)。將該反應(yīng)混合物升至室溫，攪拌1小時，然后回流1.5小時。將該混合物冷卻，用10％HCl中止反應(yīng)，攪拌10分鐘，然后用5％NaOH堿化。向該反應(yīng)混合物中加入CH2Cl2和H2O，將該反應(yīng)混合物攪拌過夜，然后加入CH2Cl2、H2O、和NaCl，過濾該混合物。將所得溶液倒入分液漏斗中，用二氯甲烷將水層洗滌3次。合并有機層，用鹽水洗滌，干燥(MgSO2)，濃縮到硅膠上，并通過色譜法處理(50％-80％EtOAc/己烷)，獲得了橙色固體(產(chǎn)率為49％)。中間體實施例11 6，7-二甲氧基-2-喹喔啉甲醛在氬氣氛下，向反應(yīng)燒瓶中加入1，4-二氧雜環(huán)己烷(20mL)、2-甲基-6，7-二甲氧基喹喔啉(1.09g，5.3mmol)和SeO2(1.8g，16mmol)。將該混合物在100℃加熱2小時45分鐘，冷卻，并經(jīng)由硅藻土過濾。用EtOAc和CH2Cl2將濾墊洗滌數(shù)次。將所得溶液濃縮，置于MeOH/CH2Cl2中，施加到硅膠柱上，進行色譜處理(30％EtOAc/CH2Cl2)，獲得了黃白色固體(產(chǎn)率為73％)。中間體實施例12 (2外，5外)-5-氨基二環(huán)[2.2.1]庚烷-2-乙酸酯依據(jù)R.Gagnon(J.Chem.Soc.，Perkin trans.1，15051995)的方法、并作較小改進，由二環(huán)[2.2.1]庚-2，5-二烯制備外-5-乙酰氧基二環(huán)[2.2.1]庚烷-2-酮和外-6-乙酰氧基二環(huán)[2.2.1]庚烷-2-酮。
在室溫，向外-5-乙酰氧基二環(huán)[2.2.1]庚烷-2-酮(350mg，2.08mmol)在10mL THF內(nèi)的溶液中加入1M硼烷/THF溶液(1.2mL，1.2mmol)。將該混合物攪拌0.5小時，然后在0℃用甲醇(3mL)和1NHCl(1.5mL)中止反應(yīng)。用乙酸乙酯(3×30mL)萃取，并用硫酸鎂干燥。過濾并濃縮后，通過硅膠色譜純化，獲得了(2內(nèi)，5外)-5-乙酰氧基二環(huán)[2.2.1]庚烷-2-醇。
在0℃，向(2內(nèi)，5外)-5-乙酰氧基二環(huán)[2.2.1]庚烷-2-醇(350mg，2.06mmol)在THF(10mL)內(nèi)的溶液中加入鄰苯二甲酰亞胺(454mg，3.09mmol)、三苯基膦(810mg，3.09mmol)和偶氮二甲酸二乙酯(0.49mL.3.09mmol)。將該反應(yīng)混合物攪拌過夜，然后用旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)儀濃縮，通過色譜柱純化殘余物(20％乙酸乙酯/己烷)，獲得了所需產(chǎn)物，為黃色固體。
將上述固體(300mg，1mmol)和肼(0.126mL，2.2mmol)在5mL甲醇中的混合物加熱回流6小時。除去甲醇后，用二氯甲烷(3×30mL)萃取殘余物。將溶劑濃縮，獲得了(外，外)-5-氨基二環(huán)[2.2.1]庚烷-2-乙酸酯(127mg，75％)，不用進一步純化直接用于偶聯(lián)反應(yīng)。
同樣，由適當(dāng)原料制備(2內(nèi)，5外)-5-氨基二環(huán)[2.2.1]庚烷-2-乙酸酯、(2內(nèi)，6外)-6-氨基二環(huán)[2.2.1]庚烷-2-乙酸酯和(2外，6外)-6-氨基二環(huán)[2.2.1]庚烷-2-乙酸酯。中間體實施例13 2-甲氧基-4，5-二氨基苯酚二鹽酸鹽本標(biāo)題化合物是依據(jù)Ehrlich等人，J.Org.Chem.，1947，12，522的方法，通過將2-甲氧基-4，5-二硝基苯酚氫化而制得的。中間體實施例14 7-羥基-6-甲氧基喹喔啉-2-醇和6-羥基-7-甲氧基喹喔啉-2-醇按照中間體實施例2的方法，通過將4-甲氧基-5-羥基苯-1，2-二胺二鹽酸鹽與NaOH和乙醛酸乙酯反應(yīng)制得了本標(biāo)題化合物。中間體實施例15 7-羥基-6-甲氧基-2-氯喹喔啉和6-羥基-7-甲氧基-2-氯喹喔啉。
按照中間體實施例3的方法，通過將7-羥基-6-甲氧基喹喔啉-2-醇和6-羥基-7-甲氧基喹喔啉-2-醇與POCl3反應(yīng)制得了本標(biāo)題化合物。
本發(fā)明式I化合物通過抑制PDGF-R酪氨酸激酶活性而抑制細胞增殖和/或細胞基質(zhì)產(chǎn)生和/或細胞運動(趨化性)。有大量疾病是由于失控的細胞增殖或細胞基質(zhì)過度生成或失控的編程性細胞死亡(細胞凋亡)引起的。這些疾病涉及多種細胞類型，并包括病癥例如白血病、癌癥、成膠質(zhì)細胞瘤、牛皮癬、炎性疾病、骨疾病、纖維變性疾病、動脈粥樣硬化和冠狀動脈、股動脈或腎動脈的血管成形術(shù)后發(fā)生的再狹窄，或纖維增生性疾病例如關(guān)節(jié)炎，肺、腎和肝臟的纖維變性。具體地，據(jù)報道，PDGF和PDGF-R參與多種特定類型的癌癥和腫瘤，例如腦癌、卵巢癌、結(jié)腸癌、前列腺癌、肺癌、卡波西肉瘤和惡性黑素瘤。此外，冠狀動脈旁路手術(shù)后會發(fā)生失控的細胞增殖。據(jù)信抑制酪氨酸激酶活性可用于控制失控的細胞增殖或細胞基質(zhì)過度生成或失控的編程性細胞死亡(細胞凋亡)。
本發(fā)明涉及調(diào)節(jié)和/或抑制細胞信號傳導(dǎo)、細胞增殖和/或細胞基質(zhì)產(chǎn)生和/或細胞運動(趨化性)，控制異常的細胞生長和細胞炎性反應(yīng)。更具體來說，本發(fā)明涉及取代的喹啉和喹喔啉化合物的應(yīng)用，所述化合物能通過有效地抑制血小板衍生生長因子受體(PDGF-R)酪氨酸激酶活性而選擇性地抑制分化、增殖、基質(zhì)產(chǎn)生、趨化性或介質(zhì)釋放。
抑制自身磷酸化，即生長因子受體自身的磷酸化，和細胞內(nèi)底物的受體的磷酸化是在細胞信號傳導(dǎo)、細胞增殖、基質(zhì)產(chǎn)生、趨化性和介質(zhì)釋放過程中涉及的一些生物事件。
通過有效地抑制Lck酪氨酸激酶活性，本發(fā)明化合物還可用于治療移植抵抗和自身免疫性疾病例如類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、多發(fā)性硬化和全身性紅斑狼瘡，移植物排斥，移植物對宿主疾病，過度增殖性(hyperproliferative)疾病例如腫瘤和牛皮癬，和其中細胞接受促炎性信號的疾病例如哮喘、炎性腸病和胰腺炎。在治療移植物排斥時，本發(fā)明化合物可用于預(yù)防人體對移植的器官或組織的不良反應(yīng)，或者在發(fā)生這樣的反應(yīng)后對其進行治療。當(dāng)預(yù)防性地使用時，在進行移植手術(shù)前將本發(fā)明化合物施用給患者或欲進行移植的組織或器官。預(yù)防性治療還包括在移植手術(shù)后、但是在觀察到任何移植不良反應(yīng)征兆之前進行給藥治療。當(dāng)發(fā)生不良反應(yīng)后再給藥時，在表現(xiàn)出外在抵抗癥狀之后，將本發(fā)明化合物直接對患者給藥以治療對移植物的抵抗性。
依據(jù)本發(fā)明另一個方面，本發(fā)明提供了抑制PDGF酪氨酸激酶活性的方法，包括將權(quán)利要求1的化合物與含有PDGF酪氨酸激酶的組合物接觸。
依據(jù)本發(fā)明另一個方面，本發(fā)明提供了抑制Lck酪氨酸激酶活性的方法，包括將權(quán)利要求1的化合物與含有Lck酪氨酸激酶的組合物接觸。
依據(jù)本發(fā)明另一個方面，本發(fā)明提供了治療患有或易患可通過施用PDGF-R酪氨酸激酶活性和/或Lck酪氨酸激酶活性抑制劑而得到改善或阻止的疾病例如上述疾病之患者的方法，包括給所述患者施用有效量的式I化合物或含有式I化合物的組合物，或其可藥用鹽。
本文所提及的治療包括預(yù)防性治療和治療已發(fā)疾病。
本發(fā)明范圍還包括含有可藥用量的至少一種式I化合物與可藥用載體例如輔藥、稀釋劑、包衣和賦形劑的藥物組合物。
在實踐中，本發(fā)明化合物或組合物可以以任意合適的形式給藥，例如吸入給藥、局部給藥、腸胃外給藥、直腸給藥或口服給藥，更優(yōu)選口服給藥。更具體的給藥途徑包括靜脈內(nèi)給藥、肌內(nèi)給藥、皮下給藥、眼內(nèi)給藥、滑膜內(nèi)給藥、結(jié)腸給藥、腹膜給藥、經(jīng)上皮給藥包括經(jīng)皮給藥、眼(ophthalmic)給藥、舌下給藥、頰給藥、皮膚給藥、眼(ocular)給藥、通過吹入法的鼻吸入給藥、和噴霧給藥。
式I化合物可在能容許以大多數(shù)合適途徑給藥的劑型中施用，并且本發(fā)明還涉及含有至少一種適于用作治療患者的藥物的本發(fā)明化合物的藥物組合物。這些組合物可依據(jù)常規(guī)方法，用一種或多種可藥用輔料或賦形劑制得。輔料尤其包括稀釋劑、無菌含水介質(zhì)和各種無毒有機溶劑。本發(fā)明組合物可呈片劑、丸劑、粒劑、粉劑、水溶液或懸浮劑、注射液、酏劑或糖漿劑的形式，并且為了獲得可藥用制劑，本發(fā)明組合物可含有一種或多種選自下述物質(zhì)的輔助劑甜料例如蔗糖、乳糖、果糖、糖精或Nutrasweet，矯味劑例如薄荷油、冬綠油、或櫻桃或橙子調(diào)味劑，著色劑，或穩(wěn)定劑例如對羥基苯甲酸甲酯和對羥基苯甲酸丙酯。
載體的選擇和活性物質(zhì)在載體中的含量通常是由產(chǎn)物的溶解性和化學(xué)性質(zhì)、特定給藥方式和藥物實踐中所遵守的原則決定的。例如，賦形劑如乳糖、檸檬酸鈉、碳酸鈣、磷酸二鈣和崩解劑例如淀粉、藻酸和一些復(fù)合硅膠以及潤滑劑例如硬脂酸鎂、十二烷基硫酸鈉和滑石粉可用于制備片劑、錠劑、丸劑、膠囊等。為了制備膠囊，使用乳糖和液體載體例如高分子量聚乙二醇是有利的。可使用各種其它物質(zhì)以用作包衣或修飾劑量單位的物理形態(tài)。例如，可用蟲膠、糖或蟲膠和糖將片劑、丸劑或膠囊包衣。當(dāng)使用水懸浮劑時，其可含有乳化劑或促進懸浮的物質(zhì)。還可以使用稀釋劑例如蔗糖、乙醇、多元醇例如聚乙二醇、丙二醇和甘油、和氯仿或它們的混合物。此外，可將活性化合物配制成緩釋制劑。
為了口服給藥，可將活性化合物與例如惰性稀釋劑或可同化的可食用載體一起給藥，或者可將其包封在硬或軟明膠膠囊殼中，或者可將其壓制成片，或者直接與食品混合，或者與賦形劑混合，并以吞服片、口腔片、錠劑、膠囊、酏劑、懸浮劑、糖漿劑、糯米紙囊劑(wafer)等形式使用。
為了非胃腸道給藥，可使用本發(fā)明化合物在植物油例如芝麻油、花生油或橄欖油，或含水有機溶液例如水和丙二醇，可注射有機酯例如油酸乙酯，以及可藥用鹽的無菌水溶液等中的乳劑、懸浮劑或溶液劑。注射劑型的流動性必須達到易于注射的程度，并且可通過例如使用包衣如卵磷脂，通過維持所需粒劑大小(對于分散體)和通過使用表面活性劑來維持適當(dāng)流動性?？赏ㄟ^使用延遲吸收的物質(zhì)例如一硬脂酸鋁和明膠來延長注射組合物的吸收。本發(fā)明產(chǎn)物的鹽的溶液尤其適用于通過肌內(nèi)或皮下注射進行給藥。作為游離堿或可藥用鹽的活性化合物的溶液可在適當(dāng)與表面活性劑例如羥丙基纖維素混合的水中制備。還可以在甘油、液體聚乙二醇、和它們的混合物以及油中制備分散體。包含所述鹽在純蒸餾水中的溶液的水溶液可用于靜脈內(nèi)給藥，條件是適當(dāng)?shù)卣{(diào)節(jié)其pH，將其適當(dāng)?shù)鼐彌_和用足量葡萄糖或氯化鈉使其等滲，并通過加熱、輻射、微量過濾、和/或通過各種抗菌劑和殺真菌劑例如對羥基苯甲酸酯、氯丁醇、苯酚、山梨酸、硫柳汞等將其滅菌。
無菌注射液是通過將必需量的活性化合物與各種其它上述組分(按照需要)混合在適當(dāng)溶劑中、然后過濾滅菌制得的。分散體一般是通過將各種滅菌的活性組分加到含有分散基質(zhì)和必需的其它上述組分的無菌載體中制得的。對于制備無菌注射液的無菌粉末，優(yōu)選的制備方法是真空干燥和冷凍干燥技術(shù)，通過使用這樣的技術(shù)可由其無菌過濾溶液制得活性組分與任意其它所需組分的粉末。
對于局部給藥，可使用含有本發(fā)明化合物的凝膠劑(以水或醇為基質(zhì))、霜劑或軟膏劑。還可將本發(fā)明化合物摻入到用于在貼劑中施用的凝膠或基質(zhì)中，其中貼劑能經(jīng)由經(jīng)皮屏障控制化合物釋放。
對于吸入給藥，可將本發(fā)明化合物溶解或懸浮在用于噴霧器或懸浮液或溶液氣霧劑的適當(dāng)載體中，或者可將本發(fā)明化合物吸收或吸附在用于干粉吸入器的適當(dāng)固體載體上。
直腸給藥固體組合物包括依據(jù)已知方法配制的并含有至少一種式I化合物的栓劑。
還可以將本發(fā)明組合物配制成這樣的制劑，它們抵抗通過對流和/或擴散從血管(動脈和靜脈)壁中的快速清除，因此延長了藥物在所需作用位點的停留時間?？墒褂煤斜景l(fā)明化合物的外膜周圍貯藥庫來進行持續(xù)釋放。一種適用于施用本發(fā)明化合物的這樣的貯藥庫可以是被硅化橡膠殼環(huán)繞的共聚物基質(zhì)，例如乙烯-乙酸乙烯酯共聚物或聚乙烯醇凝膠。或者，可從植入在外膜中的硅氧烷聚合物中局部釋放本發(fā)明化合物。
將在經(jīng)皮、經(jīng)血管遞送期間本發(fā)明化合物的沖失程度降至最小的方法包括使用不可擴散的藥物洗脫(drug-eluting)微顆粒。微顆?？梢杂啥喾N合成聚合物例如聚交酯(polyactide)或天然物包括蛋白質(zhì)或多糖構(gòu)成。這樣的微顆粒能以預(yù)定方式控制包括藥物總劑量及其釋放動力學(xué)在內(nèi)的可變參數(shù)?？赏ㄟ^多孔囊式導(dǎo)管或固定在斯滕特固定模上的囊有效地將微顆粒注射到動脈或靜脈壁內(nèi)，并且在血管壁和外膜周組織中保持至少2周。Reissen等人的(J.Am.Coll.Cardiol.1994；231234-1244)中描述了用于局部血管內(nèi)定點遞送治療劑的制劑和方法，該文獻全文引入本發(fā)明以作參考。
本發(fā)明組合物還可包含水凝膠，這樣的水凝膠是由可用作藥物吸收海綿的任何生物相容或無毒(均聚或或雜聚)聚合物例如親水性聚丙烯酸聚合物制得的。這樣的聚合物描述在例如WO93/08845中，該文獻全文引入本發(fā)明以作參考。其中一些聚合物，例如得自乙烯和/或氧化丙烯的聚合物可商業(yè)獲得。
在使用本發(fā)明化合物來治療與過度增殖性病癥有關(guān)的疾病時，可以以不同方法施用本發(fā)明化合物。為了治療再狹窄，通過血管成形術(shù)囊將本發(fā)明化合物直接施加到血管中，所述囊包衣著用本發(fā)明化合物飽和的親水性膜(例如水凝膠)，或通過含有化合物輸注室(infusion chamber)的任何其它導(dǎo)管施用本發(fā)明化合物，其中能以精確方式將這樣的導(dǎo)管施用到預(yù)治療位點，并使得化合物在所治療的細胞位置局部且高效地釋放。該給藥方法能有利地使化合物與需要治療的細胞迅速接觸。
本發(fā)明治療方法優(yōu)選包括將本發(fā)明化合物導(dǎo)入到治療位點。例如，可將含有組合物的水凝膠直接放置在欲治療組織的表面，例如在手術(shù)期間放置。有利起見，通過下述方式將水凝膠引入到目的血管內(nèi)位點上包衣導(dǎo)管例如囊導(dǎo)管，并遞送到血管壁，優(yōu)選在血管成形術(shù)期間遞送。在一種特別有利的方式中，通過囊導(dǎo)管將飽和水凝膠引入到治療位點。在將導(dǎo)管放置到靶血管中時，可用保護鞘保護囊，以使得在導(dǎo)管引入到血流內(nèi)后藥物沖失降至最小。
在本發(fā)明另一實施方案中，通過灌注囊施用本發(fā)明化合物。這些灌注囊能夠通過囊的膨脹維持血流，并因此降低心肌缺血的危險性，還能使得化合物在常壓下釋放20分鐘以上的較長時間，這可能是實現(xiàn)其最佳作用所必需的。或者，可使用具有通道的囊式導(dǎo)管(“具有通道的囊式血管成形術(shù)用導(dǎo)管”，Mansfield Medical，BostonScientific Corp.，Watertown，MA)。后者由包衣著一層24個有孔通道的常規(guī)囊構(gòu)成，這些有孔通道通過另外的輸注口經(jīng)由獨立的腔灌注?？捎糜趯嵤┍景l(fā)明的各種類型囊式導(dǎo)管，例如雙重囊、多孔囊、微孔囊、通道囊、固定在斯滕特固定模上的囊、和水凝膠導(dǎo)管公開在Reissen等人.(1994)的文獻中，該文獻全文引入本發(fā)明以作參考。
使用灌注囊式導(dǎo)管是特別有利的，因為能同時獲得將囊維持膨脹較長時間(通過保持促進的滑行性)和維持水凝膠的位點特異性這兩個效果。
本發(fā)明另一方面涉及含有本發(fā)明化合物和泊咯沙姆的藥物組合物，例如Poloxamer407是市售的無毒的生物相容多元醇(BASF，Parsippany，NJ)。
可將浸滲有本發(fā)明化合物的泊咯沙姆直接放在治療組織的表面，例如在手術(shù)期間放置。泊咯沙姆具有與水凝膠基本上相同的優(yōu)點，同時具有較低粘度。
使用含有浸滲著本發(fā)明化合物的泊咯沙姆的通道囊式導(dǎo)管是特別有利的。在這種情況下，優(yōu)點是能在保持促進的滑行性的情況下同時獲得將囊維持膨脹較長時間和維持泊咯沙姆的位點特異性這兩個效果。
活性組分在本發(fā)明組合物中的百分比可以變化，其必須占一定比例以獲得合適的劑量。很明顯，可大約同時施用幾個單位劑型。所用劑量可由醫(yī)師或有資格的醫(yī)療執(zhí)業(yè)人員確定，并取決于所期望的治療效果、給藥途徑和治療持續(xù)時間、以及患者的身體狀況。對于成人，當(dāng)吸入給藥時，劑量一般為約0.001-約50、優(yōu)選約0.001-約5mg/kg體重/天，當(dāng)口服給藥時，劑量一般為約0.01-約100、優(yōu)選0.1-70、更優(yōu)選0.5-10mg/kg體重/天，當(dāng)靜脈內(nèi)給藥時，劑量一般為約0.001-約10、優(yōu)選0.01-10mg/kg體重/天。在每一特定情況下，劑量是依據(jù)欲治療患者的特定因素，例如年齡、體重、一般健康狀況和可影響本發(fā)明化合物效力的其它因素確定的。
本發(fā)明化合物/組合物可以按照需要頻繁給藥以獲得所需療效。某些患者可能會對較高或較低劑量迅速起反應(yīng)，并且可能很低的維持劑量就足夠了。對于其它患者，可能需要依據(jù)每一特定患者的生理需要以1-4次給藥/天的速度進行長期治療。本發(fā)明活性產(chǎn)物通常每天口服給藥1-4次。當(dāng)然，對于其它患者，必須每天給藥不超過1次或2次。
還可以將本發(fā)明化合物配制成與其它治療劑例如活性劑聯(lián)合使用或者與治療技術(shù)聯(lián)合使用的形式，以治療可通過施用式I化合物得以改善的病癥，例如本發(fā)明化合物可用于治療使用任何方法例如氣囊擴張術(shù)、消融術(shù)(ablation)或激光技術(shù)的血管成形術(shù)后的再狹窄。本發(fā)明化合物可用于在將斯滕特固定模(stent)置于血管系統(tǒng)中之后在下述兩種情況下治療再狹窄，1)初次治療血管阻塞，或者2)在使用裝置的血管成形術(shù)未能給患者提供動脈的情況。本發(fā)明化合物可通過口服、腸胃外給藥來使用，或者本發(fā)明化合物可通過放置在特定裝置中或者適當(dāng)?shù)嘏渲瞥稍谒闺毓潭Ｑb置上的包衣來局部施用。
在一個方面，斯滕特固定模上的包衣是通過將摻合著本發(fā)明化合物的聚合材料涂敷在斯滕特固定模裝置的至少一個表面上而形成的。
適于摻合本發(fā)明化合物的聚合材料包括具有低加工溫度的聚合物，例如聚己內(nèi)酯、聚(乙烯共聚乙酸乙烯酯)或聚乙酸乙烯酯或硅氧烷樹膠橡膠以及具有類似較低加工溫度的聚合物。其它合適的聚合物包括能攜帶和遞送治療藥物的不可降解聚合物，例如膠乳、尿烷、聚硅氧烷、苯乙烯-乙烯/丁烯-苯乙烯嵌段共聚物(SEBS)，和能攜帶與遞送治療藥物的生物可降解、生物可吸附的聚合物，例如聚-DL-乳酸(DL-PLA)、和聚-L-乳酸(L-PLA)、聚原酸酯、聚亞氨基碳酸酯、脂族聚碳酸酯、和聚磷腈。
還可以通過將porosigen與治療藥物一起加到聚合物中來把porosigen摻入到負載藥物的聚合物中，以形成多孔負載藥物的聚合膜?！癙orosigen”是指當(dāng)浸在體液中時能溶解或降解以在聚合材料中留下多孔網(wǎng)絡(luò)的任何部分，例如氯化鈉、乳糖或肝素鈉的微粒。這樣的porosigen留下的孔一般可大至10微米。通過porosigen例如聚乙二醇(PEG)、聚氧化乙烯/聚氧化丙烯(PEO/PPO)共聚物形成的孔可例如小于1微米，當(dāng)然從連續(xù)的藥物負載聚合基質(zhì)中形成相分離、并且隨后可被體液浸濾出的類似材料也可用于形成小于1微米的孔。可將聚合材料涂敷在斯滕特固定模上，同時治療藥物和porosigen材料包含在聚合材料中，這樣當(dāng)把斯滕特固定模置于血管中時porosigen溶解或降解，或者可將porosigen溶解并從聚合材料中除去以在聚合材料中形成孔，然后將與斯滕特固定模結(jié)合的聚合材料放置在血管中。
如果需要的話，還可在藥物負載聚合物上涂敷控速膜以限制本發(fā)明化合物的釋放速度?？赏ㄟ^從溶液中涂敷上包衣或直接涂敷上分層包衣來加上控速膜。涂敷在聚合材料上的控速膜可包含porosigen在控速膜中的均勻分散體，在控速膜中的porosigen可溶解并在控速膜中形成通常大至10微米或小至1微米的孔，但是所形成的孔也可以小于1微米。在控速膜中的porosigen可以是例如氯化鈉、乳糖、肝素鈉、聚乙二醇、聚氧化乙烯/聚氧化丙烯共聚物以及它們的混合物。
另一方面，斯滕特固定模裝置上的包衣可這樣形成將本發(fā)明化合物施加在斯滕特固定模裝置的至少一個表面上以形成生物活性層，然后在生物活性層上施加一層或多層具有足夠厚度以提供化合物緩釋效果的多孔聚合材料包衣。
多孔聚合材料可由通過不使用催化劑的蒸氣沉積由聚酰胺、聚對亞苯基二甲基或聚對亞苯基二甲基衍生物組成。“聚對亞苯基二甲基”是指基于對苯二甲基的聚合物，并且是按照在US5824049中描述的汽相聚合法制得的，該文獻引入本發(fā)明以作參考。
或者，通過等離子體沉積涂敷多孔聚合材料。適用于等離子體沉積的代表性聚合物包括聚(氧化乙烯)、聚(乙二醇)、聚(氧化丙烯)，和甲烷、硅氧烷、四氟乙烯四甲基二硅氧烷的聚合物等。
其它合適的聚合物系統(tǒng)包括源自可光聚合的單體例如液體單體的聚合物，所述單體優(yōu)選具有至少兩個交聯(lián)C-C(碳碳)雙鍵，并且是可非氣相加成聚合的烯不飽和化合物，在常壓下的沸點大于100℃，分子量約為100-1500，并且能易于形成高分子量加聚物。更優(yōu)選地，單體優(yōu)選為含有2個或更多個丙烯酸酯或異丁烯酸酯基團/分子的可加成光聚合的多烯不飽和丙烯酸酯或異丁烯酸酯或它們的混合物。這樣的多官能團丙烯酸酯的代表性實例是乙二醇二丙烯酸酯、乙二醇二異丁烯酸酯、三羥甲基丙烷三丙烯酸酯、三羥甲基丙烷三異丁烯酸酯、季戊四醇四丙烯酸酯、或季戊四醇四異丁烯酸酯、1，6-己二醇二異丁烯酸酯、和二甘醇二異丁烯酸酯。
在某些特別情況中，也可使用一丙烯酸酯例如丙烯酸正丁酯、異丁烯酸正丁酯、丙烯酸2-乙基己酯、丙烯酸月桂酯、和丙烯酸2-羥基丙酯。少量(甲基)丙烯酸的酰胺例如N-羥甲基異丁烯酰胺丁基醚也是合適的，N-乙烯基化合物例如N-乙烯吡咯烷酮、脂族一元羧酸的乙烯基酯例如油酸乙烯酯、二醇的乙烯基醚例如丁二醇-1，4-二乙烯基醚和烯丙基醚以及烯丙基酯也是合適的。還包括其它單體例如二環(huán)氧化物或多環(huán)氧化物例如丁二醇-1，4-一縮二甘油醚或雙酚A一縮二甘油醚與(甲基)丙烯酸的反應(yīng)產(chǎn)物。對于具體應(yīng)用，可合適地選擇單體或其混合物來改變光聚合液體分散介質(zhì)的特征。
其它有用的聚合物系統(tǒng)包括生物相容的、并且當(dāng)植入斯滕特固定模時將對血管的刺激降至最小的聚合物。根據(jù)所需的釋放速度或者所需的聚合物穩(wěn)定性程度，聚合物可以是生物穩(wěn)定或可生物吸收的聚合物?？墒褂玫目缮镂盏木酆衔锇ň?L-乳酸)、聚己內(nèi)酯、聚(丙交酯-共聚-乙交酯)、聚(羥基丁酸酯)、聚(羥基丁酸酯-共聚-戊酸酯)、聚二氧雜環(huán)己酮、聚原酸酯、聚酐、聚(乙醇酸)、聚(D，L-乳酸)、聚(乙醇酸-共聚-碳酸亞丙基酯)、聚磷酸酯、聚磷酸酯尿烷、聚(氨基酸)、氰基丙烯酸酯、聚(碳酸亞丙基酯)、聚(亞氨碳酸酯)、共聚(醚-酯)(例如PEO/PLA)、聚亞烷基草酸酯、聚磷腈，和生物分子例如纖維蛋白、纖維蛋白原、纖維素、淀粉、膠原和透明質(zhì)酸。還可以使用具有較低慢性組織反應(yīng)的生物穩(wěn)定聚合物，例如聚氨酯、硅氧烷和聚酯，也可以使用能溶解并固化或聚合在斯滕特固定模上的其它聚合物，例如聚烯烴、聚異丁烯和乙烯-α烯烴共聚物；丙烯酸聚合物和共聚物、乙烯基鹵聚合物和共聚物例如聚氯乙烯；聚乙烯基醚，例如聚乙烯基甲基醚；聚偏二鹵代乙烯，例如聚偏二氟乙烯和聚偏二氯乙烯；聚丙烯腈，聚乙烯基酮，聚乙烯基芳族化合物例如聚苯乙烯，聚乙烯基酯例如聚乙酸乙烯酯；乙烯基單體彼此間的共聚物和乙烯基單體與烯烴的共聚物，例如乙烯-異丁烯酸甲酯共聚物、丙烯腈-苯乙烯共聚物、ABS樹脂、和乙烯-乙酸乙烯酯共聚物；聚酰胺，例如Nylone66和聚己內(nèi)酰胺；烷基樹脂，聚碳酸酯；聚甲醛；聚酰亞胺、聚醚；環(huán)氧樹脂、聚氨酯；人造纖維；三乙酸人造纖維；纖維素、乙酸纖維素、丁酸纖維素；乙酸丁酸纖維素；玻璃紙、硝酸纖維素；丙酸纖維素；纖維素醚；和羧甲基纖維素。
除了等離子體沉積和氣相沉積以外，可采用在斯滕特固定模表面上涂敷各種包衣的其它技術(shù)。例如，可將聚合物溶液涂敷在斯滕特固定模上，并讓溶劑蒸發(fā)，由此在斯滕特固定模表明上留下了聚合物和治療物質(zhì)的包衣。在斯滕特固定模上涂敷溶液一般可通過將溶液噴霧到斯滕特固定模上或者將斯滕特固定模浸泡在聚合物溶液中來進行。
本發(fā)明化合物可用于與任何抗凝血劑、抗血小板劑、抗血栓形成劑或血纖維蛋白原溶解劑(profibrinolytic agent)聯(lián)合使用來治療再狹窄。通常在手術(shù)前、手術(shù)期間或手術(shù)后用這些類治療劑對患者進行并行治療，以使手術(shù)能安全地進行或者防止血栓形成的有害作用。作為已知抗凝血劑、抗血小板劑、抗血栓形成劑或血纖維蛋白原溶解劑的治療劑的一些實例包括肝素、低分子量肝素、戊糖、血纖蛋白原受體拮抗劑、凝血酶抑制劑、Xa因子抑制劑或VIIa因子抑制劑的所有制劑。
本發(fā)明化合物可用于與抗高血壓劑或膽固醇或脂質(zhì)調(diào)節(jié)劑聯(lián)合使用來實施與高血壓或動脈粥樣硬化治療并行進行的再狹窄或動脈粥樣硬化的治療?？捎糜谥委煾哐獕旱闹委焺┑囊恍嵗ㄏ率龇N類的化合物β-阻滯劑、ACE抑制劑、鈣通道拮抗劑和α-受體拮抗劑?？捎糜谥委煾吣懝檀妓交蚴д{(diào)的脂質(zhì)水平的治療劑的一些實例包括作為已知HMGCoA還原酶抑制劑的化合物、fibrate類化合物。
本發(fā)明化合物還可單獨使用或者與可用于治療癌癥的已知化合物聯(lián)合使用來治療各種類型癌癥。
應(yīng)當(dāng)理解，本發(fā)明包括本發(fā)明化合物與一種或多種上述類型治療劑的組合。
在依據(jù)文獻描述進行的試驗中，在本發(fā)明范圍內(nèi)的化合物表現(xiàn)出顯著的藥理活性，我們相信這些試驗結(jié)果與在人和其它哺乳動物中的藥理活性相關(guān)。下述體外和體內(nèi)藥理試驗結(jié)果是本發(fā)明化合物的典型特征。
藥物組合物制備和藥理試驗部分在本發(fā)明范圍內(nèi)的化合物表現(xiàn)出顯著的蛋白酪氨酸激酶抑制劑活性，并具有下述治療價值作為抗細胞增殖劑用于治療一些病癥包括牛皮癬、動脈粥樣硬化和再狹窄損傷。在本發(fā)明范圍內(nèi)的化合物表現(xiàn)出調(diào)節(jié)和/或抑制細胞信號傳導(dǎo)和/或細胞增殖和/或基質(zhì)產(chǎn)生和/或趨化性和/或細胞炎性反應(yīng)的活性，并且可用于預(yù)防或延遲這樣的病癥的發(fā)作或復(fù)發(fā)或治療這樣的病癥。
為了確定本發(fā)明化合物的有效性，使用在本領(lǐng)域內(nèi)接受的、并且被公認(rèn)與在哺乳動物中的藥理活性相關(guān)的下述藥理試驗。已在這些不同試驗中測試了在本發(fā)明范圍內(nèi)的化合物，并且認(rèn)為所得結(jié)果與有用的細胞分化介質(zhì)活性相關(guān)。相信這些試驗結(jié)果能給藥理和藥物化學(xué)領(lǐng)域的技術(shù)人員提供足夠的信息，以確定出在一個或多個其中所述的治療中使用所研究化合物的參數(shù)。1. PDGF-R酪氨酸激酶自身磷酸化ELISA測定本標(biāo)題測定是按照Dolle等人(J.Med.Chem 1994，37，2627)的方法進行的(該文獻引入本發(fā)明以作參考)，但是不同之處在于使用如下所述的來自人主動脈平滑肌細胞(HAMSC)的細胞溶解產(chǎn)物。2.有絲分裂測定一般方法a.細胞培養(yǎng)將人主動脈平滑肌細胞(第4-9代)以6000個細胞/孔的濃度鋪在含有生長支持培養(yǎng)基的96孔平板中，并生長2-3天。在達到大約85％融合時，用不含血清的培養(yǎng)基(SFM)中止細胞生長。b.有絲分裂測定剝奪血清24小時后，除去培養(yǎng)基，并代之以在SFM中的測試化合物/載體(200μl/孔)?；衔锸且?0mM的濃度溶解在細胞培養(yǎng)物DMSO中，并在SFM中進一步稀釋。
與化合物預(yù)孵育30分鐘后，用PDGF以10ng/mL的濃度刺激細胞。對于每一化合物濃度，用刺激和未刺激的孔以一式兩份的方式進行測定。
4小時后，加入1μCi3H胸腺嘧啶核苷/孔。
加入生長因子24小時后，中止培養(yǎng)物的生長。用胰蛋白酶解離細胞，并用自動細胞收獲器(Wallac MachII96)將細胞收獲到濾器墊上。將該濾器墊在閃爍計數(shù)器(Wallac Betaplate)中計數(shù)，以測定摻入DNA的標(biāo)記。3.趨化性測定從ATCC獲得早代人主動脈平滑肌細胞(HASMC)。將細胞在Clonetics SmGM 2 SingleQuots(培養(yǎng)基)中生長，使用第4-10代細胞。當(dāng)細胞達到80％匯合時，向培養(yǎng)基中加入熒光探針—鈣黃綠素AM(5mM，Molecular Probe)，將細胞培養(yǎng)30分鐘。用HEPES緩沖鹽水洗滌后，用胰蛋白酶解離細胞，并用含有0.1％BSA、10mM谷氨酰胺和10％胎牛血清的MCDB131緩沖液(Gibco)中和。離心后，將細胞再洗滌一次，并以30000個細胞/50mL的濃度重懸在不含胎牛血清的相同緩沖液中。將細胞與不同濃度的式I化合物(終DMSO濃度＝1％)在37℃培養(yǎng)30分鐘。為了測定趨化性，使用96孔改進的Boyden室(Neuroprobe，Inc.)和具有8mm孔的聚碳酸酯膜(Poretics，CA)。用膠原(Sigma C3657，0.1mg/mL)包被該膜。將含有和不含有式I化合物的在緩沖液中的PDGF-ββ(3ng/mL)加到下面的室中。將含有和不含有抑制劑的細胞(30000)加到上部的室中。將細胞培養(yǎng)4小時。取出濾膜，并除去在膜上側(cè)的細胞。干燥后，使用CytofluorII(Millipore)在485/530nm的激發(fā)/發(fā)射波長測定在膜上的熒光。在每一實驗中，從6個平行測定中獲得平均細胞遷移。由使用DMSO處理的對照值確定抑制百分比。從5個點的濃度-依賴性抑制計算IC50值。所得結(jié)果以從5個這樣實驗獲得的平均值±SEM表示。4.EGF-受體純化按照Yarden和Schlessinger的方法純化EGF-受體。將A431細胞在80cm2瓶中生長至匯合(2×107個細胞/瓶)。用PBS將細胞洗滌2次，并用含有11.0mmol EDTA的PBS收獲細胞(在37℃1小時，并以600g離心10分鐘)。將細胞以2×107個細胞/mL的濃度溶解在冷的溶解緩沖液(50mmol Hepes緩沖液，pH7.6，1％Triton X-100，150mmol NaCl，5mmol EGTA，1mmol PMSF，50mg/mL抑酶肽，25mmol芐脒，5mg/mL亮抑蛋白酶肽，和10mg/mL大豆胰蛋白酶抑制劑)中，在4℃保持20分鐘。以100000g離心30分鐘后，將上清液施加到WGA-瓊脂糖柱上(100mL填充樹脂/2×107細胞)，并在4℃搖動2小時。除去未吸收的材料，將樹脂依次用HTN緩沖液(50mmol Hepes，pH7.6，0.1％Triton X-100，150mmol NaCl)洗滌2次、用含有1MNaCl的HTN緩沖液洗滌2次、和用HTNG緩沖液(50mmol Hepes，pH7.6，0.1％Triton X-100，150mmol NaCl，和10％乙二醇)洗滌2次。用含有0.5M N-乙?；?D-葡萄糖胺的HTNG緩沖液分批洗脫EGF受體(200mL/2×107細胞)。將洗脫物以等分試樣的形式在-70℃貯存，在使用前用TMTNG緩沖液(50mmol Tris-Mes緩沖液，pH7.6，0.1％Triton X-100，150mmol NaCl，10％乙二醇)稀釋。5.抑制EGF-R自身磷酸化將A431細胞在包被著人纖連蛋白的組織培養(yǎng)皿中生長至匯合。用冰冷的PBS洗滌2次后，加入500mL/培養(yǎng)皿裂解緩沖液(50mmolHepes，pH7.5，150mmol NaCl，1.5mmol MgCl2，1mmol EGTA，10％甘油，1％tritonX-100，1mmol PMSF，1mg/mL抑酶肽，1mg/mL亮抑蛋白酶肽)將細胞裂解，在4℃培養(yǎng)5分鐘。用EGF刺激(500mg/mL 10分鐘，37℃)后，用抗EGF-R(Ab108)進行免疫沉淀，將自身磷酸化反應(yīng)(50mL等分試樣，3mCi[g-32P]ATP)樣品在2或10mM本發(fā)明化合物存在下于4℃反應(yīng)2分鐘。通過加入電泳樣品緩沖液中止該反應(yīng)。進行SDA-PAGE分析(7.5％els)，然后進行放射自顯影分析，通過X-射線膠片測光密度掃描定量測定該反應(yīng)。a.細胞培養(yǎng)如下所述制備稱為HER14和K721A的細胞用野生型EGF-受體或缺乏酪氨酸激酶活性的EGF-受體突變體(在ATP-結(jié)合位點的Lys721被Ala殘基替代)的cDNA結(jié)構(gòu)轉(zhuǎn)染缺乏內(nèi)源性EGF-受體的NIH3T3細胞(克隆2.2)(得自C.Fryling，NCI，NIH)。將所有細胞在含有10％胎牛血清的DMEM中(Hyclone，Logan，Utah)生長。6.使用市售試劑盒測定對PKA知PKC的選擇性a.Pierce Colorimetric PKA測定試劑盒，Spinzyme Format方案簡述PKA酶(牛心臟)1U/分析管Kemptide肽(染料標(biāo)記的)底物45分鐘于30℃在570nm的吸光度b. Pierce Colorimetric PKC測定試劑盒，Spinzyme Format方案簡述PKC酶(大鼠腦)0.025U/分析管Neurogranin肽(染料標(biāo)記的)底物30分鐘于30℃在570nm的吸光度7. p56lck酪氨酸激酶抑制活性測定依據(jù)在US5714493中公開的方法測定p56lck酪氨酸激酶抑制活性，該文獻引入本發(fā)明以作參考。
或者依據(jù)下述方法測定酪氨酸激酶抑制活性。首先如下所述將底物(含有酪氨酸的底物，p56lck識別的Biot-(βAla)3-Lys-Val-Glu-Lys-Ile-Gly-Glu-Gly-Thr-Tyr-Glu-Val-Val-Tyr-Lys-(NH2)，1μM)磷酸化在有或沒有給定濃度的測試化合物存在下，給予一定量的從克隆酵母中純化(該酶的純化是通過標(biāo)準(zhǔn)方法進行的)的酶(通過在酵母結(jié)構(gòu)中表達p56lck基因而制得的酶)，在ATP(10μM)，MgCl2(2.5mM)，MnCl2(2.5mM)，NaCl(25mM)，DTT(0.4mM)存在下，在Hepes 50mM，pH7.5中于室溫磷酸化10分鐘。總的反應(yīng)體積是50μl，在黑色96-孔氟平板中進行反應(yīng)。通過加入150μl終止緩沖液(100mM Hepes pH7.5，KF 400mM，EDTA 133mM，BSA 1g/l)來終止反應(yīng)，該終止緩沖液含有0.8μg/ml用Europium穴合物(PY20-K)標(biāo)記的抗酪氨酸抗體和4μg/ml用別藻藍蛋白標(biāo)記的鏈霉抗生物素蛋白(XL665)。鏈霉抗生物素蛋白和抗酪氨酸抗體的標(biāo)記是通過Cis-Bio Intemational(法國)進行的。用能測定時間分辨均勻熒光轉(zhuǎn)移(在337nm激發(fā)，在620nm和665nm讀取)的PackardDiscovery計數(shù)器將該混合物計數(shù)。磷酸化酪氨酸的濃度以665nm信號/620nm信號比例表示。通過用緩沖液替換酶來獲得空白。特異信號是不用抑制劑獲得的該比例與使用空白所獲得的比例的差異。計算特異信號的百分比。IC50是使用Xlfit軟件由一式兩份的10個抑制劑濃度計算的。參照化合物是staurosporine(Sigma)，其IC50為30±6nM(n＝20)。8.測定體外腫瘤抑制按如下所述測定本發(fā)明化合物在體外抑制腫瘤的生長將C6大鼠神經(jīng)膠質(zhì)瘤細胞系(得自ATCC)以單層形式在含有2mML-谷氨酰胺、200U/ml青霉素、200μg/ml鏈霉素、并補充有10％(v/v)熱失活的胎牛血清的Dubelcco’s Modified Eagle Medium中生長。用胰蛋白酶處理指數(shù)生長期的細胞，用PBS洗滌，并在完全培養(yǎng)基中稀釋至終濃度為6500個細胞/ml。向該細胞懸浮液(2.5ml)中加入50μl測試藥物或?qū)φ杖軇?，加入保持?5℃的0.4ml 2.4％Noble Difco瓊脂，并混合。將該混合物立即倒入培養(yǎng)皿中，在4℃放置5分鐘。在5％CO2氣氛下于37℃培養(yǎng)12天后，測定細胞克隆(＞60個細胞)的數(shù)目。每一藥物都是以一式兩份的方式以10、1、0.1和0.01μg/ml(在瓊脂中的終濃度)的濃度測試的。結(jié)果以相對于未處理對照組的克隆發(fā)生抑制百分比表示。IC50是從對于每一藥物濃度所測定的平均值的半對數(shù)圖中以圖解方式確定的。9.測定體內(nèi)腫瘤抑制使用如US5700823和US5760066中所描述的皮下異種移植模型測定本發(fā)明化合物在體內(nèi)對腫瘤生長的抑制，在所述模型中，給小鼠移植C6神經(jīng)膠質(zhì)瘤細胞，并用游標(biāo)卡尺測定腫瘤生長。
通過上述實驗方法獲得的結(jié)果表明，在本發(fā)明范圍內(nèi)的化合物具有有用的PDGF受體蛋白酪氨酸激酶抑制特性或p56lck酪氨酸激酶抑制特性，因此具有治療價值。對于特定治療目標(biāo)，上述藥理試驗結(jié)果可用于確定劑量和給藥方式。
本發(fā)明可以以不背離其精神或必要技術(shù)特征的其它具體形式實施。
權(quán)利要求
1.式I化合物、其N-氧化物、其水合物、其溶劑合物、其前藥、或其可藥用鹽 其中X是L1H或L2Z2；L1是(CR3aR3b)r或(CR3aR3b)m-Z3-(CR3’aR3’b)n；L2是(CR3aR3b)p-Z4-(CR3’aR3’b)q或乙烯基；Z1是CH或N；Z2是任選取代的環(huán)烷基、任選取代的環(huán)烯基、任選取代的雜環(huán)基或任選取代的雜環(huán)烯基；Z3是O、NR4、S、SO或SO2；Z4是O、NR4、S、SO、SO2、或一個鍵；m是0或1；n是2或3，且n+m＝2或3；p和q獨立地為0、1、2、3或4，并且當(dāng)Z4是一個鍵時，p+q＝0、1、2、3或4，當(dāng)Z4不是一個鍵時，p+q＝0、1、2或3；r是2、3或4；R1a和R1b獨立地為任選取代的烷基、任選取代的芳基、任選取代的雜芳基、羥基、酰氧基、任選取代的烷氧基、任選取代的環(huán)烷氧基、任選取代的雜環(huán)氧基、任選取代的雜環(huán)基羰基氧基、任選取代的芳氧基、任選取代的雜芳氧基、氰基、R5R6N-或?；鵕5N-，或者R1a和R1b當(dāng)中一個是氫或鹵素，另一個是任選取代的烷基、任選取代的芳基、任選取代的雜芳基、羥基、酰氧基、任選取代的烷氧基、任選取代的環(huán)烷氧基、任選取代的雜環(huán)氧基、任選取代的雜環(huán)基羰基氧基、任選取代的芳氧基、任選取代的雜芳氧基、氰基、R5R6N-或?；鵕5N-；R1c是氫、任選取代的烷基、任選取代的芳基、任選取代的雜芳基、羥基、酰氧基、任選取代的烷氧基、任選取代的環(huán)烷氧基、任選取代的雜環(huán)氧基、任選取代的芳氧基、任選取代的雜芳氧基、鹵素、氰基、R5R6N-或酰基R5N-；R3a、R3b、R3’a和R3’b獨立地為氫或烷基；R4是氫、烷基或酰基；且R5和R6獨立地為氫或烷基，或者R5和R6與它們所連接的氮原子一起形成氮雜雜環(huán)基。
2.權(quán)利要求1的化合物、其N-氧化物、其水合物、其溶劑合物、其前藥、或其可藥用鹽，其中L1是(CR3aR3b)m-Z3-(CR3’aR3’b)n；L2是(CR3aR3b)p-Z4-(CR3’aR3’b)q；Z2是任選取代的環(huán)烷基、任選取代的環(huán)烯基、或任選取代的雜環(huán)基；Z4是O和NR4；m是0；n是2或3；p+q＝0或1；R1a和R1b獨立地為任選取代的烷基、任選取代的烷氧基、任選取代的環(huán)烷氧基、任選取代的雜環(huán)氧基、或R5R6N-，或者R1a和R1b當(dāng)中一個是氫或鹵素，另一個是任選取代的烷基、任選取代的烷氧基、任選取代的環(huán)烷氧基、任選取代的雜環(huán)氧基、或R5R6N-；R1c是氫、任選取代的烷基、或任選取代的烷氧基；R3a、R3b、R3’a和R3’b獨立地為氫或低級烷基；R4是氫；且R5和R6與它們所連接的氮原子一起形成氮雜雜環(huán)基。
3.權(quán)利要求1的式I化合物、其N-氧化物、其水合物、其溶劑合物、其前藥、或其可藥用鹽，其中X是L2Z2；L2是(CR3aR3b)p-Z4-(CR3’aR3’b)q；Z2是任選取代的環(huán)烷基或任選取代的環(huán)烯基；Z3是O和NR4；p是0；q是0或1；R1a和R1b獨立地為任選取代的烷基、任選取代的烷氧基、任選取代的環(huán)烷氧基、或任選取代的雜環(huán)氧基，或者R1a和R1b當(dāng)中-個是氫或鹵素；R1c是氫；R3’a和R3’b獨立地為氫；且R4是氫。
4.權(quán)利要求1的化合物，其中L1H為低級烷基。
5.權(quán)利要求1的化合物，其中Z1為CH。
6.權(quán)利要求1的化合物，其中Z1為N。
7.權(quán)利要求1的化合物，其中Z2為任選取代的環(huán)烷基。
8.權(quán)利要求1的化合物，其中Z2為烷基取代的單環(huán)環(huán)烷基。
9.權(quán)利要求1的化合物，其中Z2為甲基環(huán)戊基或甲基環(huán)己基。
10.權(quán)利要求1的化合物，其中Z2為多環(huán)環(huán)烷基。
11.權(quán)利要求1的化合物，其中Z2為[2.2.1]二環(huán)庚烷基(降冰片烷基)或[2.2.2]二環(huán)辛烷基。
12.權(quán)利要求1的化合物，其中Z2為任選取代的環(huán)烯基。
13.權(quán)利要求1的化合物，其中Z2為環(huán)戊烯基和環(huán)己烯基。
14.權(quán)利要求1的化合物，其中Z2為[2.2.1]二環(huán)庚烯基(降冰片烯基)和[2.2.2]二環(huán)辛烯基。
15.權(quán)利要求1的化合物，其中p和q為0。
16.權(quán)利要求1的化合物，其中p+q＝1。
17.權(quán)利要求1的化合物，其中Z4為O。
18.權(quán)利要求1的化合物，其中Z4為O，且p和q為0。
19.權(quán)利要求1的化合物，其中Z4為O，且p+q＝1。
20.權(quán)利要求1的化合物，其中Z4為NR4。
21.權(quán)利要求1的化合物，其中Z4為NR4，且p和q為0。
22.權(quán)利要求1的化合物，其中Z4為NR4，且m+n＝1。
23.權(quán)利要求1的化合物，其中Z4為S。
24.權(quán)利要求1的化合物，其中Z4為S，且p和q為0。
25.權(quán)利要求1的化合物，其中Z4為S，且p+q＝1。
26.權(quán)利要求1的化合物，其中R1a和R1b獨立地為任選被羥基取代的低級烷基、羥基、低級烷氧基、環(huán)烷氧基、雜環(huán)氧基，或者R1a和R1b中一個是氫或鹵素。
27.權(quán)利要求1的化合物，其中R1a和R1b獨立地為雜環(huán)基羰基氧基或任選取代的低級烷氧基。
28.權(quán)利要求1的化合物，其中所述低級烷氧基為甲氧基或乙氧基。
29.權(quán)利要求1的化合物，其中R1a和R1b為低級烷基。
30.權(quán)利要求1的化合物，其中所述低級烷基為甲基或乙基。
31.權(quán)利要求1的化合物，其中R1a和R1b當(dāng)中一個是低級烷氧基，另一個是鹵素。
32.權(quán)利要求1的化合物，其中所述低級烷氧基為甲氧基或乙氧基，且鹵素為氯或溴。
33.權(quán)利要求1的化合物，其中R1a和R1b當(dāng)中一個是低級烷基，另一個是低級烷氧基。
34.權(quán)利要求1的化合物，其中所述低級烷氧基為甲氧基或乙氧基，且低級烷基為甲基或乙基。
35.權(quán)利要求1的化合物，其中R1a和R1b當(dāng)中一個是低級烷氧基，另一個是環(huán)烷氧基。
36.權(quán)利要求1的化合物，其中所述低級烷氧基為甲氧基或乙氧基，且環(huán)烷氧基為環(huán)戊氧基或環(huán)己氧基。
37.權(quán)利要求1的化合物，其中R1a和R1b當(dāng)中一個是氫，另一個是低級烷氧基、環(huán)烷氧基或雜環(huán)氧基。
38.權(quán)利要求37的化合物，其中所述低級烷氧基為甲氧基或乙氧基。
39.權(quán)利要求37的化合物，其中所述環(huán)烷氧基為環(huán)戊氧基或環(huán)己氧基。
40.權(quán)利要求37的化合物，其中所述雜環(huán)氧基為呋喃基氧基。
41.權(quán)利要求1的化合物，其中R1c是氫、低級烷基或低級氧烷基。
42.權(quán)利要求41的化合物，所述其中低級烷氧基為甲氧基或乙氧基。
43.權(quán)利要求1的化合物，其中R1a和R1b是低級烷氧基，所述低級烷氧基可任選被烷氧基、雜環(huán)基、羧基、烷氧羰基或氨基甲?；〈?br> 44.權(quán)利要求1的化合物，其中R1a和R1b當(dāng)中一個是未被取代的低級烷氧基，另一個是被烷氧基、雜環(huán)基、羧基、烷氧羰基或氨基甲?；〈牡图壨檠趸?br> 45.權(quán)利要求1的化合物，其中R1a和R1b當(dāng)中一個是甲氧基，另一個是[1，4′-]-聯(lián)哌啶-1′-基羰基氧基、2-(乙氧基)乙氧基、2-(4-嗎啉基)乙氧基、2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙氧基、羧基甲氧基、甲氧基羰基甲氧基、氨基羰基甲氧基、N-甲基氨基羰基甲氧基、或N，N-二甲基氨基羰基甲氧基。
46.權(quán)利要求1的化合物，其是3-環(huán)己氧基-6，7-二甲氧基喹啉；2-環(huán)己基氨基-6，7-二甲氧基喹喔啉；外-二環(huán)[2.2.1]庚-2-基-(6-氯-7-甲氧基喹喔啉-2-基)胺；外-二環(huán)[2.2.1]庚-2-基-(7-氯-6-甲氧基喹喔啉-2-基)胺；二環(huán)[2.2.1]庚-2-基-(6，7-二甲基喹喔啉-2-基)胺；2-環(huán)庚基氨基-6，7-二甲氧基喹喔啉；2-環(huán)戊基氨基-6，7-二甲氧基喹喔啉；2-環(huán)己基氨基-6-甲氧基喹喔啉；3-氨基環(huán)己基-6，7-二甲氧基喹啉；(6，7-二甲氧基喹啉-3-基)-順式-(3-(R)-甲基環(huán)己基)胺；2-環(huán)己基氨基-6-甲氧基-7-溴喹喔啉鹽酸鹽；(6，7-二甲氧基喹啉-3-基)-順式/反式-(3-(R)-甲基環(huán)己基)胺；(6，7-二甲氧基喹啉-3-基)-反式-(3-(R)-甲基-環(huán)己基)胺；(6，7-二甲氧基喹啉-3-基)-順式-(3-(R)-甲基-環(huán)己基)胺；(6.7-二甲氧基喹啉-3-基)-(3-甲基環(huán)戊基)胺；環(huán)己-3-烯基-(6，7-二甲氧基喹喔啉-2-基)胺；2，7-二環(huán)己氧基-6-甲氧基喹喔啉；環(huán)己基-(6，7-二甲氧基喹喔啉-2-基甲基)胺；(6，7-二甲氧基喹啉-3-基)異丁基胺；環(huán)己基-(6-甲氧基-7-嗎啉-4-基喹喔啉-2-基)胺；(±)-二環(huán)[2.2.1]庚-2-基-(6，7-二甲氧基喹喔啉-2-基)胺；外-二環(huán)[2.2.1]庚-5-烯-2-基-(6，7-二甲氧基喹喔啉-2-基)胺；環(huán)己基-(6，8-二甲基喹喔啉-2-基)胺；內(nèi)-二環(huán)[2.2.1]庚-2-基-(6，7-二甲氧基喹喔啉-2-基)胺；(6，7-二甲氧基喹喔啉-2-基)-(4-甲氧基環(huán)己基)胺；外-二環(huán)[2.2.1]庚-2-基-(6-甲氧基喹喔啉-2-基)胺；外-2-(二環(huán)[2.2.1]庚-2-基氧基)-6，7-二甲氧基喹喔啉；(二環(huán)[2.2.2]辛-2-基氧基)-6，7-二甲氧基喹喔啉；內(nèi)-2-(二環(huán)[2.2.1]庚-2-基氧基)-6，7-二甲氧基喹喔啉；外-2-(二環(huán)[2.2.1]庚-5-烯-2-基氧基)-6，7-二甲氧基喹喔啉；(二環(huán)[2.2.1]庚-5-烯-2-基氧基)-6，7-二甲氧基喹喔啉；2-環(huán)己氧基-6，7-二甲氧基喹喔啉；2-環(huán)戊硫基-6，7-二甲氧基喹喔啉；6，7-二甲氧基-2-環(huán)戊氧基喹喔啉；2-環(huán)戊基甲氧基-6，7-二甲氧基喹喔啉；6，7-二甲氧基-2-四氫吡喃-4-氧基喹喔啉；外，外-6，7-二甲氧基-2-(5，6-環(huán)氧二環(huán)[2.2.1]庚烷-2-基氧基)喹喔啉；順式/反式-4-(6，7-二甲氧基喹喔啉-2-基氧基)環(huán)己烷甲酸；6，7-二甲氧基-2-(4-甲氧基環(huán)己氧基)喹喔啉；(1R，2R，4S)-(+)-二環(huán)[2.2.1]庚-2-基-(6，7-二甲氧基喹喔啉-2-基)胺；(1S，2S，4R)-(-)-二環(huán)[2.2.1]庚-2-基-(6，7-二甲氧基喹喔啉-2-基)胺；(6，7-二甲氧基喹喔啉-2-基)-2-氮雜二環(huán)[2.2.2]辛烷-3-酮；順式/反式-4-(6，7-二甲氧基喹喔啉-2-基氨基)環(huán)己烷甲酸甲酯；順式/反式-4-(6，7-二甲氧基喹喔啉-2-基氨基)環(huán)己烷甲酸；順式-4-(6，7-二甲氧基喹喔啉-2-基氨基)環(huán)己烷甲酸甲酯；反式-4-(6，7-二甲氧基喹喔啉-2-基氨基)環(huán)己烷甲酸甲酯；(6，7-二甲氧基喹喔啉-2-基)-順式/反式-(3-(R)-甲基環(huán)己基)胺；(6，7-二甲氧基喹喔啉-2-基)-反式-(3-(R)-甲基環(huán)己基)胺；(6，7-二甲氧基喹喔啉-2-基)-順式-(3-(R)-甲基環(huán)己基)胺；或順式/反式-4-(6，7-二甲氧基喹喔啉-2-基氧基)環(huán)己烷甲酸甲酯；或其N-氧化物、其水合物、其溶劑合物、其前藥、或其可藥用鹽。
47.權(quán)利要求1的化合物，其是2-環(huán)己基氨基-6，7-二甲氧基喹喔啉，或其N-氧化物、其水合物、其溶劑合物、其前藥、或其可藥用鹽。
48.權(quán)利要求1的化合物，其是外-二環(huán)[2.2.1]庚-2-基-(6-氯-7-甲氧基喹喔啉-2-基)胺，或其N-氧化物、其水合物、其溶劑合物、其前藥、或其可藥用鹽。
49.權(quán)利要求1的化合物，其是外-二環(huán)[2.2.1]庚-2-基-(7-氯-6-甲氧基喹喔啉-2-基)胺。
50.權(quán)利要求1的化合物，其是二環(huán)[2.2.1]庚-2-基-(6，7-二甲基喹喔啉-2-基)胺，或其N-氧化物、其水合物、其溶劑合物、其前藥、或其可藥用鹽。
51.權(quán)利要求1的化合物，其是2-環(huán)庚基氨基-6，7-二甲氧基喹喔啉，或其N-氧化物、其水合物、其溶劑合物、其前藥、或其可藥用鹽。
52.權(quán)利要求1的化合物，其是2-環(huán)戊基氨基-6，7-二甲氧基喹喔啉，或其N-氧化物、其水合物、其溶劑合物、其前藥、或其可藥用鹽。
53.權(quán)利要求1的化合物，其是3-氨基環(huán)己基-6，7-二甲氧基喹啉，或其N-氧化物、其水合物、其溶劑合物、其前藥、或其可藥用鹽。
54.權(quán)利要求1的化合物，其是(6，7-二甲氧基喹啉-3-基)-順式-(3-(R)-甲基環(huán)己基)胺，或其N-氧化物、其水合物、其溶劑合物、其前藥、或其可藥用鹽。
55.權(quán)利要求1的化合物，其是(6，7-二甲氧基喹啉-3-基)-順式/反式-(3-(R)-甲基環(huán)己基)胺，或其N-氧化物、其水合物、其溶劑合物、其前藥、或其可藥用鹽。
56.權(quán)利要求1的化合物，其是(6，7-二甲氧基喹啉-3-基)-反式-(3-(R)-甲基環(huán)己基)胺，或其N-氧化物、其水合物、其溶劑合物、其前藥、或其可藥用鹽。
57.權(quán)利要求1的化合物，其是(6，7-二甲氧基喹啉-3-基)-順式-(3-(R)-甲基環(huán)己基)胺，或其N-氧化物、其水合物、其溶劑合物、其前藥、或其可藥用鹽。
58.權(quán)利要求1的化合物，其是環(huán)己-3-烯基-(6，7-二甲氧基喹喔啉-2-基)胺，或其N-氧化物、其水合物、其溶劑合物、其前藥、或其可藥用鹽。
59.權(quán)利要求1的化合物，其是2，7-二環(huán)己氧基-6-甲氧基喹喔啉，或其N-氧化物、其水合物、其溶劑合物、其前藥、或其可藥用鹽。
60.權(quán)利要求1的化合物，其是(6，7-二甲氧基喹啉-3-基)異丁基胺，或其N-氧化物、其水合物、其溶劑合物、其前藥、或其可藥用鹽。
61.權(quán)利要求1的化合物，其是(±)-二環(huán)[2.2.1]庚-2-基-(6，7-二甲氧基喹喔啉-2-基)胺，或其N-氧化物、其水合物、其溶劑合物、其前藥、或其可藥用鹽。
62.權(quán)利要求1的化合物，其是外-二環(huán)[2.2.1]庚-5-烯-2-基-(6，7-二甲氧基喹喔啉-2-基)胺，或其N-氧化物、其水合物、其溶劑合物、其前藥、或其可藥用鹽。
63.權(quán)利要求1的化合物，其是內(nèi)-二環(huán)[2.2.1]庚-2-基-(6，7-二甲氧基喹喔啉-2-基)胺，或其N-氧化物、其水合物、其溶劑合物、其前藥、或其可藥用鹽。
64.權(quán)利要求1的化合物，其是外-二環(huán)[2.2.1]庚-2-基-(6-甲氧基喹喔啉-2-基)胺，或其N-氧化物、其水合物、其溶劑合物、其前藥、或其可藥用鹽。
65.權(quán)利要求1的化合物，其是外-2-(二環(huán)[2.2.1]庚-2-基氧基)-6，7-二甲氧基喹喔啉，或其N-氧化物、其水合物、其溶劑合物、其前藥、或其可藥用鹽。
66.權(quán)利要求1的化合物，其是2-(二環(huán)[2.2.2]辛-2-基氧基)-6，7-二甲氧基喹喔啉，或其N-氧化物、其水合物、其溶劑合物、其前藥、或其可藥用鹽。
67.權(quán)利要求1的化合物，其是內(nèi)-2-(二環(huán)[2.2.1]庚-2-基氧基)-6，7-二甲氧基喹喔啉，或其N-氧化物、其水合物、其溶劑合物、其前藥、或其可藥用鹽。
68.權(quán)利要求1的化合物，其是外-2-(二環(huán)[2.2.1]庚-5-烯-2-基氧基)-6，7-二甲氧基喹喔啉，或其N-氧化物、其水合物、其溶劑合物、其前藥、或其可藥用鹽。
69.權(quán)利要求1的化合物，其是2-(二環(huán)[2.2.1]庚-5-烯-2-基氧基)-6，7-二甲氧基喹喔啉，或其N-氧化物、其水合物、其溶劑合物、其前藥、或其可藥用鹽。
70.權(quán)利要求1的化合物，其是2-環(huán)己氧基-6，7-二甲氧基喹喔啉，或其N-氧化物、其水合物、其溶劑合物、其前藥、或其可藥用鹽。
71.權(quán)利要求1的化合物，其是2-環(huán)戊硫基-6，7-二甲氧基喹喔啉，或其N-氧化物、其水合物、其溶劑合物、其前藥、或其可藥用鹽。
72.權(quán)利要求1的化合物，其是6，7-二甲氧基-2-環(huán)戊氧基喹喔啉，或其N-氧化物、其水合物、其溶劑合物、其前藥、或其可藥用鹽。
73.權(quán)利要求1的化合物，其是2-環(huán)戊基甲氧基-6，7-二甲氧基喹喔啉，或其N-氧化物、其水合物、其溶劑合物、其前藥、或其可藥用鹽。
74.權(quán)利要求1的化合物，其是6，7-二甲氧基-2-四氫吡喃-4-氧基喹喔啉，或其N-氧化物、其水合物、其溶劑合物、其前藥、或其可藥用鹽。
75.權(quán)利要求1的化合物，其是外，外-6，7-二甲氧基-2-(5，6-環(huán)氧二環(huán)[2.2.1]庚烷-2-基氧基)喹喔啉，或其N-氧化物、其水合物、其溶劑合物、其前藥、或其可藥用鹽。
76.權(quán)利要求1的化合物，其是6，7-二甲氧基-2-(4-甲氧基環(huán)己氧基)喹喔啉，或其N-氧化物、其水合物、其溶劑合物、其前藥、或其可藥用鹽。
77.權(quán)利要求1的化合物，其是(1R，2R，4S)-(+)-二環(huán)[2.2.1]庚-2-基-(6，7-二甲氧基喹喔啉-2-基)胺，或其N-氧化物、其水合物、其溶劑合物、其前藥、或其可藥用鹽。
78.權(quán)利要求1的化合物，其是(1S，2S，4R)-(-)-二環(huán)[2.2.1]庚-2-基-(6，7-二甲氧基喹喔啉-2-基)胺，或其N-氧化物、其水合物、其溶劑合物、其前藥、或其可藥用鹽。
79.權(quán)利要求1的化合物，其是順式/反式-4-(6，7-二甲氧基喹喔啉-2-基氨基)環(huán)己烷甲酸甲酯，或其N-氧化物、其水合物、其溶劑合物、其前藥、或其可藥用鹽。
80.權(quán)利要求1的化合物，其是順式-4-(6，7-二甲氧基喹喔啉-2-基氨基)環(huán)己烷甲酸甲酯，或其N-氧化物、其水合物、其溶劑合物、其前藥、或其可藥用鹽。
81.權(quán)利要求1的化合物，其是反式-4-(6，7-二甲氧基喹喔啉-2-基氨基)環(huán)己烷甲酸甲酯，或其N-氧化物、其水合物、其溶劑合物、其前藥、或其可藥用鹽。
82.權(quán)利要求1的化合物，其是(6，7-二甲氧基喹喔啉-2-基)-順式/反式-(3-(R)-甲基環(huán)己基)胺，或其N-氧化物、其水合物、其溶劑合物、其前藥、或其可藥用鹽。
83.權(quán)利要求1的化合物，其是(6，7-二甲氧基喹喔啉-2-基)-反式-(3-(R)-甲基環(huán)己基)胺，或其N-氧化物、其水合物、其溶劑合物、其前藥、或其可藥用鹽。
84.權(quán)利要求1的化合物，其是(6，7-二甲氧基喹喔啉-2-基)-順式-(3-(R)-甲基環(huán)己基)胺，或其N-氧化物、其水合物、其溶劑合物、其前藥、或其可藥用鹽。
85.權(quán)利要求1的化合物，其是順式/反式-4-(6，7-二甲氧基喹喔啉-2-基氧基)環(huán)己烷甲酸甲酯，或其N-氧化物、其水合物、其溶劑合物、其前藥、或其可藥用鹽。
86.藥物組合物，其含有權(quán)利要求1的化合物或其可藥用鹽和可藥用載體。
87.抑制PDGF酪氨酸激酶活性的方法，包括將權(quán)利要求1的化合物與含有PDGF酪氨酸激酶的組合物接觸。
88.抑制Lck酪氨酸激酶活性的方法，包括將權(quán)利要求1的化合物與含有Lck酪氨酸激酶的組合物接觸。
89.在患有特征是細胞增殖和/或分化和/或介質(zhì)釋放的疾病的患者中抑制細胞增殖、分化或介質(zhì)釋放的方法，包括給患者施用藥物學(xué)有效量的權(quán)利要求1的化合物。
90.治療與過度增殖性病癥有關(guān)的疾病的方法，所述方法包括給需要這種治療的患者施用藥物學(xué)有效量的權(quán)利要求1的化合物。
91.權(quán)利要求90的方法，其中所述疾病是再狹窄。
92.在患者中治療再狹窄的方法，包括給需要這種治療的患者在預(yù)定位點施用藥物學(xué)有效量的權(quán)利要求1的化合物。
93.權(quán)利要求90的方法，其中所述過度增殖性病癥是在通過血管成形術(shù)治療動脈粥樣硬化損傷時所產(chǎn)生的動脈壁機械損傷位點上發(fā)生的。
94.權(quán)利要求92的方法，其中權(quán)利要求1的化合物是通過用權(quán)利要求1的化合物飽和的親水性膜包衣的血管成形術(shù)用囊來施用的。
95.權(quán)利要求92的方法，其中權(quán)利要求1的化合物是通過包含輸注室的導(dǎo)管來施用的，其中所述輸注室含有權(quán)利要求1的化合物的溶液。
96.權(quán)利要求92的方法，其中使用在斯滕特固定模裝置上的包衣來施用權(quán)利要求1的化合物，其中所述包衣含有權(quán)利要求1的化合物。
97.權(quán)利要求90的方法，其中所述與過度增殖性病癥有關(guān)的疾病是可通過抑制PDGF酪氨酸激酶來治療的癌癥。
98.權(quán)利要求97的方法，其中所述癌癥是腦癌、卵巢癌、結(jié)腸癌、前列腺癌、肺癌、卡波西肉瘤或惡性黑素瘤。
99.在患有炎癥的患者中治療炎癥的方法，包括給所述患者施用有效量的權(quán)利要求1的化合物。
全文摘要
本發(fā)明涉及式(I)的喹啉/喹喔啉化合物,所述化合物能抑制血小板衍生長因子或p5文檔編號A61P9/00GK1342150SQ99815788
公開日2002年3月27日 申請日期1999年11月23日 優(yōu)先權(quán)日1998年11月24日
發(fā)明者M·R·梅耶爾斯, 何偉, A·P·斯巴達, M·P·瑪古伊勒 申請人:阿溫蒂斯藥物制品公司