類視黃醇及其用圖
【專利說明】類視黃醇及其用途
[0001] 致謝
[0002] 獲得本發(fā)明的研宄一部分受到美國(guó)國(guó)立衛(wèi)生研宄院（Nationalinstitutesof Health)的資助，課題號(hào)5P50CA89019。美國(guó)政府可享有本發(fā)明的某些權(quán)利。
【背景技術(shù)】
[0003] 類視黃醇受體和其他核受體（其包括留族化合物、甲狀腺和維生素D激素受體以 及其他沒有已知配體的"孤兒"受體）是用于藥物開發(fā)的靶標(biāo)。認(rèn)為視黃酸（RA)和合成類 視黃醇用作配體-依賴性的轉(zhuǎn)錄因子，其具有核類視黃醇受體的不同成員，以控制負(fù)責(zé)細(xì) 胞增殖、分化、發(fā)育和細(xì)胞死亡的基因轉(zhuǎn)錄。迄今為止，已經(jīng)鑒定了兩種類型的核類視黃醇 受體（RAR和RXR)，并且每種類型具有數(shù)個(gè)不同的亞型（a、0、Y )。（E) -RA和（9Z) -RA都 結(jié)合至RAR并且激活由RAR/RXR異質(zhì)二聚體介導(dǎo)的轉(zhuǎn)錄，但是（9Z)-RA是唯一已知的RXR 的天然配體，其通過形成同質(zhì)二聚體或異質(zhì)二聚體介導(dǎo)轉(zhuǎn)錄。
[0004] 最近化學(xué)預(yù)防的進(jìn)展提升了對(duì)RXR-選擇性類視黃醇在數(shù)個(gè)類型的器官實(shí)體瘤中 使用的興趣，并且在某些淋巴瘤中使用類視黃醇取得了較大治療成功。貝沙羅?。≧XR-選 擇性類視黃醇）被認(rèn)可用于治療皮膚T細(xì)胞淋巴瘤。
[0005] 還未充分鑒定或開發(fā)通過使用這些類視黃醇化合物而產(chǎn)生的廣泛益處，包括使用 于治療、預(yù)防或減輕非腫瘤病況或病癥。盡管已知RAR-選擇性化合物誘導(dǎo)皮膚增生，這 是皮膚中類視黃醇活性的指標(biāo)，但是，在之前顯示RXR-選擇性化合物并不是表皮增生的 有效誘導(dǎo)物，認(rèn)為它們是RAR-RXR異質(zhì)二聚物中的沉默伴侶（silentpartner)，不大可能 臨床應(yīng)用于非腫瘤皮膚病況中。例如參見Thacher，S.M?等，ReceptorSpecificityof Retinoid-InducedEpidermalHyperplasia:EffectofRXR-SelectiveAgonistsand CorrelationwithTopicalIrritation(類視黃醇-誘導(dǎo)的表皮增生的受體特異性： RXR-選擇性激動(dòng)劑的作用和與局部刺激的相關(guān)性），JPET282:528-534,1997。本發(fā)明滿足 了將類視黃醇化合物、特別是RXR-選擇性化合物用于非腫瘤皮膚病況或病癥的新穎、有益 用途的需要，這在之前沒有描述或沒有實(shí)現(xiàn)。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0006] 本發(fā)明涉及某些RXR-選擇性類視黃醇化合物，包括這些類視黃醇化合物的類似 物、衍生物或異構(gòu)體，以及它們?cè)谟糜谥委煼悄[瘤皮膚病況或病癥（包括皮膚炎癥病況）的 方法中的新用途。類視黃醇化合物可用藥學(xué)上可接受的佐劑、載體、賦形劑或媒介物配制， 以提供用于治療皮膚病況或病癥的藥學(xué)組合物。這些藥學(xué)組合物可為口服藥物劑型、腸胃 外（例如可注射的）藥物劑型的形式，或配制為局部組合物。
[0007] 根據(jù)本發(fā)明的有用的優(yōu)選類視黃醇化合物指定為UAB30、或那些化合物的類似物、 衍生物或異構(gòu)體。美國(guó)專利號(hào)6, 172, 112描述了化合物UAB30和其類似物、以及如何制備 該化合物的說明，其通過引用以其整體并入本文。美國(guó)專利申請(qǐng)公開號(hào)2010/0204327描述 了制備某些類視黃醇化合物（包括UAB30或其類似物）的替代方法、以及包括那些化合物 的組合物及使用方法，其也通過引用以其整體并入本文。
[0008] 在本發(fā)明的一種實(shí)施方式中，提供了通過向個(gè)體給藥有效劑量的RXR-選擇性類 視黃醇化合物（例如UAB30)或包括該化合物的組合物從而在需要治療的個(gè)體中治療、預(yù)防 或減輕皮膚病況或病癥的方法，所述皮膚病況或病癥例如為與皮膚皮脂產(chǎn)生過量相關(guān)的皮 膚病痛（例如尋常性痤瘡）、細(xì)胞分化和/或增殖病癥（例如牛皮癬、光化角化癥、脂溢性皮 炎、疣、脫發(fā)）、角質(zhì)化病癥（例如角化癥、干燥癥、魚鱗癬、苔癬、角皮病、毛囊炎）、皮膚色素 沉著病癥（例如白癜風(fēng)、黃褐斑、光化雀斑（acniticlentigines))、和/或皮膚炎癥病癥 (例如痤瘡、酒澄鼻、濕瘆）、源自光損傷的病況（例如光誘導(dǎo)的或時(shí)間性（chronological) 皮膚老化）。
[0009] 優(yōu)選地，該方法包括對(duì)需要治療尋常性痤瘡、牛皮癬、光化角化癥或光誘導(dǎo)的皮膚 損傷的個(gè)體進(jìn)行治療。類視黃醇化合物可與一種或多種其他類視黃醇化合物、或一種或多 種其他非類視黃醇化合物組合用于治療。
[0010] 因此，本發(fā)明涉及對(duì)于有需要的患者治療、預(yù)防或減輕非腫瘤皮膚病況或病癥的 嚴(yán)重程度的方法，其包括向所述患者給藥類視黃醇化合物、或包括類視黃醇化合物的組合 物的步驟，所述類視黃醇化合物具有的化學(xué)式選自下述式I或式II或其藥學(xué)上可接受的鹽 或異構(gòu)體：
[0011]
【主權(quán)項(xiàng)】
1. 一種對(duì)于有需要的患者治療、預(yù)防或減輕非腫瘤皮膚病況或病癥的嚴(yán)重程度的方 法，其特征在于，包括：將化合物或包括該化合物的組合物給藥至所述患者的步驟，所述化 合物具有的化學(xué)式選自下述式I和式II或其藥學(xué)上可接受的鹽或異構(gòu)體： 其中，
R1是H、CF 3、或C1-C5或更大的支鏈或直鏈的鏈烷基； R2是H、CF 3、C1-C15支鏈或直鏈的鏈烷基、取代的或未取代的芳基、取代的或未取代的 芳烷基、取代的或未取代的環(huán)烷基，或者 R1和R2共同形成取代的或未取代的稠芳基；并且 R3各自獨(dú)立地為一個(gè)或多個(gè)以下基團(tuán)，所述基團(tuán)包括：H、F、二氟、CF 3、C1-C15支鏈或直 鏈的鏈烷基、取代的或未取代的芳基、或取代的或未取代的芳烷基、取代的或未取代的環(huán)烷 基； R6和R 7各自獨(dú)立地是H、CF 3、C1-C15支鏈或直鏈的鏈烷基、或取代的或未取代的環(huán)烷 基； R11是H、或C1-C15支鏈或直鏈的鏈烷基； η是O至3 ; 其中式I或式II的環(huán)結(jié)構(gòu)中的一個(gè)或多個(gè)碳任選地可被雜原子取代。
2. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的方法，其中所述化合物具有的化學(xué)式為下述式III或其藥學(xué) 上可接受的鹽或異構(gòu)體： 其中，
R3各自獨(dú)立地為一個(gè)或多個(gè)以下基團(tuán)，所述基團(tuán)包括：H、F、二氟、CF 3、C1-C15支鏈或直 鏈的鏈烷基、取代的或未取代的芳基、或取代的或未取代的芳烷基、取代的或未取代的環(huán)烷 基； R6和R 7各自獨(dú)立地是H、CF 3、C1-C15支鏈或直鏈的鏈烷基、或取代的或未取代的環(huán)烷 基； R9各自獨(dú)立地為一個(gè)或多個(gè)以下基團(tuán)，所述基團(tuán)包括：H、F、CF 3、C1-C15支鏈或直鏈 的鏈烷基、取代的或未取代的芳基、或取代的或未取代的芳烷基、或取代的或未取代的環(huán)烷 基； R11是H、或C1-C15支鏈或直鏈的鏈烷基； η是O至3 ; 其中稠環(huán)結(jié)構(gòu)中的一個(gè)或多個(gè)碳任選地可被雜原子取代。
3. 根據(jù)權(quán)利要求2所述的方法，其中所述化合物具有式IV所示的化學(xué)式：
4. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的方法，其中所述皮膚病況或病癥選自與皮膚皮脂產(chǎn)生過量相 關(guān)的皮膚病痛、和/或細(xì)胞分化和/或增殖病癥、和/或角質(zhì)化病癥和/或皮膚色素沉著病 癥、和/或皮膚炎癥病癥。
5. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的方法，其中所述皮膚病況或病癥選自與光誘導(dǎo)的皮膚損傷或 時(shí)間性皮膚老化相關(guān)的皮膚病痛。
6. 根據(jù)權(quán)利要求4所述的方法，其中所述皮膚病況或病癥選自由尋常性痤瘡、牛皮癬、 光化角化癥、酒渣鼻、脂溢性皮炎、光化雀斑、濕瘆、疣、角化癥、干燥癥、魚鱗癬、苔癬、角皮 病、毛囊炎、白癜風(fēng)和黃褐斑所組成的組。
7. 根據(jù)權(quán)利要求4所述的方法，其中所述皮膚病況是尋常性痤瘡。
8. 根據(jù)權(quán)利要求4所述的方法，其中所述皮膚病況是牛皮癬。
9. 根據(jù)權(quán)利要求4所述的方法，其中所述皮膚病況是光化角化癥。
10. -種用于治療、預(yù)防或減輕非腫瘤皮膚病況的藥學(xué)上可接受的皮膚組合物，所述組 合物包括藥學(xué)上對(duì)于皮膚施用可接受的媒介物或載體、以及化合物，所述化合物具有的化 學(xué)式選自式I和式II或其藥學(xué)上可接受的鹽或異構(gòu)體： 其中
R1是H、CF 3、或C1-C5或更大的支鏈或直鏈的鏈烷基； R2是H、CF 3、C1-C15支鏈或直鏈的鏈烷基、取代的或未取代的芳基、取代的或未取代的 芳烷基、取代的或未取代的環(huán)烷基，或者 R1和R2共同形成取代的或未取代的稠芳基；并且 R3各自獨(dú)立地為一個(gè)或多個(gè)以下基團(tuán)，所述基團(tuán)包括：H、F、二氟、CF 3、C1-C15支鏈或直 鏈的鏈烷基、取代的或未取代的芳基、或取代的或未取代的芳烷基、取代的或未取代的環(huán)烷 基； R6和R 7各自獨(dú)立地是H、CF 3、C1-C15支鏈或直鏈的鏈烷基、或取代的或未取代的環(huán)烷 基； R11是H、或C1-C15支鏈或直鏈的鏈烷基； η是O至3 ; 其中式I或式II的環(huán)結(jié)構(gòu)中的一個(gè)或多個(gè)碳任選地可被雜原子取代。
11.根據(jù)權(quán)利要求10所述的組合物，其中所述化合物具有的化學(xué)式如式III所示或?yàn)?其藥學(xué)上可接受的鹽或異構(gòu)體： 其中，
R3各自獨(dú)立地為一個(gè)或多個(gè)以下基團(tuán)，所述基團(tuán)包括：H、F、二氟、CF 3、C1-C15支鏈或直 鏈的鏈烷基、取代的或未取代的芳基、或取代的或未取代的芳烷基、取代的或未取代的環(huán)烷 基； R6和R 7各自獨(dú)立地是H、CF 3、C1-C15支鏈或直鏈的鏈烷基、或取代的或未取代的環(huán)烷 基； R9各自獨(dú)立地為一個(gè)或多個(gè)以下基團(tuán)，所述基團(tuán)包括：H、CF 3、C1-C15支鏈或直鏈的鏈 烷基、取代的或未取代的芳基、或取代的或未取代的芳烷基、或取代的或未取代的環(huán)烷基； R11是H、或C1-C15支鏈或直鏈的鏈烷基； η是O至3 ; 其中稠環(huán)結(jié)構(gòu)的一個(gè)或多個(gè)碳任選地可被雜原子取代。
12. 根據(jù)權(quán)利要求11所述的組合物，其中所述化合物具有下述式IV所示的化學(xué)式：
13. 根據(jù)權(quán)利要求10所述的組合物，其中所述組合物配制為用于局部給藥。
14. 根據(jù)權(quán)利要求10所述的組合物，其中所述組合物包括至少兩種活性成分。
15. 根據(jù)權(quán)利要求14所述的組合物，其中所述活性成分中的至少一種是防曬劑。
16. 根據(jù)權(quán)利要求14所述的組合物，其中所述組合物包括至少兩種類視黃醇化合物。
17. 根據(jù)權(quán)利要求14所述的組合物，其中所述組合物包括至少一種非類視黃醇化合 物。
18. 根據(jù)權(quán)利要求16所述的組合物，其中所述組合物進(jìn)一步包括非類視黃醇化合物。
19. 根據(jù)權(quán)利要求10所述的組合物，其中以約0.01%至約10% (w/w)的濃度提供所述 化合物。
20. 根據(jù)權(quán)利要求19所述的組合物，其中所述化合物的濃度是約0. 1 %至約3. 0% (w/ w) 〇
21. 根據(jù)權(quán)利要求10所述的組合物，其中所述組合物配制為用于口服給藥。
22. 根據(jù)權(quán)利要求21所述的組合物，其中所述組合物為片劑的形式。
23. 根據(jù)權(quán)利要求21所述的組合物，其中所述組合物為膠囊的形式。
24. 根據(jù)權(quán)利要求21所述的組合物，其中所述組合物包括至少兩種活性成分。
25. 根據(jù)權(quán)利要求24所述的組合物，其中所述組合物包括至少兩種類視黃醇化合物。
26. 根據(jù)權(quán)利要求24所述的組合物，其中所述組合物包括至少一種非類視黃醇化合 物。
27. 根據(jù)權(quán)利要求21所述的組合物，其中所述化合物以約0. 01mg/kg體重至約300mg/ kg體重的劑量給藥。
28. 根據(jù)權(quán)利要求27所述的組合物，其中所述化合物以約0. lmg/kg體重至約30mg/kg 體重的劑量給藥。
【專利摘要】本發(fā)明提供一種新的類視黃醇化合物以及該化合物在人和動(dòng)物中對(duì)于非腫瘤皮膚或炎癥病況或病癥的用途。
【IPC分類】A61K9-20, A61K31-07, A61K9-48, A61P17-00
【公開號(hào)】CN104540502
【申請(qǐng)?zhí)枴緾N201380042696
【發(fā)明人】韋恩·J·布魯雷特, 多納爾·D·穆喬, 范卡拉曼·雷迪·阿蒂加達(dá), 約翰·M·魯伯特, 蘇珊·M·洛博魯伯特
【申請(qǐng)人】阿拉巴馬州立大學(xué)伯明翰研究基金會(huì)
【公開日】2015年4月22日
【申請(qǐng)日】2013年7月1日
【公告號(hào)】CA2882330A1, EP2887928A1, US8475775, US20140057982, US20150202174, WO2014031242A1