達比加群酯滴丸及其制備方法
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001] 本發(fā)明創(chuàng)造涉及藥物配制品及其制備方法，具體為一種達比加群酯滴丸及其制備 方法。
【背景技術(shù)】
[0002] 達比加群酯是最前沿的新一代口服抗凝藥物直接凝血酶抑制劑（DTIs)，用于預(yù)防 非瓣膜性房顫患者的卒中和全身性栓塞。達比加群酯可提供有效的、可預(yù)測的、穩(wěn)定的抗凝 效果，同時較少發(fā)生藥物相互作用，無藥物食物相互作用，無需常規(guī)進行凝血功能監(jiān)測或劑 量調(diào)整。
[0003] 達比加群酯是繼華法林之后美國食品與藥品管理局批準(zhǔn)的又一種新型口服抗凝 血藥物，屬非肽類的凝血酶抑制劑，通過特異性和選擇性地阻斷凝血酶（游離型或結(jié)合型） 的活性而發(fā)揮抗凝效果。具有可以口服、強效、無需特殊用藥監(jiān)測、藥物相互作用少等特點， 是抗凝血治療領(lǐng)域和潛在致死性血栓預(yù)防領(lǐng)域的一項重大進展，具有里程碑意義?？诜?jīng) 胃腸吸收后，在體內(nèi)轉(zhuǎn)化為具有直接抗凝血活性的達比加群，通過結(jié)合于凝血酶的纖維蛋 白特異結(jié)合位點，阻止纖維蛋白原裂解為纖維蛋白，從而阻斷了凝血網(wǎng)絡(luò)的最后步驟及血 栓形成。達比加群還可以從纖維蛋白--凝血酶結(jié)合體上解離，發(fā)揮可逆的抗凝作用。
[0004] 在2009年歐洲心臟病學(xué)會年會上，德國勃林格殷格翰公司首次公布迄今為止最 大型的房顫轉(zhuǎn)歸臨床試驗RE_LY(新型凝血酶直接抑制劑達比加群酯長期抗凝治療的隨機 評價）研究數(shù)據(jù)。結(jié)果顯示：與良好對照的華法林治療組相比，達比加群酯可顯著降低卒中 和栓塞性疾?。òǔ鲅宰渲校┑娘L(fēng)險，顯著降低出血（包括致命性出血和顱內(nèi)出血） 的發(fā)生，顯著降低血管死亡率。研究結(jié)果還表明，達比加群酯提供了有效、穩(wěn)定的抗凝效果， 無需常規(guī)監(jiān)測凝血功能和調(diào)整用藥劑量。
[0005] 現(xiàn)有達比加群酯類的藥物大多為片劑，存在服用量大、味道重難吞咽、起效緩慢等 缺點，因此尋求該類藥物的新型制劑類型是目前臨床治療的需要，同時，摸索出適合新的藥 藥劑形式的工藝也成為了目前研究的重要問題。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0006] 本發(fā)明創(chuàng)造要解決的問題是提供一種達比加群酯的滴丸劑型及其制備方法。
[0007] 為解決上述技術(shù)問題，本發(fā)明創(chuàng)造采用的技術(shù)方案是：一種達比加群酯滴丸，所述 滴丸是由達比加群酯細粉與基質(zhì)以1 : (1-60)的重量比組合而成。
[0008] 所述達比加群酯細粉為達比加群酯及其酸根衍生物中的一種或幾種的混合物，其 中所述達比加群酯酸根衍生物包括磷酸、硫酸、鹽酸、硝酸、氫碘酸、馬來酸根衍生物中的 至少一種。
[0009] 所述的基質(zhì)為聚乙二醇500-6000、硬脂酸鈉、甘油明膠、泊洛沙姆、硬脂酸、單硬脂 酸干油酸、蟲蠟、吐溫、司班中的一種或幾種按照任意重量比混合的混合物。
[0010] 所述的滴丸可制成普通滴丸，也可是緩釋滴丸制劑、控釋滴丸制劑、腸溶滴丸制 齊[J、包衣滴丸制劑。
[0011] 本發(fā)明的另一目的是提供一種達比加群酯滴丸的制備方法，所述達比加群酯滴丸 的制備方法步驟如下：
[0012] (1)按照比例分別稱取達比加群酯細粉和基質(zhì)，并將所述基質(zhì)加熱至熔融狀態(tài)；
[0013] (2)將稱取好的達比加群酯細粉加入所述步驟（1)中制備好的熔融狀態(tài)的基質(zhì) 中，充分攪拌使所述達比加群酯細粉均勻分散在熔融的基質(zhì)中形成熔融液；
[0014] (3)將所述熔融液置入滴丸機漏斗中，保溫，并調(diào)整滴頭溫度；
[0015] (4)選擇大小合適的滴嘴，以適當(dāng)?shù)乃俣葘⑺鋈廴谝旱稳肜鋮s劑中；
[0016] (5)待所述熔融液在所述冷卻劑中收縮成型，取出，除去冷卻劑，干燥即得的所述 達比加群酯滴丸。
[0017] 所述冷卻劑包括二甲基硅油、液體石蠟、植物油、水、乙醇溶液中的一種或幾種的 混合物。
[0018] 優(yōu)選的，步驟（3)所述保溫溫度為80°C。
[0019] 步驟（4)所述滴入冷卻劑的溫度是-5°C。
[0020] 本發(fā)明創(chuàng)造具有的優(yōu)點和積極效果是：本發(fā)明通過實驗研究對達比加群酯劑型進 行了改造，從片劑改為滴丸劑，使藥物成分子、膠體或微晶狀態(tài)分散于基質(zhì)中，藥物的總表 面積增大，且基質(zhì)為親水性，對藥物具有潤濕作用，能使藥物迅速溶散成微粒或溶液，因而 使藥物的溶解和吸收加快，從而提高了生物利用度和藥物穩(wěn)定性，產(chǎn)生高效、方便的作用。 而且本發(fā)明的生產(chǎn)工藝是在原有技術(shù)上進行了優(yōu)化和改進，所生產(chǎn)出的的滴丸中藥物分散 較為均勻，藥物穩(wěn)定性高、口服后較易吸收，適合大規(guī)模生產(chǎn)。
【具體實施方式】
[0021] 本發(fā)明提供一種達比加群酯滴丸及其制備方法，該方法中以達比加群酯為主要原 料，按照一定的比例，加入聚乙二醇等基質(zhì)，在經(jīng)過特定的工藝、設(shè)備加工制備而成。具體如 下：
[0022] (1)處方：達比加群酯+基質(zhì)
[0023] 基質(zhì)：包含有聚乙二醇（1500、2000、4000、6000、8000、10000、20000)、硬脂酸聚烴 氧40酯、倍他環(huán)糊精、泊洛沙姆、羧甲基淀粉鈉、硬脂酸、硬脂酸鈉、甘油明膠、單硬脂酸甘 油脂、蟲膠、聚氧乙烯單硬脂酸酯、聚醚的一種或一種以上的成分。
[0024] 達比加群酯與基質(zhì)的重量比為1 : (1-60)。
[0025] (2)制備工藝：具體實施步驟如下：
[0026] 第一步按照一定的比例將達比加群酯與基質(zhì)混合。
[0027] 第二步采用水浴、油浴或其它加熱方式，將混合物料加熱至熔融狀態(tài)，攪拌均勻。
[0028] 第三步將以上熔融混合物置入滴丸機漏斗中，保溫，并調(diào)整滴頭溫度為80°C。
[0029] 第四步選擇大小合適的滴嘴，以適當(dāng)?shù)乃俣龋稳隷5°C的冷凝劑中。冷凝劑可以是 液體石蠟、甲基硅油、植物油中的任意一種或幾種。
[0030] 第五步待收縮成型，取出，除去表面冷凝劑，干燥、包裝即得。
[0031] 其中，本發(fā)明中所選擇的達比加群酯為具有下列特征的化合物及其酸根（包括但 不限于磷酸、硫酸、鹽酸、硝酸、氫碘酸、馬來酸根等）衍生物：
[0032] 中文名稱：達比加群酯及其酸根類衍生物
[0033] 英文名稱：Dabigatran Etexilate
[0034] 化學(xué)名：3-[[[2-[[[4_[[[(己氧基）羰基]氨基]亞氨甲基]苯基]氨基]甲 基]-1-甲基-1H-苯并咪唑-5-基]羰基](吡啶-2-基）氨基]丙酸乙酯
[0035] 分子式：C34H41N705
[0036] 結(jié)構(gòu)式：
【主權(quán)項】
1. 一種達比加群酯滴丸，其特征在于：所述滴丸是由達比加群酯細粉與基質(zhì)以 1 : (1-60)的重量比組合而成；所述達比加群酯細粉為達比加群酯及其酸根衍生物中的一 種或幾種的混合物，其中所述達比加群酯酸根衍生物包括磷酸、硫酸、鹽酸、硝酸、氫碘酸、 馬來酸根衍生物中的至少一種；所述的基質(zhì)為聚乙二醇500-6000、硬脂酸鈉、甘油明膠、泊 洛沙姆、硬脂酸、單硬脂酸干油酸、蟲蠟、吐溫、司班中的一種或幾種按照任意重量比混合的 混合物。
2. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的達比加群酯滴丸，其特征在于：所述的滴丸可制成普通滴丸， 也可是緩釋滴丸制劑、控釋滴丸制劑、腸溶滴丸制劑、包衣滴丸制劑。
3. -種權(quán)利要求1所述的達比加群酯滴丸的制備方法，其特征在于：所述達比加群酯 滴丸的制備方法步驟如下： (1) 按照比例分別稱取達比加群酯細粉和基質(zhì)，并將所述基質(zhì)加熱至熔融狀態(tài)； (2) 將稱取好的達比加群酯細粉加入所述步驟（1)中制備好的熔融狀態(tài)的基質(zhì)中，充 分攪拌使所述達比加群酯細粉均勻分散在熔融的基質(zhì)中形成熔融液； (3) 將所述熔融液置入滴丸機漏斗中，保溫，并調(diào)整滴頭溫度； (4) 選擇大小合適的滴嘴，以適當(dāng)?shù)乃俣葘⑺鋈廴谝旱稳肜鋮s劑中； (5) 待所述熔融液在所述冷卻劑中收縮成型，取出，除去冷卻劑，干燥即得的所述達比 加群酯滴丸。
4. 根據(jù)權(quán)利要求，3所述的達比加群酯滴丸的制備方法，其特征在于：所述冷卻劑包括 二甲基硅油、液體石蠟、植物油、水、乙醇溶液中的一種或幾種的混合物。
5. 根據(jù)權(quán)利要求3所述的達比加群酯滴丸的制備方法，其特征在于：步驟⑶所述保 溫溫度為80°C，步驟（4)所述滴入冷卻劑的溫度是-5°C。
【專利摘要】本發(fā)明公開了一種用于抗凝血藥物病達比加群酯滴丸及其制備方法。本發(fā)明以達比加群酯為原料，按處方加入基質(zhì)混合均勻，將混合物料加熱至熔融，攪拌均勻，置入專用的滴丸機，以適當(dāng)?shù)乃俣?，滴入冷凝液劑中冷凝而成。本發(fā)明產(chǎn)品具有生物利用度高，快速釋藥，起效迅速，藥物穩(wěn)定性高，服用方便；并且減少輔料用量，生產(chǎn)工藝簡單，操作容易，重量差異小，降低生產(chǎn)成本；無粉塵，有利于勞動保護。
【IPC分類】A61P7-02, A61K31-4439, A61K9-20
【公開號】CN104523616
【申請?zhí)枴緾N201410768593
【發(fā)明人】黃四周, 李明亮, 王 琦
【申請人】天津市康瑞藥業(yè)有限公司
【公開日】2015年4月22日
【申請日】2014年12月14日