白消安注射液和制法
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001] 本發(fā)明屬于醫(yī)藥技術(shù)領(lǐng)域，涉及一種用于治療癌癥的藥物組合物，特別是涉及一 種白消安的注射液，以及該注射液的制備方法。
【背景技術(shù)】
[0002] 慢性粒細(xì)胞白血病主要為血液、骨髓和脾內(nèi)充滿(mǎn)大量幼稚粒細(xì)胞。腫大的脾臟、正 常結(jié)構(gòu)為髓外造血細(xì)胞所取代，有粒細(xì)胞、幼紅細(xì)胞和巨核細(xì)胞，甚至可發(fā)生梗死。輕度腫 大的肝臟，雖有髓細(xì)胞浸潤(rùn)，但對(duì)肝細(xì)胞無(wú)明顯損害。骨髓除見(jiàn)有各階段粒細(xì)胞，并有一定 程度纖維變性，隨病程的進(jìn)展，骨髓纖維變性不斷加重，骨質(zhì)硬化、髓腔狹窄，造血細(xì)胞顯著 減少。
[0003] 慢性粒細(xì)胞白血病的治療主要考慮以下四個(gè)方面：1、放射治療對(duì)病情進(jìn)行性進(jìn) 展，白細(xì)胞數(shù)急劇增高，脾及淋巴結(jié)顯著腫大的病例可進(jìn)行脾區(qū)照射，5rad*開(kāi)始，隨后增 至100?150rad，每日或隔日一次，當(dāng)白細(xì)胞下降至20 X 109/L時(shí)停止照射，一般總劑量在 1000?5000rad之間。2、脾切除有下列情況者可考慮脾切除：①巨脾，壓迫癥狀顯著；②繼 發(fā)性脾功能亢進(jìn)；③藥物控制不理想或發(fā)生頑固性血小板減少者；④脾破裂、出血或栓塞 者；⑤能耐受手術(shù)治療者。3、白細(xì)胞清除術(shù)適用于白細(xì)胞過(guò)高者，是防止栓塞的應(yīng)急辦法， 在短時(shí)間內(nèi)可使過(guò)高的白細(xì)胞總數(shù)下降。4、造血干細(xì)胞移植同種異基因骨髓移植，是目前 唯一能根除白血病細(xì)胞株，達(dá)到臨床治愈的方法。選擇慢性期患者，經(jīng)預(yù)處理后，再接受HLA 相合同胞的骨髓移植，使臨床部分病例長(zhǎng)期無(wú)病存活。
[0004] 自體外周血干細(xì)胞移植和自體骨髓移植，一般在慢粒慢性期經(jīng)治療緩解后，用血 細(xì)胞分離器自患者本身外周血中分離出白細(xì)胞或1次收集足夠量的自身骨髓，深低溫液氮 保存，日后發(fā)生急變時(shí)經(jīng)大量化療和放療預(yù)處理后，再將貯存的自身細(xì)胞或骨髓復(fù)溫后回 輸給患者，使患者再回到慢粒慢性期。慢性粒細(xì)胞白血病為難治性疾病，生存期有限，治療 時(shí)先辨別標(biāo)本所在，進(jìn)行適宜論治，審其病機(jī)，正氣不足為病之本，邪毒瘀結(jié)為病之標(biāo)，在 早、中期階段，正氣仍存，瘀毒尤甚之時(shí)，當(dāng)祛其標(biāo)實(shí)，祛："毒"化瘀，以祛邪而達(dá)到扶正作 用，讓正氣自然恢復(fù)，中、晚期，瘀毒熱邪強(qiáng)盛，正氣衰敗，不宜強(qiáng)攻強(qiáng)瀉，注意攻補(bǔ)兼施，對(duì) 重癥合并嚴(yán)重感染、出血、貧血者，應(yīng)積極采取救治措施，給予足量抗生素、止血藥物及輸血 等支持療法。
[0005] 白消安，Busulfex，1，4_ 丁二醇二甲磺酸酯，為1，4_ 丁二醇與甲磺酸形成的二酯， 其結(jié)構(gòu)式、分子式和分子量如下：
[0006]
【主權(quán)項(xiàng)】
1. 一種白消安注射液，其包含白消安和藥用溶媒。
2. 根據(jù)權(quán)利要求1的白消安注射液，其特征在于以下任一項(xiàng)或多項(xiàng)： 所述藥用溶媒選自N，N-二甲基乙酰胺、聚乙二醇或其組合； 所述聚乙二醇的分子量為200?600 ; 所述聚乙二醇的分子量為400 (通?？杀硎鰹镻EG400或聚乙二醇400等）； 所述藥用溶媒是N，N-二甲基乙酰胺與聚乙二醇400的組合； 所述藥用溶媒是N，N-二甲基乙酰胺與聚乙二醇400以體積比I :1. 5?2. 5比例的組 合； 所述藥用溶媒是N，N-二甲基乙酰胺與聚乙二醇400以體積比I :1. 8?2. 2比例的組 合； 所述藥用溶媒是N，N-二甲基乙酰胺與聚乙二醇400以體積比1 :2比例的組合；和/或 其每Iml中包含5?7mg白消安；例如每Iml中包含5. 5?6. 5mg白消安；例如每Iml 中包含6mg白消安。
3. 根據(jù)權(quán)利要求1的白消安注射液，其特征在于以下任一項(xiàng)或多項(xiàng)： 所述聚乙二醇是在經(jīng)充入惰性氣體飽和后，加入到所述注射液中的； 所述的惰性氣體選自氮?dú)狻⒍趸?、氬氣等? 所述惰性氣體預(yù)先用多羥基醇洗滌；和/或 所述多羥基醇選自甘油、1，2-丙二醇、1，3-丙二醇、低分子量聚乙二醇等。
4. 根據(jù)權(quán)利要求1的白消安注射液，其特征在于以下任一項(xiàng)或多項(xiàng)： 其水分含量低于〇. 5%、低于0. 4%、低于0. 3%、或低于0. 2% ; 其四氫呋喃含量低于2%、低于1. 5%、低于1. 2%、低于1 %、低于0. 75%、或低于 0. 5% ;和/或 其在25土 1°C條件下放置5個(gè)月，其中四氫呋喃含量增加百分?jǐn)?shù)小于100 %，特別是小 于75 %，特別是小于50 %，特別是小于35 %。
5. 根據(jù)權(quán)利要求1的白消安注射液，其是通過(guò)包括如下步驟的方法制備得到的： (i) 使惰性氣體通過(guò)多羥基醇以進(jìn)行洗滌，將經(jīng)洗滌的惰性氣體充入作為藥用溶媒的 聚乙二醇中使其飽和； (ii) 將白消安溶解于N，N-二甲基乙酰胺中，所得溶液與步驟（i)所得藥用溶媒聚乙二 醇混合均勻，得到終混藥液； (iii) 將所得終混藥液經(jīng)過(guò)濾除菌處理，灌裝于安瓿瓶中，熔封，即得。
6. 制備權(quán)利要求1-5任一項(xiàng)所述白消安注射液的方法，該方法包括如下步驟： (i) 使惰性氣體通過(guò)多羥基醇以進(jìn)行洗滌，將經(jīng)洗滌的惰性氣體充入作為藥用溶媒的 聚乙二醇中使其飽和； (ii) 將白消安溶解于N，N-二甲基乙酰胺中，所得溶液與步驟（i)所得藥用溶媒聚乙二 醇混合均勻，得到終混藥液； (iii) 將所得終混藥液經(jīng)過(guò)濾除菌處理，灌裝于安瓿瓶中，熔封，即得；其進(jìn)一步如說(shuō) 明書(shū)第二方面任一實(shí)施方案所述。
7. 抑制白消安注射液中雜質(zhì)四氫呋喃增加的方法，所述白消安注射液包含白消安和藥 用溶媒，該方法包括在制備所述注射液時(shí)，使所述藥用溶媒的全部或者一種使用惰性氣體 飽和后加入到所述注射液中。
8. 根據(jù)權(quán)利要求7的方法，其特征在于以下任一項(xiàng)或多項(xiàng)： 其中所述惰性氣體預(yù)先用多羥基醇洗滌； 所述藥用溶媒選自N，N-二甲基乙酰胺、聚乙二醇或其組合； 所述聚乙二醇的分子量為200?600 ; 所述聚乙二醇的分子量為400 (通常可表述為PEG400或聚乙二醇400等）； 所述藥用溶媒是N，N-二甲基乙酰胺與聚乙二醇400的組合； 所述藥用溶媒是N，N-二甲基乙酰胺與聚乙二醇400以體積比I :1. 5?2. 5比例的組 合； 所述藥用溶媒是N，N-二甲基乙酰胺與聚乙二醇400以體積比I :1. 8?2. 2比例的組 合；和/或 所述藥用溶媒是N，N-二甲基乙酰胺與聚乙二醇400以體積比1 :2比例的組合。
9. 根據(jù)權(quán)利要求7的方法，其特征在于以下任一項(xiàng)或多項(xiàng)： 所述白消安注射液每Iml中包含5?7mg白消安；例如每Iml中包含5. 5?6. 5mg白 消安；例如每Iml中包含6mg白消安； 所述惰性氣體選自氮?dú)?、二氧化碳、氬氣等? 所述多羥基醇選自甘油、1，2-丙二醇、1，3-丙二醇、低分子量聚乙二醇等； 所述白消安注射液水分含量低于〇. 5%、低于0. 4%、低于0. 3%、或低于0. 2% ; 所述白消安注射液四氫呋喃含量低于2 %、低于1.5 %、低于1.2 %、低于1 %、低于 0. 75%、或低于0.5% ;和/或 所述白消安注射液在25土1°C條件下放置5個(gè)月，其中四氫呋喃含量增加百分?jǐn)?shù)小于 100 %，特別是小于75 %，特別是小于50 %，特別是小于35 %。
10. 根據(jù)權(quán)利要求7的方法，其中所述白消安注射液是通過(guò)包括如下步驟的方法制備 得到的： (i) 使惰性氣體通過(guò)多羥基醇以進(jìn)行洗滌，將經(jīng)洗滌的惰性氣體充入作為藥用溶媒的 聚乙二醇中使其飽和； (ii) 將白消安溶解于N，N-二甲基乙酰胺中，所得溶液與步驟（i)所得藥用溶媒聚乙二 醇混合均勻，得到終混藥液； (iii) 將所得終混藥液經(jīng)過(guò)濾除菌處理，灌裝于安瓿瓶中，熔封，即得。
【專(zhuān)利摘要】本發(fā)明涉及白消安注射液和制法。具體地說(shuō)，本發(fā)明涉及一種白消安注射液，其包含白消安和藥用溶媒，所述藥用溶媒是N,N-二甲基乙酰胺與聚乙二醇400以體積比1：1.5～2.5比例的組合，該白消安注射液每1ml中包含5～7mg白消安。本發(fā)明白消安注射液具有優(yōu)異的藥學(xué)性質(zhì)例如優(yōu)異的化學(xué)穩(wěn)定性。本發(fā)明白消安注射液適用于聯(lián)合環(huán)磷酰胺，作為慢性髓性白血病同種異體的造血祖細(xì)胞移植前的預(yù)處理方案。
【IPC分類(lèi)】A61P35-02, A61K31-255, A61K9-08
【公開(kāi)號(hào)】CN104546698
【申請(qǐng)?zhí)枴緾N201410790407
【發(fā)明人】于順廷, 陸文超, 趙海英, 秦曉君, 吳連文, 吳濤
【申請(qǐng)人】華潤(rùn)雙鶴藥業(yè)股份有限公司
【公開(kāi)日】2015年4月29日
【申請(qǐng)日】2014年12月17日