替格瑞洛滴丸及其制備方法
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001] 本發(fā)明創(chuàng)造涉及藥物配制品及其制備方法，具體為一種替格瑞洛滴丸及其制備方 法。
【背景技術(shù)】
[0002] 替格瑞洛與噻吩并吡啶類藥物（氯吡格雷）是一種不同化學(xué)分類的藥物，因此將 之前的中文用名"替卡格雷"更換為"替格瑞洛"。替格瑞洛是英國阿斯利康（AstraZeneca) 公司研發(fā)的一種新型的、具有選擇性的小分子抗凝血藥。
[0003] 替格瑞洛是一種血小板聚集抑制劑，其臨床療效和安全性已得到血小板抑制和患 者后果結(jié)局研宄（PLATO研宄）及其多項亞組研宄的驗證和支持。在急性冠脈綜合征（ACS) 持續(xù)增長的今天，抗血小板治療仍是當(dāng)前ACS的重要治療措施之一。替格瑞洛是一種新型 的環(huán)戊基三唑嘧啶類（CPTP) 口服抗血小板藥物。替格瑞洛為非前體藥，無須經(jīng)肝臟代謝激 活即可直接起效，與P2Y12ADP受體可逆性結(jié)合，所以對于那些需在先期進行抗凝治療后再 行手術(shù)的病人尤為適用。
[0004] PLATO研宄也顯示替格瑞洛的療效明顯優(yōu)于氯吡格雷，替格瑞洛治療12個月在不 增加主要出血的情況下，較氯吡格雷進一步顯著降低ACS患者的心血管死亡/心肌梗死/ 卒中復(fù)合終點事件風(fēng)險達16%，同時顯著降低心血管死亡達21 %。所以被國內(nèi)外多個指南 列于一線推薦，且歐洲指南更是在近兩年將替格瑞洛的推薦級別列于氯吡格雷之前，在替 格瑞洛不能使用的患者中才能使用氯吡格雷。
[0005] 現(xiàn)有替格瑞洛類的藥物大多為片劑，存在服用量大、味道重難吞咽、起效緩慢等缺 點，因此尋求該類藥物的新型制劑類型是目前臨床治療的需要，同時，摸索出適合新的藥藥 劑形式的工藝也成為了目前研宄的重要問題。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0006] 本發(fā)明創(chuàng)造要解決的問題是提供一種替格瑞洛的滴丸劑型及其制備方法。
[0007] 為解決上述技術(shù)問題，本發(fā)明創(chuàng)造采用的技術(shù)方案是：一種替格瑞洛滴丸，所述滴 丸是由替格瑞洛細粉與基質(zhì)以1 : (1-60)的重量比組合而成。
[0008] 所述替格瑞洛細粉為替格瑞洛及其酸根衍生物中的一種或幾種的混合物，其中所 述替格瑞洛酸根衍生物包括磷酸、硫酸、鹽酸、硝酸、氫碘酸、馬來酸根衍生物中的至少一 種。
[0009] 所述的基質(zhì)為聚乙二醇500-6000、硬脂酸鈉、甘油明膠、泊洛沙姆、硬脂酸、單硬脂 酸干油酸、蟲蠟、吐溫、司班中的一種或幾種按照任意重量比混合的混合物。
[0010] 所述的滴丸可制成普通滴丸，也可是緩釋滴丸制劑、控釋滴丸制劑、腸溶滴丸制 劑、包衣滴丸制劑。
[0011] 本發(fā)明的另一目的是提供一種替格瑞洛滴丸的制備方法，所述替格瑞洛滴丸的制 備方法步驟如下：
[0012] (1)按照比例分別稱取替格瑞洛細粉和基質(zhì)，并將所述基質(zhì)加熱至熔融狀態(tài)；
[0013] (2)將稱取好的替格瑞洛細粉加入所述步驟（1)中制備好的熔融狀態(tài)的基質(zhì)中， 充分?jǐn)嚢枋顾鎏娓袢鹇寮毞劬鶆蚍稚⒃谌廴诘幕|(zhì)中形成熔融液；
[0014] (3)將所述熔融液置入滴丸機漏斗中，保溫，并調(diào)整滴頭溫度；
[0015] (4)選擇大小合適的滴嘴，以適當(dāng)?shù)乃俣葘⑺鋈廴谝旱稳肜鋮s劑中；
[0016] (5)待所述熔融液在所述冷卻劑中收縮成型，取出，除去冷卻劑，干燥即得的所述 替格瑞洛滴丸。
[0017] 所述冷卻劑包括二甲基硅油、液體石蠟、植物油、水、乙醇溶液中的一種或幾種的 混合物。
[0018] 優(yōu)選的，步驟（3)所述保溫溫度為80°C。
[0019] 步驟⑷所述滴入冷卻劑的溫度是-5 °C。
[0020] 本發(fā)明創(chuàng)造具有的優(yōu)點和積極效果是：本發(fā)明通過實驗研宄對替格瑞洛劑型進行 了改造，從片劑改為滴丸劑，使藥物成分子、膠體或微晶狀態(tài)分散于基質(zhì)中，藥物的總表面 積增大，且基質(zhì)為親水性，對藥物具有潤濕作用，能使藥物迅速溶散成微?；蛉芤海蚨?藥物的溶解和吸收加快，從而提高了生物利用度和藥物穩(wěn)定性，產(chǎn)生高效、方便的作用。而 且本發(fā)明的生產(chǎn)工藝是在原有技術(shù)上進行了優(yōu)化和改進，所生產(chǎn)出的的滴丸中藥物分散較 為均勻，藥物穩(wěn)定性高、口服后較易吸收，適合大規(guī)模生產(chǎn)。
【具體實施方式】
[0021] 本發(fā)明提供一種替格瑞洛滴丸及其制備方法，該方法中以替格瑞洛為主要原料， 按照一定的比例，加入聚乙二醇等基質(zhì)，在經(jīng)過特定的工藝、設(shè)備加工制備而成。具體如 下：
[0022] (1)處方：替格瑞洛+基質(zhì)
[0023] 基質(zhì)：包含有聚乙二醇（1500、2000、4000、6000、8000、10000、20000)、硬脂酸聚烴 氧40酯、倍他環(huán)糊精、泊洛沙姆、羧甲基淀粉鈉、硬脂酸、硬脂酸鈉、甘油明膠、單硬脂酸甘 油脂、蟲膠、聚氧乙烯單硬脂酸酯、聚醚的一種或一種以上的成分。
[0024] 替格瑞洛與基質(zhì)的重量比為1 : (1-60)。
[0025] (2)制備工藝：具體實施步驟如下：
[0026] 第一步按照一定的比例將替格瑞洛與基質(zhì)混合。
[0027] 第二步采用水浴、油浴或其它加熱方式，將混合物料加熱至熔融狀態(tài)，攪拌均勻。
[0028] 第三步將以上熔融混合物置入滴丸機漏斗中，保溫，并調(diào)整滴頭溫度為80°C。
[0029] 第四步選擇大小合適的滴嘴，以適當(dāng)?shù)乃俣龋稳隷5°C的冷凝劑中。冷凝劑可以 是液體石蠟、甲基硅油、植物油中的任意一種或幾種。
[0030] 第五步待收縮成型，取出，除去表面冷凝劑，干燥、包裝即得。
[0031] 其中，本發(fā)明中所選擇的替格瑞洛為具有下列特征的化合物及其酸根（包括但不 限于磷酸、硫酸、鹽酸、硝酸、氫碘酸、馬來酸根等）衍生物：
[0032] 中文名稱：替格瑞洛及其酸根類衍生物
[0033] 英文名稱：Ticagrelor
[0034] 化學(xué)名：（lS，2S，3R，5S)-3-[7-{[(lR，2S)-2-(3,4-二氟苯）環(huán)丙基]氨 基}-5-(丙基硫氧嘧啶）_311-[1，2,3]-三唑磷[4,5-0]嘧啶-3-基]-5-(2-羥乙基）環(huán)戊 燒-1，2-二醇
[0035] 分子式：C23H28F2N604S
[0036] 結(jié)構(gòu)式：
【主權(quán)項】
1. 一種替格瑞洛滴丸，其特征在于：所述滴丸是由替格瑞洛細粉與基質(zhì)以1 : (1-60) 的重量比組合而成；所述替格瑞洛細粉為替格瑞洛及其酸根衍生物中的一種或幾種的混合 物，其中所述替格瑞洛酸根衍生物包括磷酸、硫酸、鹽酸、硝酸、氫碘酸、馬來酸根衍生物中 的至少一種；所述的基質(zhì)為聚乙二醇500-6000、硬脂酸鈉、甘油明膠、泊洛沙姆、硬脂酸、單 硬脂酸干油酸、蟲蠟、吐溫、司班中的一種或幾種按照任意重量比混合的混合物。
2. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的替格瑞洛滴丸，其特征在于：所述的滴丸可制成普通滴丸，也 可是緩釋滴丸制劑、控釋滴丸制劑、腸溶滴丸制劑、包衣滴丸制劑。
3. -種權(quán)利要求1所述的替格瑞洛滴丸的制備方法，其特征在于：所述替格瑞洛滴丸 的制備方法步驟如下： (1) 按照比例分別稱取替格瑞洛細粉和基質(zhì)，并將所述基質(zhì)加熱至熔融狀態(tài)； (2) 將稱取好的替格瑞洛細粉加入所述步驟（1)中制備好的熔融狀態(tài)的基質(zhì)中，充分 攪拌使所述替格瑞洛細粉均勻分散在熔融的基質(zhì)中形成熔融液； (3) 將所述熔融液置入滴丸機漏斗中，保溫，并調(diào)整滴頭溫度； (4) 選擇大小合適的滴嘴，以適當(dāng)?shù)乃俣葘⑺鋈廴谝旱稳肜鋮s劑中； (5) 待所述熔融液在所述冷卻劑中收縮成型，取出，除去冷卻劑，干燥即得的所述替格 瑞洛滴丸。
4. 根據(jù)權(quán)利要求3所述的替格瑞洛滴丸的制備方法，其特征在于：所述冷卻劑包括二 甲基硅油、液體石蠟、植物油、水、乙醇溶液中的一種或幾種的混合物。
5. 根據(jù)權(quán)利要求3所述的替格瑞洛滴丸的制備方法，其特征在于：步驟（3)所述保溫 溫度為80°C，步驟（4)所述滴入冷卻劑的溫度是-5°C。
【專利摘要】本發(fā)明公開了一種用于治療急性冠脈綜合征病替格瑞洛滴丸及其制備方法。本發(fā)明以替格瑞洛為原料，按處方加入基質(zhì)混合均勻，將混合物料加熱至熔融，攪拌均勻，置入專用的滴丸機，以適當(dāng)?shù)乃俣?，滴入冷凝液劑中冷凝而成。本發(fā)明產(chǎn)品具有生物利用度高，快速釋藥，起效迅速，藥物穩(wěn)定性高，服用方便；并且減少輔料用量，生產(chǎn)工藝簡單，操作容易，重量差異小，降低生產(chǎn)成本；無粉塵，有利于勞動保護。
【IPC分類】A61P7-02, A61K31-519, A61K9-28, A61K9-20, A61K9-22
【公開號】CN104523625
【申請?zhí)枴緾N201410779640
【發(fā)明人】黃四周, 李明亮, 王 琦
【申請人】天津市康瑞藥業(yè)有限公司
【公開日】2015年4月22日
【申請日】2014年12月14日