專利名稱：可用作凝血酶受體調(diào)制劑的取代的雜環(huán)?；牡闹谱鞣椒?br> 技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明背景凝血酶是止血和血栓形成中重要的絲氨酸蛋白酶。凝血酶的重要作用之一是受體激活。發(fā)現(xiàn)Coughlin，1991(T.K.Vu，細(xì)胞(Cell)1991，64，1057)克隆的功能人凝血酶受體是G-蛋白質(zhì)偶聯(lián)受體(GPCR)超家族的一員。據(jù)認(rèn)為N-末端識別和Arg-41/Ser-42肽鍵處蛋白裂解釋放截短的N-末端而發(fā)生受體激活。該新的受體序列具有作為識別受體上位點(diǎn)的束縛的配體起作用的SFLLRN(Ser-Phe-Leu-Leu-Arg-Asn)N-末端，其能引發(fā)導(dǎo)致血小板凝聚的激活和信號轉(zhuǎn)導(dǎo)。以該六肽為基礎(chǔ)的肽類似物也表現(xiàn)出導(dǎo)致血小板凝聚的良好的激動活性。1991年以來，克隆了與凝血酶受體具有高同源性的其它兩種蛋白酶-激活的受體，“PAR-2”和“PAR-3”，并且發(fā)現(xiàn)它們被類似的N-末端六肽序列激活。因此，凝血酶受體的激動劑/拮抗劑，例如本發(fā)明包括的那些，也可以用于對這些蛋白酶-激活的受體的激活/拮抗。
本發(fā)明的激動劑化合物對凝血酶受體的激活作用可以模擬凝血酶在組織修復(fù)中的作用。凝血酶可以激發(fā)與傷口愈合相關(guān)的作用，例如提高血管滲透性，使得細(xì)胞和液體進(jìn)入受傷的組織(A.B.Malik，Semin.Thromb.Haemostasis1986，184)；提高了內(nèi)皮細(xì)胞PDGF的合成(J.M.Harlan，細(xì)胞生物學(xué)雜志(J.CellBiol.)1986，103，1129)；和提高血小板，單核細(xì)胞和嗜中性粒細(xì)胞與內(nèi)皮細(xì)胞的粘著性(M.P.Bevilacqua，科學(xué)(Science)1989，243，1160)。通過使用凝血酶促進(jìn)手術(shù)切除之后大鼠組織修復(fù)(D.H.Carney，臨床研究雜志(J.Clin.Invest.)1992，89，1469)。因此，凝血酶受體的激動劑可以用作傷口愈合藥物或用于組織修復(fù)。
本發(fā)明以肽為基礎(chǔ)的凝血酶受體拮抗劑通過它們防止血小板凝聚的能力可以表現(xiàn)出抗心肌梗塞，中風(fēng)，再狹隘，絞痛(angina)，動脈粥樣硬化和局部缺血性發(fā)作的效果。在其它細(xì)胞類型上也鑒定了凝血酶受體內(nèi)皮，成纖維細(xì)胞，骨肉瘤，平滑肌，和神經(jīng)元/神經(jīng)膠質(zhì)。內(nèi)皮細(xì)胞的凝血酶激活正調(diào)節(jié)P-選擇蛋白，誘導(dǎo)多形核白細(xì)胞粘著-一種血管壁的炎癥反應(yīng)(Y.Sugama，細(xì)胞生物學(xué)雜志(J.CellBio1.)1992，119，935)。在成纖維細(xì)胞中，凝血酶受體激活誘導(dǎo)增殖和促有絲分裂信號的傳遞(D.T.Hung，細(xì)胞生物學(xué)雜志(J.CellBiol.)1992，116，827)。凝血酶通過其成骨細(xì)胞的激活而影響成骨細(xì)胞增殖(D.N.Tatakis，生物化學(xué)生物物理研究通訊(Biochem.Biophys.Res.Commun)1991，174，181)。凝血酶與神經(jīng)元的調(diào)節(jié)和收縮有關(guān)(K.Jalink，細(xì)胞生物學(xué)雜志(J.CellBiol.)1992，118，411)。因此，在這方面，本發(fā)明的拮抗劑化合物也可以用于抗炎癥，再狹隘，癌癥，骨質(zhì)疏松和神經(jīng)變性疾病。
這些化合物是凝血酶受體調(diào)制劑，并且可以用作傷口愈合和組織修復(fù)中的激動劑或者用作心肌梗塞，中風(fēng)，再狹隘，絞痛，動脈粥樣硬化，局部缺血性發(fā)作，炎癥，癌癥，骨質(zhì)疏松和神經(jīng)變性疾病的拮抗劑。本發(fā)明的詳細(xì)描述更具體地，本發(fā)明涉及下面式(I)的化合物及其藥學(xué)可接受鹽 其中A1是選自Cha，Leu和Ile的烷基氨基酸殘基，選自Arg和Lys的氨基烷基氨基酸殘基，或者選自Phe，取代的Phe，Tyr或Trp的芳基氨基酸殘基；
A2是選自Lys，Orn，Arg和高Arg的氨基烷基氨基酸殘基；A3是選自Phe，取代的Phe，Tyr，Trp，苯基-Gly，2-噻吩基-Ala和3-噻吩基-Ala的芳基氨基酸殘基，選自Cha，Leu和Ile的烷基氨基酸殘基，選自Asn和Gln的酰氨基烷基氨基酸，或者選自Arg，高Arg，Orn和Lys的氨基烷基氨基酸殘基；X選自CO，CS或SO2；Y選自芳基，取代的芳基，雜環(huán)烷基，取代的雜環(huán)烷基，雜芳基，取代的雜芳基，雜芳基乙烯基，取代的雜芳基乙烯基，芳基丙烯酰胺基雜芳基，取代的芳基丙烯酰胺基雜芳基，雜芳基丙烯酰胺基雜芳基和取代的雜芳基丙烯酰胺基雜芳基，優(yōu)選地，Y不是吡咯烷基，取代的吡咯烷基，苯基或2-氨基苯基；最優(yōu)選地，Y選自雜芳基，取代的雜芳基，芳基丙烯酰胺基雜芳基，和取代的芳基丙烯酰胺基雜芳基；Z選自NH2，NH-烷基，NH-芳烷基，或者選自Arg-NH2的氨基烷基氨基酸殘基；和其中所有的氨基酸都是L-構(gòu)型。
在式(I)的化合物中，包括A1，A2和A3取代基的氨基酸殘基連接根據(jù)標(biāo)準(zhǔn)命名原則的相鄰部分，使得氨基酸的氨基末端(N-末端)位于左側(cè)而氨基酸的羧基末端位于右側(cè)。這樣，例如，在化合物1中，其中A1是Cha，A2是Arg和A3是Phe，Cha(A1)的N-末端連接X取代基，并且Cha(A1)的羧基末端連接A2取代基(Arg)的N-末端，類似地，Arg(A2)的N-末端連接A1取代基的羧基-末端，并且Arg(A2)的羧基末端連接A3取代基(Phe)的N-末端，類似地，Phe(A3)的N-末端連接A2取代基的羧基-末端，并且Phe(A3)的羧基末端連接Z取代基。
當(dāng)一個基團(tuán)是“被取代的”時(例如Phe，雜環(huán)烷基，雜芳基，丙烯酰胺基雜芳基)，該基團(tuán)可以有1-4個獨(dú)立地選自下面的取代基鹵原子(I，Br，Cl，F(xiàn))，C1-C8烷基，C1-C8烷氧基，氨基，酰胺基，羧基，氰基，硝基，氟化C1-C8烷基，氟化C1-C8烷氧基，或芳基(優(yōu)選苯基或取代的苯基)。
這里使用的術(shù)語“受治療者”指動物，優(yōu)選哺乳動物，最優(yōu)選人，它們是治療，觀察或?qū)嶒灥膶ο蟆?br> 這里使用的術(shù)語“治療有效量”指在研究人員，獸醫(yī)，醫(yī)生或其它臨床醫(yī)務(wù)人員研究的組織系統(tǒng)，動物或人中引起生物學(xué)或醫(yī)藥學(xué)反應(yīng)的活性化合物或藥物試劑的量，所述生物學(xué)或醫(yī)藥學(xué)反應(yīng)包括要治療的疾病或失調(diào)的癥狀的減輕。
除非另有說明，這里所使用的烷基和烷氧基，單獨(dú)使用或者作為取代基團(tuán)的一部分，包括具有1-8個或者該范圍內(nèi)任何數(shù)目碳原子的直鏈和支鏈。例如，烷基包括甲基，乙基，丙基，異丙基，正-丁基，異丁基，仲-丁基，叔-丁基，正-戊基，3-(2-甲基)丁基，2-戊基，2-甲基丁基，新戊基，正-己基，2-己基和2-甲基戊基。烷氧基是由上文描述的直鏈或支鏈烷基形成的氧醚。環(huán)烷基包含3-8個成環(huán)碳原子，并且優(yōu)選5-7個碳原子。類似地，鏈烯基和炔烴基包括具有1-8個或者該范圍內(nèi)任何數(shù)目碳原子的直鏈和支鏈烯烴和炔烴。
這里使用的術(shù)語“芳基”，單獨(dú)或者與其它術(shù)語組合，代表芳烴基團(tuán)。芳基例子包括但不限于苯基，萘基，菲基，蒽基，亞聯(lián)苯基(biphenylenyl)，芴基或奧基。優(yōu)選的芳基包括苯基，萘基和亞聯(lián)苯基。
這里使用的術(shù)語“雜環(huán)烷基”代表未取代的或取代的穩(wěn)定的3-7元單環(huán)飽和環(huán)系，其由碳原子和1-3個選自N，O或S的雜原子組成，并且其中氮或硫雜原子可以任選地被氧化，并且氮雜原子可以任選地被季銨化。在任何雜原子或碳原子處可以連接雜環(huán)烷基，這導(dǎo)致產(chǎn)生一種穩(wěn)定結(jié)構(gòu)。這樣的雜環(huán)烷基的例子包括但不限于氮雜環(huán)丁烷基，哌啶基，哌嗪基，氧代哌嗪基，氧代哌啶基，氧代氮雜環(huán)庚三烯基(oxoazepinyl)，環(huán)庚三烯基(azepinyl)，四氫呋喃基，二氧戊環(huán)基，四氫咪唑基，四氫噁唑基，四氫吡喃基，嗎啉基，硫代嗎啉基，硫雜嗎啉基(thiamorpholinyl)亞砜，硫雜嗎啉基砜和噁二唑基。
這里使用的術(shù)語“雜芳基”代表未取代的或取代的穩(wěn)定的5或6元單環(huán)芳香環(huán)系或者未取代的或取代的9或10元苯稠合的雜芳香環(huán)系，其由碳原子和1-3個選自N，O或S的雜原子組成，并且其中氮或硫雜原子可以任選地被氧化，并且氮雜原子可以任選地被季銨化。在任何雜原子或碳原子處可以連接雜芳基，這導(dǎo)致產(chǎn)生一種穩(wěn)定結(jié)構(gòu)。這樣的雜芳基的例子包括但不限于吡啶基，噠嗪基，噻吩基，呋喃基，咪唑基，異噁唑基，噁唑基，吡唑基，吡咯基，噻唑基，噻二唑基，三唑基，苯并咪唑基，苯并呋喃基，苯并噻吩基，苯并異噁唑基，苯并噁唑基，苯并吡唑基，吲哚基，苯并噻唑基，苯并噻二唑基，苯并三唑基或喹啉基。優(yōu)選的雜芳基包括吡啶基，吡咯基，吡嗪基，噻二唑基，吡唑基，噻吩基，三唑基和喹啉基。
術(shù)語“芳烷基”指被芳基取代的烷基(例如芐基，苯乙基)。類似地，術(shù)語“芳烷氧基”指被芳基取代的烷氧基(例如芐基氧基)。
這里使用的術(shù)語“酰基”指通過去除羥基而從有機(jī)酸衍生的具有1-6個碳原子的有機(jī)基團(tuán)(支鏈或直鏈)。
術(shù)語“酰胺基”指基團(tuán)C(O)NH或C(O)NH2。
術(shù)語“羰基”指基團(tuán)C(O)。
這里使用的術(shù)語“芳基丙烯酰胺基雜芳基”指與乙烯基連接的芳基基團(tuán)，所述乙烯基連接酰胺基，所述酰胺基連接雜芳基，其中術(shù)語“芳基”，“酰胺基”和“雜芳基”如上定義。因此術(shù)語“芳基丙烯酰胺基雜芳基”可以指例如芳基-C＝C-C(O)-NH-雜芳基這樣的基團(tuán)，這樣的“芳基丙烯酰胺基雜芳基”具體的例子是具有下面結(jié)構(gòu)的5-(甲基-肉桂酰胺基)三唑-3-基O。 分子中具體位置處的任何取代基或變項的定義旨在與其在該分子中其它位置的定義是無關(guān)的。要理解本領(lǐng)域技術(shù)人員可以選擇本發(fā)明的化合物上取代基和取代型式，以提供化學(xué)穩(wěn)定的并且可以通過本領(lǐng)域公知的技術(shù)和這里提供的那些方法容易合成的化合物。
如這里使用的，術(shù)語“組合物”意指包括以具體的量含有具體成分的一種產(chǎn)物，以及直接或間接地從具體量的具體成分的組合產(chǎn)生的任何產(chǎn)物。
本發(fā)明的化合物還可以以藥學(xué)可接受鹽的形式存在。藥學(xué)可接受鹽一般取其中用無機(jī)或有機(jī)酸將氨基取代的雜環(huán)或氨基酸堿性側(cè)鏈的氮質(zhì)子化的形式。代表性有機(jī)或無機(jī)酸包括鹽酸，氫溴酸，氫碘酸，高氯酸，硫酸，硝酸，磷酸，乙酸，丙酸，甘醇酸，乳酸，琥珀酸，馬來酸，富馬酸，蘋果酸，酒石酸，檸檬酸，苯甲酸，扁桃酸，甲磺酸，羥基乙磺酸，苯磺酸，草酸，棕櫚酸，2-萘磺酸，對-甲苯磺酸，環(huán)己烷氨基磺酸，水楊酸，己糖酸或三氟乙酸。
本發(fā)明其范圍內(nèi)包括本發(fā)明的化合物的前體藥物。一般情況下，這樣的前體藥物是可在體內(nèi)容易轉(zhuǎn)化為需要化合物的化合物的官能衍生物。因此，在本發(fā)明的治療方法中，術(shù)語“施用”應(yīng)該包括使用具體公開的化合物或者使用沒有具體公開的但是對受治療者施用之后在體內(nèi)轉(zhuǎn)化為該具體化合物的化合物對所述的各種疾病治療。例如“前體藥物的設(shè)計”(Design of Prodrugs)，H.Bundgaard編著，Elsevier，1985中描述了合適的前體藥物衍生物的篩選和制備的常規(guī)程序。
在根據(jù)本發(fā)明的化合物具有至少一個手性中心的情況下，它們因而可以以對映異構(gòu)體存在。在化合物具有兩個或多個手性中心的情況下，它們另外可以以非對映異構(gòu)體存在。要理解本發(fā)明范圍內(nèi)包括所有這樣的異構(gòu)體及其混合物。此外，這些化合物的一些晶體形式可以以多晶型物存在，這些都包括在本發(fā)明內(nèi)。另外，一些化合物可以與水形成溶劑化物(即水合物)或與普通的有機(jī)溶劑形成溶劑化物。這樣的溶劑化物也包括在本發(fā)明的范圍內(nèi)。
在本申請人申請本發(fā)明之前，已知的凝血酶受體激動劑是具有5個氨基酸最短序列長度的肽(即PAR-1肽激動劑)。申請人出人意料地發(fā)現(xiàn)明顯截短或者在肽骨架中包含雜環(huán)作為肽模擬單位(peptidomimetic unit)的本發(fā)明凝血酶受體激動劑。
可以用作凝血酶受體激動劑的本發(fā)明特別優(yōu)選的化合物包括表1中給出的那些化合物，表中給出了血小板凝聚的EC50值和對凝血酶受體的結(jié)合IC50。除非另有說明，氨基酸具有“L”絕對構(gòu)型。
表1
1. 50M下誘導(dǎo)的凝聚百分比.
可以用作凝血酶受體拮抗劑或混合的激動劑/拮抗劑的本發(fā)明特別優(yōu)選的化合物包括表2給出的那些，表2給出了抑制血小板凝聚(凝血酶誘導(dǎo)的凝膠-過濾的血小板凝聚)的IC50值和對凝血酶受體的結(jié)合IC50值。除非另有說明，氨基酸具有“L”絕對構(gòu)型。
表2
特別優(yōu)選的本發(fā)明化合物是(5-溴吡啶-3-基)羰基-環(huán)己基丙氨?；?精氨?；?苯丙氨酸酰胺；2-色酮基羰基-環(huán)己基丙氨?；?精氨酰基-苯丙氨酸酰胺；(5-氨基三唑-3-基)羰基-環(huán)己基丙氨?；?精氨酰基-苯丙氨酸酰胺；[5-(甲基)肉桂酰胺基三唑-3-基]羰基-環(huán)己基丙氨?；?精氨?；?苯丙氨酸酰胺；{5-[3-(1-萘基)丙烯酰胺基]三唑-3-基}羰基-環(huán)己基丙氨?；?精氨?；?苯丙氨酸酰胺；[喹喔啉-2-基]羰基-環(huán)己基丙氨?；?精氨?；?苯丙氨酸酰胺；[5-(鄰-氯肉桂酰胺基)三唑-3-基]羰基-環(huán)己基丙氨?；?精氨酰基-苯丙氨酸酰胺；(6-氨基吡啶-3-基)羰基-環(huán)己基丙氨?；?精氨?；?苯丙氨酸酰胺；(5-氨基三唑-3-基)羰基-苯丙氨?；?精氨?；?苯基丙氨?；?精氨酸酰胺；(5-氨基三唑-3-基)羰基-環(huán)己基丙氨?；?賴氨酰基-苯丙氨酸酰胺；{5-[3-(2-噻吩基)丙烯酰胺基]三唑-3-基}羰基-環(huán)己基丙氨?；?精氨?；?苯丙氨酸酰胺；[5-肉桂酰胺基三唑-3-基]羰基-環(huán)己基丙氨?；?精氨?；?苯丙氨酸酰胺；(6-肉桂酰胺基吡啶-3-基]羰基-環(huán)己基丙氨?；?精氨酰基-苯丙氨酸酰胺；或(5-氯-3-甲基-苯并噻吩-2-基]羰基-環(huán)己基丙氨?；?精氨?；?苯丙氨酸酰胺；和它們藥學(xué)可接受鹽。
可以使用如圖示A說明的固相化學(xué)方法制備本發(fā)明的調(diào)制劑。
圖示A 因此，在合適的溶劑例如DMF中用哌啶或任何二烷基胺通過攪拌將樹脂F(xiàn)moc去保護(hù)，用新鮮溶劑洗滌后使用合適的偶聯(lián)劑例如二異丙基碳化二亞胺(DIC)或二環(huán)己基碳化二亞胺(DCC)或二(2-氧代-3-噁唑烷基)次膦酰氯(BOP-C1)和羥基苯并三唑(HOBT)一起在DMF或其它偶極非質(zhì)子溶劑中與Fmoc保護(hù)的氨基酸A3偶聯(lián)。洗滌后，在DMF中用二烷基胺將載有氨基酸的樹脂如上所述Fmoc去保護(hù)，并且使用上面的偶聯(lián)劑再次與第二個Fmoc保護(hù)的氨基酸A2偶聯(lián)。在DMF中，或者在合適的溶劑中，進(jìn)一步用二烷基胺將該載有Fmoc二肽的樹脂去保護(hù)，并且使用上面的偶聯(lián)劑再次與Fmoc氨基酸A1偶聯(lián)。在DMF中，用二烷基胺將三肽樹脂去保護(hù)，并且使用合適的偶聯(lián)劑與被取代的酸Y-X-OH偶聯(lián)。此時可以在任何惰性溶劑例如DCM中使用強(qiáng)酸例如三氟乙酸(TFA)將產(chǎn)物從樹脂上裂解下來，得到肽酰胺1。但是，如果Y基團(tuán)具有保護(hù)的氨基官能度，例如Fmoc-氨基，這可以去保護(hù)，并且從該樹脂上裂解下來的氨基-肽產(chǎn)物或者游離的胺可以在肽從樹脂上裂解下來之前進(jìn)一步反應(yīng)。因此，如上所述，在DMF中用二烷基胺去除Fmoc，而氨基-肽可以1)用TFA從樹脂上裂解或者2)使用合適的偶聯(lián)劑例如BOP-Cl與芳基丙烯酸偶聯(lián)，用TFA將產(chǎn)物從樹脂上裂解得到肽II。根據(jù)該一般途徑，按圖示1中的描述制備化合物1，這在實(shí)驗部分有更詳細(xì)地描述。
圖示1 或者，可以通過如圖示B所示的常規(guī)液相化學(xué)方法制備化合物。
圖示B 因此，在偶極非質(zhì)子溶劑例如乙腈(ACN)或二甲基甲酰胺(DMF)中使用常規(guī)肽偶聯(lián)劑例如DIC或DCC和HOBT可以將Fmoc保護(hù)的氨基酸A3與胺ZH偶聯(lián)。然后，在偶極非質(zhì)子溶劑例如ACN中可以使用二乙胺(DEA)或者其它二烷基胺將分離的產(chǎn)物Fmoc去保護(hù)，并且產(chǎn)物胺與第二個Fmoc保護(hù)的氨基酸A2偶聯(lián)。類似地，該二肽可以如上所述去保護(hù)，并且用合適的偶聯(lián)劑與Fmoc保護(hù)的氨基酸A1偶聯(lián)，得到Fmoc-三肽。使用二烷基胺將Fmoc基團(tuán)去保護(hù)，接著通過使用偶聯(lián)劑例如DIC和HOBT通過該三肽與酸Y-X-OH偶聯(lián)得到產(chǎn)物III。利用該常規(guī)途徑，根據(jù)圖示2中的描述合成化合物2，這在實(shí)驗部分有進(jìn)一步描述。
圖示2 根據(jù)這里實(shí)施例4和5中描述的方法可以測定式(I)化合物作為凝血酶受體調(diào)制劑的效用。因此本發(fā)明提供對需要治療凝血酶受體調(diào)制介導(dǎo)的疾病的受治療者治療凝血酶受體的調(diào)制介導(dǎo)的病癥的方法，包括以有效治療該病癥的量施用這里定義的任何化合物或藥物組合物。另外，本發(fā)明包括式(I)化合物用于制備治療凝血酶受體調(diào)制介導(dǎo)的病癥的藥物的用途?？梢酝ㄟ^任何常規(guī)給藥途徑給受治療者施用該化合物，所述給藥途徑包括但不限于靜脈內(nèi)，口服，皮下，肌內(nèi)，真皮內(nèi)和腸胃外。
本發(fā)明還提供含有一種或多種本發(fā)明的化合物和藥學(xué)可接受載體的藥物組合物。
為了制備本發(fā)明的藥物組合物，根據(jù)常規(guī)藥物配制技術(shù)，首先將作為活性成分的一種或多種本發(fā)明的式(I)的化合物或者其鹽與藥學(xué)可接受載體混合，載體可以是各種各樣的形式，取決于給藥例如口服或腸胃外，例如肌內(nèi)給藥期望的制劑形式。在制備口服劑型的組合物中，可以使用任何常規(guī)藥物介質(zhì)。因此，對于液體口服制劑，例如懸浮劑，酏劑和溶液，合適的載體和添加劑包括水，二醇類，油類，醇類，矯味劑，防腐劑，著色劑等等；對于固體口服制劑，例如粉末劑，膠囊，caplets，gelcaps和片劑，合適的載體和添加劑包括淀粉，糖，稀釋劑，造粒劑，潤滑劑，粘合劑，崩解劑等等。由于容易給藥，片劑和膠囊是最有利的口服劑量單位形式，在這種情況下顯然使用固體藥物載體。如果期望，可以通過標(biāo)準(zhǔn)技術(shù)將片劑包糖衣或包腸溶衣。對于腸胃外給藥，載體通常包括滅菌水，可以包括其它成分，例如為了助溶或者為了防腐的目的。也可以制備可注射懸浮劑，在這種情況下，可以使用合適的液體載體，懸浮劑等等。藥物組合物每劑量單位例如片劑，膠囊，粉末劑，注射劑，茶匙等含有如上所述輸送有效劑量所需要的活性成分的量。藥物組合物每劑量單位例如片劑，膠囊，注射劑，粉末劑，栓劑，茶匙等含有大約0.03毫克至100毫克/千克(優(yōu)選0.1-30毫克/千克)，并且可以以大約0.1-300毫克/千克/天(優(yōu)選1-50毫克/千克/天)的劑量給藥。但是這些劑量可以根據(jù)受治療者的需要，治療的疾病的嚴(yán)重程度和使用的化合物而變化?？梢悦刻旖o藥或者后周期劑量(post-periodic dosing)給藥。
這些組合物優(yōu)選是單位劑量形式，選自例如片劑，丸劑，膠囊，粉末劑，顆粒劑，無菌腸胃外溶液或懸浮劑，劑量氣霧劑或液體噴霧劑，滴劑，安瓿，自動注射器裝置或栓劑；用于口服。腸胃外，鼻內(nèi)，舌下或直腸給藥，或者用于通過吸入或吹入給藥。或者，組合物可以以適合一周一次或一月一次給藥的形式存在；例如，可以采用活性化合物的不溶性鹽例如癸酸鹽來提供用于肌內(nèi)注射的儲存型制劑(depotpreparation)。對于制備固體組合物，例如片劑，將主要活性成分與藥物載體例如常規(guī)制片劑成分，例如玉米淀粉，乳糖，蔗糖，山梨糖醇，滑石，硬脂酸，硬脂酸鎂，磷酸二鈣或樹膠，和其它藥物稀釋劑，例如水混合，來形成含有本發(fā)明的化合物或者其藥學(xué)可接受鹽的均勻混合物的固體制劑前組合物。當(dāng)指這些制劑前組合物為均勻的時，指活性成分均勻分布于組合物中，這樣組合物可以容易地分為等有效劑量形式，例如片劑，丸劑和膠囊。然后將固體制劑前組合物分為含有0.1至大約500毫克本發(fā)明活性成分的上述類型的單位劑量形式?？梢詫⑿碌慕M合物的片劑或丸劑包衣或者復(fù)合以提供具有延長作用優(yōu)點(diǎn)的劑量形式。例如，片劑或丸劑可以包括內(nèi)劑量和外劑量組分，后者是包被前者的形式。這兩種組分可以由腸溶層隔開，腸溶層防止在胃中崩解并且允許內(nèi)組分完整穿過進(jìn)入十二指腸或者延遲釋放。多種材料可以用于腸溶層或包衣，這樣的材料包括多種高分子酸與例如紫膠，十六烷醇和乙酸纖維素這樣的材料。
可以摻入本發(fā)明新的組合物用于口服或通過注射給藥的液體形式包括水溶液，適當(dāng)調(diào)味的糖漿，水性或油性懸浮液和有食用油的調(diào)味乳狀液，所述食用油是例如棉花籽油，芝麻油，椰子油或花生油，以及酏劑和類似的藥物賦形劑。用于水懸浮液的合適的分散劑或懸浮劑包括合成的和天然的樹膠，例如黃耆膠，阿拉伯樹膠，藻酸鹽，葡聚糖，羧甲基纖維素鈉，甲基纖維素，聚乙烯吡咯烷酮或明膠。
用于制備本發(fā)明化合物的方法給出立體異構(gòu)體混合物的情況下，可以通過常規(guī)技術(shù)例如制備色譜來分離這些異構(gòu)體?？梢灾苽渫庀问降幕衔铮蛘咄ㄟ^對映體特異性合成或者通過拆分可以制備各對映體。例如，通過標(biāo)準(zhǔn)技術(shù)，例如通過與光學(xué)活性酸例如(-)-二-對-甲苯酰基-d-酒石酸和/或(+)-二-對-甲苯?；?1-酒石酸成鹽而形成非對映對，接著分級結(jié)晶并且再生成游離堿，可以將化合物拆分為它們的對映體成分。通過形成非對映酯或酰胺，接著色譜分離并且去除手性助劑，也可以拆分化合物?；蛘呖梢允褂檬中訦PLC柱拆分化合物。
在制備本發(fā)明化合物的方法中，可能需要和/或期望保護(hù)涉及的分子上的敏感或反應(yīng)基團(tuán)。這可以使用常規(guī)保護(hù)基團(tuán)進(jìn)行保護(hù)，所述保護(hù)基團(tuán)有例如，有機(jī)化學(xué)中的保護(hù)基團(tuán)(Protective Groups inOrganic Chemistry)，J.F.W.McOmie編著，Plenum Press，1973；和T.W.Greene和P.G.M.Wuts，有機(jī)合成中的保護(hù)基團(tuán)(ProtectiveGroups in Organic Synthesis)，John Wliey & Sons，1991中描述的那些。使用本領(lǐng)域公知的方法在適當(dāng)?shù)暮罄m(xù)階段可以去除保護(hù)基團(tuán)。
使用含有如上所述任何化合物和藥學(xué)可接受載體的藥物組合物也可以實(shí)施治療本發(fā)明描述的凝血酶受體調(diào)制介導(dǎo)的疾病的方法。藥物組合物可以含有大約0.01毫克至100毫克，優(yōu)選大約5毫克至50毫克的化合物，并且可以配制成適合所選擇的給藥方式的任何形式。載體包括必要的和惰性藥物賦形劑，包括但不限于粘合劑，懸浮劑，潤滑劑，矯味劑，甜味劑，防腐劑，染料和包衣。適合口服給藥的組合物包括固體形式，例如丸劑，片劑，caplet，膠囊(各包括立刻釋放，定時釋放和延遲釋放制劑)，顆粒劑和粉末劑，和液體形式，例如溶液，糖漿，酏劑，乳狀液和懸浮液?？捎糜谀c胃外給藥的形式包括滅菌溶液，乳狀液和懸浮液。
有利地，本發(fā)明化合物可以以單一日劑量給藥，或者總?cè)談┝靠梢悦刻旆謨纱危位蛩拇蝿┝拷o藥。此外，本發(fā)明的化合物可以通過局部使用的合適的鼻內(nèi)賦形劑以鼻內(nèi)形式給藥，或者通過本領(lǐng)域技術(shù)人員公知的透皮貼給藥。為了以經(jīng)皮輸送體系形式給藥，劑量給藥當(dāng)然在給藥方案中是連續(xù)的而不是間斷的。
例如，對于片劑或膠囊形式的口服給藥，活性藥物成分可以與口服的無毒的藥學(xué)可接受惰性載體混合，所述載體是例如乙醇，甘油，水等。此外，期望或需要時，也可以向混合物中摻入合適的粘合劑；潤滑劑，崩解劑和著色劑。合適的粘合劑包括但不限于淀粉，明膠，天然糖類，例如葡萄糖或β-乳糖，玉米增甜劑，天然和合成樹膠，例如阿拉伯樹膠，黃耆膠或油酸鈉，硬脂酸鈉，硬脂酸鎂，苯甲酸鈉，乙酸鈉，氯化鈉等等。崩解劑包括但不限于淀粉，甲基纖維素，瓊脂，膨潤土，黃原膠等。
在適當(dāng)矯味的懸浮或分散劑例如合成的和天然的樹膠中形成液體，所述樹膠是例如黃耆膠，阿拉伯樹膠，甲基纖維素等。對于腸胃外給藥，期望滅菌懸浮液和溶液。當(dāng)期望靜脈內(nèi)給藥時，使用一般含有合適的防腐劑的等滲制劑。
本發(fā)明的化合物也可以以脂質(zhì)體輸送系統(tǒng)的形式給藥，例如小單層脂質(zhì)體，大單層脂質(zhì)體，和多層脂質(zhì)體。也可以從各種磷脂，例如膽固醇，硬脂酰胺或磷脂酰膽堿形成脂質(zhì)體。
通過使用單克隆抗體作為化合物分子與之偶聯(lián)的各載體也可以輸送本發(fā)明的化合物。本發(fā)明的化合物也可以與作為定向藥物載體的可溶性聚合物偶聯(lián)。這樣的聚合物可以包括聚乙烯吡咯烷酮，吡喃共聚物，聚羥丙基甲基丙烯酰胺苯酚，聚羥基乙基天冬酰胺苯酚，或棕櫚酰殘基取代的聚環(huán)氧乙烷聚賴氨酸。此外，本發(fā)明的化合物可以與一類可用于實(shí)現(xiàn)藥物的受控釋放的生物可降解聚合物偶聯(lián)，這類聚合物例如聚乳酸，聚ε己酸內(nèi)酯，聚羥基butyeric acid，聚原酸酯，聚縮醛，聚二羥基吡喃，聚氰基丙烯酸酯和水凝膠的交聯(lián)共聚物或兩親性嵌段共聚物。
當(dāng)需要治療血栓形成疾病時，可以用任何上述組合物并且根據(jù)本領(lǐng)域確立的給藥方案施用本發(fā)明的化合物。
每個成人，藥物的日劑量可以在0.01-1000毫克寬范圍內(nèi)變化。對于口服，優(yōu)選以含有0.01，0.05，0.1，0.5，1.0，2.5，5.0，10.0，15.0，25.0，50.0，100，150，200，250和500毫克活性成分的片劑形式提供組合物，用于對要治療的受治療者根據(jù)癥狀判斷劑量。一般以每天大約0.1毫克/千克體重至大約300毫克/千克體重的劑量水平提供有效量的藥物。優(yōu)選地，該范圍是每天大約1毫克/千克體重至大約50毫克/千克體重。該化合物可以每天1～4次給藥。
本領(lǐng)域技術(shù)人員可以容易地確定給藥的最佳劑量，并且隨著使用的具體化合物，給藥方式，制劑濃度和疾病癥狀的發(fā)展而改變。另外，與治療的具體受治療者相關(guān)的因素，包括受治療者年齡，體重，飲食和給藥時間將導(dǎo)致對調(diào)節(jié)劑量的需要。
為了制備本發(fā)明的藥物組合物，根據(jù)常規(guī)藥物配制技術(shù)，首先將作為活性成分的一種或多種式(I)的化合物或其鹽與藥物載體混合，載體可以是多種形式，取決于期望施用的制劑的形式，例如口服或腸胃外，例如肌內(nèi)。在制備口服劑量形式的組合物中，可以使用任何常規(guī)制藥介質(zhì)。因此，對于液體口服制劑，例如懸浮液，酏劑和溶液，合適的載體和添加劑包括水，二元醇，油類，醇類，矯味劑，防腐劑，著色劑等；對于固體口服制劑，例如粉末劑，膠囊，caplets，gelcaps，和片劑，合適的載體和添加劑包括淀粉，糖類，稀釋劑，造粒劑，潤滑劑，粘合劑，崩解劑等等。由于容易給藥，片劑和膠囊是最有利的口服劑量單位形式，在這種情況下顯然使用固體藥物載體。如果期望，可以通過標(biāo)準(zhǔn)技術(shù)將片劑包糖衣或包腸溶衣。對于腸胃外給藥，載體通常包括滅菌水，可以包括其它成分，例如為了助溶或者為了防腐的目的。也可以制備可注射懸浮劑，在這種情況下，可以使用合適的液體載體，懸浮劑等等。藥物組合物每劑量單位例如片劑，膠囊，粉末劑，注射劑，茶匙等含有如上所述輸送有效劑量所需要的活性成分的量。藥物組合物每劑量單位例如片劑，膠囊，粉末劑，注射液，栓劑，茶匙等含有大約0.03毫克至100毫克/千克(優(yōu)選0.1-30毫克/千克)，并且可以以大約0.1-300毫克/千克/天(優(yōu)選1-50毫克/千克/天)的劑量給藥。但是這些劑量可以根據(jù)受治療者的需要，治療的疾病的嚴(yán)重程度和使用的化合物而變化?？梢悦刻旖o藥或者后周期劑量給藥。
給出下面的實(shí)施例有助于理解本發(fā)明，而不是為了并且不應(yīng)該認(rèn)為在任何方面限制下面權(quán)利要求書中提出的本發(fā)明。
從Novabiochem，Synthetech或Bachem Bioscience Inc購得保護(hù)的氨基酸。所有其它化學(xué)品從Aldrich Chemical Company，Inc.購得。在Bruker AC-300光譜儀上在300MHz下記錄高場1H NMR光譜，并且以Herz給出偶合常數(shù)。在Robertson MicrolitLaboratories，Inc.，Madison，New Jersey進(jìn)行微量分析。在實(shí)施例以及本申請中，下面的縮寫具有下面給出的意義ACN 乙腈BOP-Cl 二(2-氧代-3-噁唑烷基)次膦酰氯DCM 二氯甲烷DCC 二環(huán)己基碳化二亞胺DIC 二異丙基碳化二亞胺DEA 二乙胺DMAP 4-二甲基氨基吡啶DMF N，N-二甲基甲酰胺Et2O二乙基醚Fmoc 芴基甲氧羰基HOBT 羥基苯并三唑Me 甲基Ph 苯基Pmc 2，2，5，7，8-五甲基苯并二氫吡喃-6-磺?；鵕T 室溫TFA 三氟乙酸氨基酸縮寫如下定義Arg 精氨酸Asn 天冬酰胺Cha 環(huán)己基丙氨酸Gln 谷氨酰胺hArg 高精氨酸hPhe 高苯丙氨酸Ile 異亮氨酸Leu 亮氨酸Lys 賴氨酸Orn 鳥氨酸Phe 苯丙氨酸Phgly苯基甘氨酸2-Thala 2-噻吩基丙氨酸3-Thala 3-噻吩基丙氨酸Trp 色氨酸Tyr 酪氨酸實(shí)施例1N-(5-氨基-1，2，4-三唑-3-基)羰基-環(huán)己基丙氨?；?精氨酰基-苯丙氨酸酰胺(1) 將Rink酰胺樹脂(4.0g，3.24mm)和20％哌啶/DMF(25ml)置于固相小時-玻璃反應(yīng)器中并且攪拌(氮?dú)夤呐?反應(yīng)1小時。排出溶液，并且用DMF(4X)，DCM(3X)和DMF(3X)洗滌樹脂。該樹脂與Fmoc-Phe-OH(3.77g，9.75mm)，HOBT(1.5g，9.75mm)和DIC(1.23g，9.75mm)在DMF(25ml)中混合，并且在環(huán)境溫度下在反應(yīng)器中攪拌16小時。排出溶液，并且用DMF(5X)和DCM(4X)洗滌樹脂并真空干燥。環(huán)境溫度下將一部分(1.0g，0.80mm)在反應(yīng)器中與20％哌啶/DMF(15ml)攪拌1小時，排出溶液，并且用DMF(4X)，DCM(3X)和DMF(3X)洗滌樹脂。該產(chǎn)物與Fmoc-Arg(Pmc)-OH(1.84g，2.4mm)，HOBT(0.37g，2.4mm)和DIC(0.31g，2.4mm)在DMF(10ml)中混合，并且在環(huán)境溫度攪拌16小時。排出溶液后，用DMF(4X)和DCM(3X)洗滌樹脂。用DMF(3X)洗滌該批產(chǎn)物的一半，然后用20％哌啶/DMF(10ml)攪拌1小時。排出溶液，并且用DMF(4X)，DCM(3X)和DMF(3X)洗滌樹脂，然后與Fmoc-Cha-OH(0.47g，1.2mm)，HOBT(0.18g，1.2mm)和DIC(0.15g，1.2mm)在DMF(10ml)中混合，并且在環(huán)境溫度攪拌16小時。排出溶液，用DMF(4X)，DCM(3X)和DMF(3X)洗滌樹脂，并且用20％哌啶/DMF處理1小時。排出溶液，并且用DMF(4X)洗滌樹脂，然后與Fmoc-3-氨基-1，2，4-三唑-5-羧酸(0.42g，1.2mm)，HOBT(0.18g，1.2mm)和DIC(0.15g，1.2mm)在DMF(10ml)中混合，并且在環(huán)境溫度攪拌16小時。排出溶液，用DMF(4X)，DCM(3X)和DMF(3X)洗滌樹脂，然后用20％哌啶/DMF(15ml)攪拌1小時。排出溶液，用DMF(4X)和DCM(3X)洗滌樹脂，并將樹脂在氮?dú)庀赂稍铩Ｈ缓笤诃h(huán)境溫度將樹脂用99％TFA(20ml)攪拌1.5小時。收集TFA溶液并且真空蒸發(fā)得到油狀物，將其用Et2O(3X)研制，得到白色固體(152mg)。
使用0.16％TFA的ACN溶液/0.20％TFA的水溶液(35∶65)通過反相HPLC進(jìn)行純化，凍干，得到白色絮狀固體1(120mg)。C27H41N11O4·2.25TFA·1.0H2O(858.26)的分析計算值C，44.08；H，5.13；N，17.95；F，14.94.FoundC，43.82；H，5.27；N，17.91；F，14.50. FAB-MSm/e 584.9(MH+).1H NMR(DMSO/D2O)7.25(m，5H)，4.5(dd，1H)，4.4(dd，1H)，4.28(dd，1H)，3.1-2.95(m，3H)，2.8(dd，1H)，1.8-1.35(m，11H)，1.3-1.0(m，4H)，0.9(m.2H).
實(shí)施例2N-(5-溴吡啶-3-基-羰基)-環(huán)己基丙氨?；?精氨?；?苯丙氨酸酰胺(2) Fmoc-苯丙氨酸酰胺(3.87g，10mm)在ACN(100ml)中攪拌并且加入DEA(5ml)，并且在RT下攪拌1小時。真空蒸發(fā)溶液得到油狀物，將其用己烷(100ml)研制3次，并且溶解于ACN(100ml)；加入Fmoc-Arg(PMC)-OH(6.63g，10mm)和HOBT(1.53g，10mm)，接著加入DCC(4.1g，20mm)，并且將該溶液在RT下攪拌。過濾脲副產(chǎn)物，真空蒸發(fā)濾液得到油狀物，將其用己烷(100ml)研制3次。粗產(chǎn)物在ACN(100ml)中攪拌并且加入DEA(5ml)，并且在RT下攪拌1小時。真空蒸發(fā)溶液得到油狀物，將其用己烷(100ml)研制3次得到固體。該二肽在ACN(100ml)中與Fmoc-Cha-OH(3.93g，10mm)和HOBT(1.53g，10mm)混合，接著加入DIC(2.52g，20mm)，該反應(yīng)在RT下攪拌16小時。過濾固體三肽；還可通過蒸發(fā)和硅膠柱色譜從濾液中回收三肽。三肽(5.0g，5mm)在含有DEA(5ml)的ACN(100ml)中攪拌直到去保護(hù)完全，然后真空蒸發(fā)并且用己烷(100ml)研制3X。將其在ACN(100ml)和5-溴煙酸(1.01g，5mm)中混合并且加入HOBT(0.76g，5mm)，接著加入DIC(1.26g，10mm)，并且在RT下攪拌16小時。真空蒸發(fā)溶液并且通過硅膠柱色譜純化。然后該保護(hù)的產(chǎn)物用DCM/TFA(1∶1；50ml)攪拌1小時，然后真空蒸發(fā)得到油狀物，將其用Et2O(100ml)研制三次，得到白色固體3，為三氟乙酸鹽MSm/e657.4/659.4(MH+)。
1H NMR(DMSO)9.0(s，1H)，8.9(s，1H)，8.8(d，1H)，8.5(s，1H)，8.2(d，1H)，7.8(d，1H)，7.4(s，2H)，7.1-7.3(m，6H)，4.5(m，2H)，4.2(q，1H)，4.0(s，1H)，3.0(m，1H)，2.8(q，1H)，1.3-1.8(m，12H)，1.1(m，4H)，0.9(m，3H).
實(shí)施例3作為口服組合物的具體實(shí)施方案，將100毫克實(shí)施例1的化合物1與足夠細(xì)碎的乳糖一起配制，得到580-590毫克的總量，裝入到O號硬凝膠膠囊中。生物學(xué)本發(fā)明的化合物能調(diào)制由血小板表面受體的凝血酶酶解誘導(dǎo)的血小板激活，從而激活/抑制血小板凝聚。表現(xiàn)出激動劑活性的化合物可以預(yù)期有助于傷口愈合和組織修復(fù)，而拮抗劑化合物可以用于治療血小板-介導(dǎo)的血栓形成疾病，例如動脈和靜脈血栓形成，急性心肌梗塞，溶解血栓治療和血管成形術(shù)之后的再閉塞，和各種各樣的血管栓塞疾病。
實(shí)施例4體外凝血酶受體結(jié)合測試自-70℃解凍CHRF膜(Jones，生物化學(xué)生物物理年鑒(Biochim.Biophys.Acta)1992，1136，272)，以最大速度離心5分鐘，用結(jié)合緩沖液(含有5m M氯化鎂和0.1％BSA的50mM HEPES)洗滌兩次，再次懸浮于結(jié)合緩沖液(25g/100ml)。將100 l膜加入到24-孔板中，并且送至Tomtech儀器。在典型的實(shí)驗中，將6 l樣品(自125g/ml中間板，20％DMSO)和44 l緩沖液供至平板(化合物的終濃度是3.7g/ml，0.6％DMSO)。類似地，將6 l 20％DMSO和44 l緩沖液送至柱1(NSB)和柱12(TB)。向柱1加10 l Ser-pFPhe-Har-Leu-Har-Lys-Tyr-NH2(721-40；500M，于去離子水中)。向所有的孔加50 l氚化721-40(特異活性46Ci/mmol)。使平板充分混合20秒，孵育30分鐘，然后使用Skatron收獲器用10mM HEPES/138mM氯化鈉收集。在莎倫包裝膜中放置過濾器(GF/C Brandel FPXLR 296過濾器在HEPES/0.1MN-乙?；咸前分?.5％聚氮丙啶中預(yù)浸漬3小時)，并且在微波爐中干燥3分鐘，并且放在樣品袋(Wallac1450-432)中。加入4.5ml閃爍液(Wallac Betaplate Scint 1205-440)。將袋子密封，置于過濾器盒(Wallac1450-104)中，并且在β微計數(shù)器(microbeta counter)上分析。
實(shí)施例5體外激動劑血小板凝聚測試/凝血酶誘導(dǎo)的凝膠-過濾的血小板凝聚的抑制測試以化合物處理的血小板濃縮物對對照物處理的血小板濃縮物的透光度的增加來計算血小板凝聚百分比。將從沒有服藥的正常給體獲得的人血液，放入含有0.13M檸檬酸鈉的試管中。通過在25℃下將全血以200xg離心10分鐘收集富集血小板的血漿(PRP)。將該P(yáng)RP(5ml)通過Sepharose2B(床體積50ml)凝膠過濾，并且將血小板數(shù)調(diào)節(jié)到每個樣品2×107個血小板。向硅化比色杯加入下面的成分濃縮的血小板過濾液和量等于350 l的Tyrode氏緩沖液(0.14M氯化鈉，0.0027M氯化鉀，0.012M碳酸氫鈉，0.76mM磷酸氫二鈉，0.0055M葡萄糖，2mg/mlBSA和5.0mM HEPES@pH7.4)，50 l 20mM鈣和50 l試驗化合物。加入激動劑(50 l 1單位/ml的凝血酶)后在BIODATA凝聚器中監(jiān)測凝聚作用3分鐘。
盡管上述具體說明教導(dǎo)了本發(fā)明的原理，提供實(shí)施例是為了舉例說明的目的，但應(yīng)當(dāng)懂得本發(fā)明的實(shí)施包括所有的通常的改變，適應(yīng)和/或修飾，這些都在下面的權(quán)利要求書和它們的等同物的范圍內(nèi)。
權(quán)利要求
1.下面通式(I)表示的化合物及它們的藥學(xué)可接受鹽 其中A1是選自Cha，Leu和Ile的烷基氨基酸殘基，選自Arg和Lys的氨基烷基氨基酸殘基，或者選自Phe，取代的Phe，Tyr或Trp的芳基氨基酸殘基；A2是選自Lys，Orn，Arg和高Arg的氨基烷基氨基酸殘基；A3是選自Phe，取代的Phe，高Phe，Tyr，Trp，phgly，2-Thala和3-Thala的芳基氨基酸殘基，選自Cha，Leu和Ile的烷基氨基酸殘基，選自Asn和Gln的酰氨基烷基氨基酸，或者選自Arg，高Arg，Orn和Lys的氨基烷基氨基酸殘基；X選自CO，CS或SO2；Y選自芳基，取代的芳基，雜環(huán)烷基，取代的雜環(huán)烷基，雜芳基，取代的雜芳基，雜芳基乙烯基，取代的雜芳基乙烯基，芳基丙烯酰胺基雜芳基，取代的芳基丙烯酰胺基雜芳基，雜芳基丙烯酰胺基雜芳基和取代的雜芳基丙烯酰胺基雜芳基，前提是，Y不是吡咯烷基，苯基或2-氨基苯基；Z選自NH2，NH-烷基，NH-芳烷基，或者選自Arg-NH2的氨基烷基氨基酸殘基；和其中所有的氨基酸都是L-構(gòu)型。
2.權(quán)利要求1的化合物及其藥學(xué)可接受鹽，其中A3是選自Phe，取代的Phe，Tyr，Trp，phgly，2-Thala和3-Thala的芳基氨基酸殘基，選自Cha，Leu和Ile的烷基氨基酸殘基，選自Asn和Gln的酰氨基烷基氨基酸，或者選自Arg，高Arg，Orn和Lys的氨基烷基氨基酸殘基；Y選自雜芳基，取代的雜芳基，芳基丙烯酰胺基雜芳基和取代的芳基丙烯酰胺基雜芳基。
3.權(quán)利要求2的化合物及其藥學(xué)可接受鹽，其中A1是選自Cha，Leu和Ile的烷基氨基酸殘基，或者選自Phe，取代的Phe，Tyr或Trp的芳基氨基酸殘基；A2是選自Lys或Arg的氨基烷基氨基酸殘基；A3是選自Phe，取代的Phe，Tyr，Trp，phgly和2-Thala的芳基氨基酸殘基；X選自CO或SO2。
4.權(quán)利要求3的化合物及其藥學(xué)可接受鹽，其中X是CO；Y選自苯并噻吩基(benzothiophenyl)，取代的苯并噻吩基，吡啶基，取代的吡啶基，三唑基，取代的三唑基，色酮基，喹喔啉基，噻二唑基，取代的噻二唑基，吡嗪基，取代的吡嗪基，吡啶基乙烯基，取代的吡啶基乙烯基，肉桂酰胺基-三唑基，取代的肉桂酰胺基-三唑基，噻吩基(thiophenyl)丙烯酰胺基-三唑基或萘基丙烯酰胺基-三唑基；Z選自NH2或Arg-NH2。
5.權(quán)利要求4的化合物及其藥學(xué)可接受鹽，其中A1選自Cha或Phe；A2選自Arg或Lys；A3選自Phe。
6.權(quán)利要求5的化合物及其藥學(xué)可接受鹽，選自(5-溴吡啶-3-基)羰基-環(huán)己基丙氨?；?精氨?；?苯丙氨酸酰胺；2-色酮基羰基-環(huán)己基丙氨?；?精氨?；?苯丙氨酸酰胺；(5-氨基三唑-3-基)羰基-環(huán)己基丙氨?；?精氨?；?苯丙氨酸酰胺；[5-(-甲基)肉桂酰胺基三唑-3-基]羰基-環(huán)己基丙氨?；?精氨?；?苯丙氨酸酰胺；{5-[3-(1-萘基)丙烯酰胺基]三唑-3-基}羰基-環(huán)己基丙氨?；?精氨酰基-苯丙氨酸酰胺；[喹喔啉-2-基]羰基-環(huán)己基丙氨酰基-精氨?；?苯丙氨酸酰胺；[5-(鄰-氯肉桂酰胺基)三唑-3-基]羰基-環(huán)己基丙氨?；?精氨?；?苯丙氨酸酰胺；(6-氨基吡啶-3-基)羰基-環(huán)己基丙氨?；?精氨?；?苯丙氨酸酰胺；(5-氨基三唑-3-基)羰基-苯丙氨?；?精氨?；?苯基丙氨?；?精氨酸酰胺；(5-氨基三唑-3-基)羰基-環(huán)己基丙氨?；?賴氨?；?苯丙氨酸酰胺；{5-[3-(2-噻吩基)丙烯酰胺基]三唑-3-基}羰基-環(huán)己基丙氨酰基-精氨?；?苯丙氨酸酰胺；[5-肉桂酰胺基三唑-3-基]羰基-環(huán)己基丙氨?；?精氨?；?苯丙氨酸酰胺；(6-肉桂酰胺基吡啶-3-基)羰基-環(huán)己基丙氨?；?精氨?；?苯丙氨酸酰胺；或(5-氯-3-甲基-苯并噻吩-2-基]羰基-環(huán)己基丙氨?；?精氨酰基-苯丙氨酸酰胺。
7.含有藥學(xué)可接受載體和權(quán)利要求1的化合物的藥物組合物。
8.通過將權(quán)利要求1的化合物與藥學(xué)可接受載體混合制備的藥物組合物。
9.制備藥物組合物的方法，包括將權(quán)利要求1的化合物與藥學(xué)可接受載體混合。
10.對需要治療凝血酶受體的調(diào)制介導(dǎo)的疾病的受治療者進(jìn)行治療的方法，包括對受治療者施用治療有效量的權(quán)利要求1的化合物。
11.權(quán)利要求10的方法，其中所述疾病選自傷口愈合，組織修復(fù)，心肌梗塞，中風(fēng)，再狹隘，絞痛，動脈粥樣硬化，局部缺血性發(fā)作，炎癥，癌癥，骨質(zhì)疏松和神經(jīng)變性疾病。
12.權(quán)利要求11的方法，其中化合物的治療有效量是大約0.1至大約300mg/kg/天。
13.權(quán)利要求12的方法，其中化合物的治療有效量是大約1至大約50mg/kg/天。
14.對需要治療凝血酶受體調(diào)制的疾病的受治療者進(jìn)行治療的方法，包括對受治療者施用治療有效量的權(quán)利要求7的組合物。
15.權(quán)利要求14的方法，其中所述疾病選自傷口愈合，組織修復(fù)，心肌梗塞，中風(fēng)，再狹隘，絞痛，動脈粥樣硬化，局部缺血性發(fā)作，炎癥，癌癥，骨質(zhì)疏松和神經(jīng)變性疾病。
16.權(quán)利要求14的方法，其中化合物的治療有效量是大約0.1至大約300mg/kg/天。
17.權(quán)利要求16的方法，其中化合物的治療有效量是大約1至大約50mg/kg/天。
全文摘要
本發(fā)明涉及可用作凝血酶受體調(diào)制劑的取代的雜環(huán)酰基－三肽,它們在傷口愈合和防止血小板凝聚中的用途。也公開了含有本發(fā)明的取代的雜環(huán)?；牡乃幬锝M合物和治療凝血酶受體介導(dǎo)的疾病的方法。
文檔編號A61K38/00GK1342164SQ99816184
公開日2002年3月27日 申請日期1999年11月19日 優(yōu)先權(quán)日1998年12月14日
發(fā)明者D·F·麥科西, B·E·馬亞諾夫, M·J·豪金斯 申請人:奧索-麥克尼爾藥品公司