含泊沙康唑的固體分散體及其制備方法
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001] 本發(fā)明屬于制藥技術(shù)領(lǐng)域，具體涉及一種泊沙康唑的固體分散體及該固體分散體 的制備方法和藥物應(yīng)用。
【背景技術(shù)】
[0002] 泊沙康唑（posaconazole，商品名為Noxafil)是2006年9月15日由美國(guó)FDA批 準(zhǔn)的一種廣譜的三唑類抗真菌藥，用于難治性疾病或其他藥物耐藥所引起的真菌感染(如 曲霉菌病、結(jié)核菌病和鐮刀菌病等)，該藥由美國(guó)Schering-Plough公司研制上市，是一種 新的化學(xué)分子實(shí)體，是第一個(gè)被FDA批準(zhǔn)的用于預(yù)防由侵襲性曲霉菌引起病變的抗菌藥 物，屬于高親脂性第二代抗真菌藥，與其他唑類抗菌藥物相同，該藥也是通過(guò)與羊毛甾醇 14α-脫甲基酶（CYP51或Ergllp)活性部位的血紅素輔助因子結(jié)合，抑制真菌麥角甾醇的 生物合成，破壞細(xì)胞膜的形成和完整性而起到抗菌作用。泊沙康唑克服了第一代三唑類藥 物抗菌譜窄、生物利用度低及耐藥性等問(wèn)題，其抗真菌的作用無(wú)論是在體內(nèi)和體外都已經(jīng) 被證實(shí)具有廣譜的活性，對(duì)念珠菌、各種曲霉菌及其他常見(jiàn)的和非常見(jiàn)的致病真菌均有較 大活性。
[0003] 含結(jié)晶形式的泊沙康唑（40毫克/毫升）的懸浮液尤其在美國(guó)和歐洲已作為 Noxafil?被批準(zhǔn)用于口服治療侵入性真菌感染，例如治療o(wú)ropharangyl念珠菌病，包括 耐受其它唑類抗真菌劑治療的感染，和用作預(yù)防性治療以預(yù)防由于嚴(yán)重免疫缺失而非?？?能發(fā)生這些感染的患者，如具有移植物抗宿主?。℅VHD)的造血干細(xì)胞移植（HSCT)受體或 具有來(lái)自化療的長(zhǎng)期嗜中性白血球減少癥的血液惡性腫瘤患者中的真菌感染。
[0004] 適用于制備口服固體劑型的包含泊沙康唑的固體組合物的供給迄今受制于泊沙 康唑游離堿化合物的差可溶性和弱堿性。泊沙康唑在低pH下可溶。例如，在胃的環(huán)境中（大 約PH 1)，泊沙康唑游離堿具有大約0. 8毫克/毫升的溶解度。但是，當(dāng)溶解在胃液中的泊 沙康唑到達(dá)腸環(huán)境(通常酸性小于大約PH6. 4)時(shí)，顯著量的已溶解的泊沙康唑沉淀，從而阻 礙腸中的吸收。已經(jīng)確定，在pH為大約pH 6. 4或更堿性的環(huán)境中，泊沙康唑游離堿的溶解 度小于大約1微克/毫升。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0005] 本發(fā)明的目的是提供一種泊沙康唑的固體分散體、其制備方法及藥物組合物和藥 物應(yīng)用。
[0006] 本發(fā)明中，泊沙康唑固體分散體含有泊沙康唑、羥丙甲纖維素（HPMC)和吸收促進(jìn) 齊IJ，其中包含泊沙康唑1重量份，羥丙基甲基纖維素〇. 1~1〇重量份，吸收促進(jìn)劑〇. 〇1~3重 量份； 優(yōu)選1重量份的泊沙康唑，1~4重量份的羥丙基甲基纖維素和0. 25重量份的吸收促進(jìn) 劑。
[0007] 合適的吸收促進(jìn)劑為膽酸、酒石酸、檸檬酸、抗壞血酸、甘露醇、水楊酸中的一種或 多種；所述的吸收促進(jìn)劑優(yōu)選膽酸、酒石酸、檸檬酸、抗壞血酸或甘露醇。
[0008] 本發(fā)明還提供了一種泊沙康唑固體分散體的制備方法，包括以下步驟： 將泊沙康唑與羥丙基甲基纖維素（HPMC)和吸收促進(jìn)劑分別溶解或分散在有機(jī)溶劑中， 攪拌，將兩種溶液混合均勻，除去溶劑，干燥、冷卻、粉碎后再過(guò)目篩，得到泊沙康唑的固體 分散體。
[0009] 其中所述的有機(jī)溶劑為二氯甲烷、乙醇、甲醇、異丙醇或氯仿中的一種或其混合； 所述的加熱是將溶液溫度加熱到6(Γ100? ;所述的除去溶劑并干燥的方法為冷凍干燥、真 空干燥、減壓干燥、噴霧干燥、加熱烘干、流化床制粒干燥方法中的一種或幾種；所述的冷卻 溫度為25°C以下；所述的目篩為80目。
[0010] 優(yōu)選除去溶劑的方法為噴霧干燥法。
[0011] 本發(fā)明所述的泊沙康唑固體分散體作為活性成分用于治療時(shí)，可以直接給予患者 單純的泊沙康唑固體分散體，如將泊沙康唑固體分散體以散劑的形式或直接灌裝空膠囊給 予患者口服。為了保證藥物品質(zhì)和藥物劑型的多樣性，也可將本發(fā)明的泊沙康唑固體分散 體與一種或多種可藥用輔料混合并將該混合物壓成片劑劑型或?qū)⒃摶旌衔镅b入膠囊或制 成混懸口服液的形式給予患者服用，其中在固體分散體和藥用輔料制備的藥物制劑中，泊 沙康唑含量為10(T500mg。
[0012] 本發(fā)明所述的藥用輔料是指進(jìn)行制劑生產(chǎn)時(shí)所需要添加的填充劑、粘合劑、崩解 齊U、潤(rùn)滑劑、著色劑、調(diào)味劑、pH調(diào)節(jié)劑等，這些藥物輔料的添加屬于本領(lǐng)域技術(shù)人員的常規(guī) 技術(shù)手段，加入量屬于不影響本發(fā)明效果的范圍。
[0013] 所述的填充劑包括適乳糖、淀粉、微晶纖維素、糊精、預(yù)膠化淀粉等；所述的粘合劑 包括羥丙基纖維素、羥丙甲基纖維素、甲基纖維素、羧甲基纖維素、羧甲基纖維素鈉、乙基纖 維素、淀粉漿、聚乙二醇、聚維酮等；所述的崩解劑包括低取代的羥丙基纖維素、交聯(lián)聚維 酮、羧甲淀粉鈉、泡騰崩解劑等；所述的潤(rùn)滑劑包括硬脂酸鎂、滑石粉、二氧化硅、微粉硅膠、 聚乙二醇等；所述的著色劑包括甜菜紅、紫膠紅、越桔紅、木薯葉粉、檸檬核素等；所述的調(diào) 味劑包括麥芽糖醇、甜菊素、果糖、橘子香精等；所述的PH調(diào)節(jié)劑包括磷酸鹽緩沖液、檸檬 酸、檸檬酸鈉、醋酸鹽緩沖液、氫氧化鈉、稀鹽酸、碳酸鈉等；兩外還可包括其他常規(guī)的、恰當(dāng) 的添加劑，如潤(rùn)濕劑或乳化劑等。
[0014] 本發(fā)明所述的藥物組合物為含有藥物活性成分和藥用輔料成分的半成品、制劑、 制劑組合物，通?？梢陨a(chǎn)的制劑劑型包括片劑、膠囊、顆粒劑、散劑、混懸劑等。固體制劑 還可以通過(guò)涂覆膜包衣，以掩蓋藥物相關(guān)的味道或進(jìn)一步提高產(chǎn)品穩(wěn)定性。
[0015] 本發(fā)明所述的泊沙康唑固體分散體，是泊沙康唑高度分散在HPMC和促吸收劑中 的固體粉末，由于HPMC是選擇性腸溶性載體，泊沙康唑分散在HPMC中，可以減少其在胃中 的溶解，并能增加其在小腸部位的溶解性，增加小腸部位的吸收；促吸收劑本身含有大量 羧基，可以在腸道內(nèi)釋放出質(zhì)子，形成局部酸性，促進(jìn)泊沙康唑在腸內(nèi)吸收。用本發(fā)明所提 供的固體分散體制備藥物制劑簡(jiǎn)便、并易于保證藥物制劑的品質(zhì)，并且溶出速率高、穩(wěn)定性 好，提高了泊沙康唑的生物利用度。
[0016] 下列附圖和實(shí)施例進(jìn)一步說(shuō)明了本發(fā)明的其它方面和優(yōu)點(diǎn)。
【附圖說(shuō)明】
[0017] 圖1顯示按照實(shí)施例1方法制備的泊沙康唑固體分散體的X-射線粉末衍射圖譜。
[0018] 圖2顯示按照實(shí)施例1、3、5的方法制備的泊沙康唑固體分散體以及按照實(shí)施例6 制備的片劑溶出度曲線。 具體實(shí)施例
[0019] 為了使本發(fā)明所解決的技術(shù)問(wèn)題、技術(shù)方案及有益效果更加清楚明白，以下結(jié)合 具體實(shí)施例，對(duì)本發(fā)明做進(jìn)一步說(shuō)明。
[0020] 實(shí)施例1含泊沙康唑與HPMC及檸檬酸的固體分散體的制備 將IOOg泊沙康唑溶解于500ml甲醇中，然后將25g檸檬酸和IOOOg的羥丙甲基纖維素 (Dow Chemical，平均分子量為10000?500000)充分溶于2000g二氯甲烷/甲醇（l:l，v/v) 混合溶劑中，將兩種溶液混合，攪拌均勻，采用噴霧干燥器（B-191微型噴霧干燥器，Buchi Co.，瑞士）對(duì)泊沙康唑溶液和HPMC及檸檬酸的混合溶液進(jìn)行噴霧，以形成泊沙康唑分散于 HPMC和檸檬酸中的固體分散體，生成白色費(fèi)晶型粉末。泊沙康唑：HPMC:檸檬酸的重量比為 1:10:0. 25。
[0021] 實(shí)施例2膠囊劑的制備 將上述實(shí)施例1制備的固體分散體與下列表1所列藥物輔料按比率混合，按照膠囊劑 的常規(guī)制備方法，制備膠囊劑。
[0022] 表 1 :
【主權(quán)項(xiàng)】
1. 一種泊沙康唑的固體分散體，其特征在于包含泊沙康唑，羥丙基甲基纖維素和一種 吸收促進(jìn)劑。
2. 如權(quán)利要求1所述的泊沙康唑的固體分散體，其中泊沙康唑?yàn)?重量份，羥丙基甲基 纖維素為〇. 1~1〇重量份，吸收促進(jìn)劑為〇. 〇1~3重量份。
3. 如權(quán)利要求1所述的泊沙康唑的固體分散體，其中所述的吸收促進(jìn)劑為膽酸、酒石 酸、檸檬酸，抗壞血酸或甘露醇。
4. 一種如權(quán)利要求1所述的泊沙康唑的固體分散體的制備方法，包括以下步驟：將泊 沙康唑與羥丙基甲基纖維素和吸收促進(jìn)劑分別溶解或分散在有機(jī)溶劑中，攪拌，混合均勻， 除去溶劑，干燥、冷卻、粉碎后再過(guò)目篩，得到泊沙康唑的固體分散體。
5. 如權(quán)利要求4所述的制備方法，其中所述的有機(jī)溶劑為二氯甲烷、乙醇、甲醇、異丙 醇或氯仿中的一種或其混合；所述的除去溶劑并干燥的方法為冷凍干燥、真空干燥、減壓干 燥、噴霧干燥、加熱烘干、流化床制粒干燥方法中的一種或幾種；所述的冷卻溫度為25°C以 下；所述的目篩為80目。
6. 如權(quán)利要求4或5所述的方法，其特征在于所述的除去溶劑并干燥的方法為噴霧干 燥法。
7. -種含有泊沙康唑固體分散體的藥物組合物，其特征在于，含有如權(quán)利要求1所述 的固體分散體和藥用輔料。
【專利摘要】本發(fā)明涉及制藥技術(shù)領(lǐng)域，具體涉及一種含泊沙康唑的固體分散體及該固體分散體的制備方法和藥物應(yīng)用。本發(fā)明提供了一種泊沙康唑的固體分散體，包含泊沙康唑、羥丙甲基纖維素和一種吸收促進(jìn)劑。本發(fā)明提供的泊沙康唑固體分散體，能顯著增加泊沙康唑在小腸部位的溶解性，增加小腸部位的吸收。用本發(fā)明所提供的固體分散體制備藥物制劑簡(jiǎn)便、并易于保證藥物制劑的品質(zhì)，并且溶出速率高、穩(wěn)定性好，提高了泊沙康唑的生物利用度。
【IPC分類】A61P31-10, A61K31-496, A61K9-00, A61K47-38
【公開號(hào)】CN104546667
【申請(qǐng)?zhí)枴緾N201310498619
【發(fā)明人】袁建棟
【申請(qǐng)人】博瑞生物醫(yī)藥技術(shù)(蘇州)有限公司
【公開日】2015年4月29日
【申請(qǐng)日】2013年10月22日