一種鹽酸可樂(lè)定干混懸劑及其制備方法
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001] 本發(fā)明涉及一種干混懸劑，尤其涉及一種鹽酸可樂(lè)定干混懸劑及其制備方法。
【背景技術(shù)】
[0002] 干混懸劑是指難溶性藥物與適宜輔料制成粉狀物或粒狀物，臨用時(shí)加水振搖即可 分散成混懸液供口服的液體制劑。干混懸劑屬于混懸劑，加水分散后，應(yīng)符合混懸劑的質(zhì)量 要求，混懸液中的微粒應(yīng)均勻分散，不應(yīng)迅速下稱，沉降后不應(yīng)結(jié)成餅塊，經(jīng)振搖后應(yīng)迅速 再分散。理想的混懸劑除應(yīng)具有有效性和化學(xué)穩(wěn)定性外，還應(yīng)（1)沉降緩慢，沉降后輕輕振 搖能再分散；（2)混懸微粒的大小在長(zhǎng)期貯存中應(yīng)保持不變（3)容易傾倒。上述為混懸劑 的物理穩(wěn)定性。干混懸劑既有固體制劑(顆粒)的特點(diǎn)，如方便攜帶、運(yùn)輸方便、穩(wěn)定性好等， 又有液體制劑的優(yōu)勢(shì)，如方便服用，適合于吞咽有困難的患者，如兒童、老人。
[0003] 鹽酸可樂(lè)定緩釋片由美國(guó)AddrenexPharmaceuticals公司研制，2009年9月29 日獲得美國(guó)FDA批準(zhǔn)用于治療高血壓，規(guī)格：0.lmg、0. 2mg。2009年9月30日，Shionogi Pharma公司向FDA提交了追加鹽酸可樂(lè)定緩釋片適應(yīng)癥的新藥補(bǔ)充申請(qǐng)，并于2010年9 月28日獲得美國(guó)FDA批準(zhǔn)用于治療6?17歲兒童和青少年的ADHD，可作為單藥治療也可 作為中樞興奮藥的輔助用藥，規(guī)格：〇.lmg、0.2mg，成為全球范圍內(nèi)首個(gè)獲得批準(zhǔn)的用于治 療ADHD的可樂(lè)定制劑，是美國(guó)繼鹽酸胍法辛緩釋片后獲得批準(zhǔn)的第二個(gè)用于治療ADHD的 a2_腎上腺素受體激動(dòng)劑。其中0.lmg規(guī)格的鹽酸可樂(lè)定緩釋片于2011年1月在美國(guó)上 市銷售，而0. 2mg規(guī)格至今未上市銷售。
[0004] 我國(guó)目前已有多家公司生產(chǎn)鹽酸可樂(lè)定原料和用于治療高血壓等適應(yīng)癥的制劑， 包括口服片劑、干混懸劑、滴丸、注射液、滴眼液，此外還有可樂(lè)定透皮貼劑，而被批準(zhǔn)用于 治療ADHD的可樂(lè)定制劑仍屬國(guó)內(nèi)空白。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0005] 本發(fā)明為了解決現(xiàn)有鹽酸可樂(lè)定水溶性差、生物利用度低的缺點(diǎn)，發(fā)明了鹽酸可 樂(lè)定干混懸劑。
[0006] 本發(fā)明鹽酸可樂(lè)定干混懸劑的成分及質(zhì)量份數(shù)如下： 鹽酸可樂(lè)定 40-100份 填充劑 600-2200份 矯味劑 50-200份 助懸劑 40-100份 絮凝劑 10-40份 優(yōu)選的，各成分的質(zhì)量份數(shù)如下： 鹽酸可樂(lè)定 50份 填充劑 700份 矯味劑 50份 助懸劑 50份 絮凝劑 1〇份 所述填充劑選自甘露醇、微晶纖維素或乳糖；所述矯味劑選自阿斯巴甜和甜菊糖；所 述助懸劑選自甲基纖維素、羧丙基甲基纖維素、羥丙基纖維素、海藻酸鈉、瓊脂、淀粉漿、聚 維酮或葡聚糖中的任意一種或多種；絮凝劑選自無(wú)水磷酸氫二鈉。
[0007] 申請(qǐng)人意外地發(fā)現(xiàn)選用甲基纖維素和葡聚糖的組合物為助懸劑，且二者質(zhì)量比例 為2:1時(shí)，制備得到的干混懸劑沉降體積比大，再分散性好。
[0008] 所述鹽酸可樂(lè)定干混懸劑的制備方法，其特征在于包括以下步驟： (1) 稱取處方量的鹽酸可樂(lè)定過(guò)80-120目篩； (2) 分別稱取處方量的填充劑、矯味劑、助懸劑和絮凝劑，分別過(guò)80-120目篩后，等量 遞增混合均勻； (3) 將步驟（1)和（2)等量遞增混合均勻得混合粉末，過(guò)30-40目篩； (4) 中間體檢測(cè)合格后，分裝即可得成品。
[0009] 與現(xiàn)有技術(shù)相比，本發(fā)明具有如下特點(diǎn)： (1)本發(fā)明鹽酸可樂(lè)定干混懸劑顆粒分布均勻、穩(wěn)定性好、在胃腸的分布面積大、吸收 快、生物利用度高、藥物起效快，藥效優(yōu)于鹽酸可樂(lè)定預(yù)混劑。
[0010] ⑵與現(xiàn)有技術(shù)相比，本發(fā)明涉及的干混懸劑雖為固體制劑，但臨用前加水即可成 為液體制劑，易混合均勻且省時(shí)省力，解決了鹽酸可樂(lè)定不能飲水給藥的使用限制問(wèn)題。
[0011] (3)本發(fā)明涉及的鹽酸可樂(lè)定干混懸劑制備工藝簡(jiǎn)單、易于保存、有效期長(zhǎng)、不易 變質(zhì)且容易掌握劑量，適合公司大生產(chǎn)。
【具體實(shí)施方式】
[0012] 實(shí)施例1 處方1 鹽酸可樂(lè)定 50g 甘露醇 700g 阿斯巴甜 50g 甲基纖維素：葡聚糖（2:1) 50g 無(wú)水磷酸氫二鈉 l〇g 實(shí)施例2 處方2 鹽酸可樂(lè)定 50g 甘露醇 700g 阿斯巴甜 50g 甲基纖維素：葡聚糖（1:1) 50g 無(wú)水磷酸氫二鈉 l〇g 實(shí)施例3 處方3 鹽酸可樂(lè)定 50g 甘露醇 700g 阿斯巴甜 50g 甲基纖維素：葡聚糖（3:1) 50g 無(wú)水磷酸氫二鈉 l〇g 實(shí)施例4 處方4 鹽酸可樂(lè)定 50g 甘露醇 700g 阿斯巴甜 50g 甲基纖維素：葡聚糖（4:1) 50g 無(wú)水磷酸氫二鈉 l〇g 實(shí)施例5 處方5 鹽酸可樂(lè)定 50g 甘露醇 700g 阿斯巴甜 50g 甲基纖維素：葡聚糖（5:1) 50g 無(wú)水磷酸氫二鈉 l〇g 實(shí)施例6 處方6 鹽酸可樂(lè)定 50g 甘露醇 700g 阿斯巴甜 50g 甲基纖維素：葡聚糖（1:2) 50g 無(wú)水磷酸氫二鈉 l〇g 上述處方按以下生產(chǎn)工藝制備：（1)精密稱取處方量的鹽酸可樂(lè)定過(guò)80目篩；（2)分 別精密稱取處方量的甘露醇、阿斯巴甜、甲基纖維素、葡聚糖、無(wú)水磷酸氫二鈉，分別過(guò)80 目篩后，等量遞增混合均勻；（3)將步驟（1)和（2)等量遞增混合均勻得混合粉末，過(guò)40目 篩；(4)中間檢測(cè)合格后，分裝即可得成品。
[0013] 試驗(yàn)例1干混懸劑沉降性能和混懸性能試驗(yàn) 根據(jù)《中國(guó)藥典》2010年版有關(guān)干混懸劑沉降體積比的規(guī)定進(jìn)行試驗(yàn)，結(jié)果見(jiàn)下表：
【主權(quán)項(xiàng)】
1. 一種干混懸劑，包括：鹽酸可樂(lè)定、填充劑、矯味劑、助懸劑和絮凝劑；其中各成分的 質(zhì)量份數(shù)為： 鹽酸可樂(lè)定 50 - 80份 填充劑 700 - 1800份 矯味劑 50 - 160份 助懸劑 50 - 100份 絮凝劑 10 - 40份。
2. 如權(quán)利要求1所述的干混懸劑，其中各成分的質(zhì)量份數(shù)為： 鹽酸可樂(lè)定 50份 填充劑 700份 矯味劑 50份 助懸劑 50份 絮凝劑 1〇份。
3. 如權(quán)利要求2或3所述的干混懸劑，其中填充劑選自甘露醇、微晶纖維素和乳糖；矯 味劑選自阿斯巴甜和甜菊糖；助懸劑選自甲基纖維素、羧丙基甲基纖維素、羥丙基纖維素、 海藻酸鈉、瓊脂、淀粉漿、聚維酮或葡聚糖中的任意一種或多種；絮凝劑選自無(wú)水磷酸氫二 鈉。
4. 如權(quán)利要求2或3所述的干混懸劑，其中助懸劑為甲基纖維素和葡聚糖的組合物，二 者質(zhì)量比為2:1。
【專利摘要】本發(fā)明提供了一種鹽酸可樂(lè)定干混懸劑及其制備方法，所述鹽酸可樂(lè)定干混懸劑包括：鹽酸可樂(lè)定40－90份，填充劑500－2000份，矯味劑50－180份，助懸劑40－100份，絮凝劑10－40份。本發(fā)明鹽酸可樂(lè)定干混懸劑分布均勻、穩(wěn)定性好、在胃腸的分布面積大、吸收快、生物利用度高、藥物起效快、藥效優(yōu)于鹽酸可樂(lè)定預(yù)混劑。
【IPC分類】A61K9-14, A61K31-4168, A61K9-16, A61K47-32, A61K47-38
【公開(kāi)號(hào)】CN104523683
【申請(qǐng)?zhí)枴緾N201410799822
【發(fā)明人】王明剛, 任莉, 陳陽(yáng)生, 劉曉霞, 趙爽
【申請(qǐng)人】青島正大海爾制藥有限公司
【公開(kāi)日】2015年4月22日
【申請(qǐng)日】2014年12月22日