一種免疫抑制劑在制備線粒體絲氨酸/蘇氨酸蛋白磷酸酶抑制劑中的用圖
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001] 本發(fā)明屬于生物技術(shù)領(lǐng)域，具體涉及免疫抑制劑環(huán)孢素 A、他克莫司和雷帕霉素在 制備線粒體絲氨酸/蘇氨酸蛋白磷酸酶抑制劑中的用途，以及上述三種免疫抑制劑在制備 抗心臟衰竭，抗帕金森綜合癥或抗炎癥藥物中的用途。
【背景技術(shù)】
[0002] 環(huán)抱素 A (英文名稱Cyclosporine A，CsA)和他克莫司（英文名稱Tacrolimus， FK506)為免疫抑制劑，臨床上主要用于肝、腎以及心臟移植的抗排異反應(yīng)，也可治療免疫性 疾病。研究表明，這兩種藥物結(jié)合相應(yīng)蛋白（他克莫司-FKBP、環(huán)孢素 A-親環(huán)蛋白）復(fù)合物， 與鈣離子依賴的鈣神經(jīng)素/鈣調(diào)節(jié)素結(jié)合可阻礙鈣離子依賴的信號傳導(dǎo)，同時降低鈣神經(jīng) 素的絲氨酸/蘇氨酸磷酸酯酶的活性，通過轉(zhuǎn)錄因子（NF-AT)的作用降低細(xì)胞因子的基因 活性，抑制白細(xì)胞介素2、白細(xì)胞介素3、白細(xì)胞介素4、腫瘤壞死因子α和干擾素 γ等淋 巴因子的表達(dá)，并能直接抑制白細(xì)胞介素2的基因轉(zhuǎn)錄，抑制鈣離子依賴性T和B細(xì)胞的 活化，發(fā)揮強(qiáng)大的免疫抑制作用。雷帕霉素(英文名稱RAPA)，屬大環(huán)內(nèi)酯類抗生素，與他克 莫司的結(jié)構(gòu)相似。起初雷帕霉素被研究作為低毒性的抗真菌藥物，1977年發(fā)現(xiàn)雷帕霉素具 有免疫抑制作用，1989年開始把雷帕霉素作為治療器官移植的排斥反應(yīng)的新藥進(jìn)行試用， 1999年9月，美國食品藥品管理局批準(zhǔn)將雷帕霉素作為免疫抑制劑用于腎移植。雷帕霉素 通過不同的細(xì)胞因子受體阻斷信號傳導(dǎo)，阻斷T淋巴細(xì)胞及其他細(xì)胞由Gl期至S期的進(jìn) 程，雷帕霉素可阻斷T淋巴細(xì)胞和B淋巴細(xì)胞的鈣依賴性和非鈣依賴性的信號傳導(dǎo)通路。雷 帕霉素和他克莫司一樣，結(jié)合在相同的免疫親和蛋白FKBP12上，形成雷帕霉素-FKBP12復(fù) 合物，這種復(fù)合物不能與鈣調(diào)素結(jié)合，而且雷帕霉素并不抑制T細(xì)胞的早期激活或直接減 少細(xì)胞因子的合成。
[0003] 線粒體絲氨酸/蘇氨酸蛋白磷酸酶（PGAM5)是磷酸甘油酸變位酶（PGAM)的家族成 員，PGAM是中間代謝的進(jìn)化保守的酶，在糖酵解中將3-磷酸甘油酸（3PG)轉(zhuǎn)化成2-磷酸甘 油酸（2PG)。2009年，Takeda等人通過研究發(fā)現(xiàn)，PGAM5作為一種特異性的蛋白絲氨酸/蘇 氨酸磷酸酶，通過對凋亡信號調(diào)控激酶I (apoptosis signal-regulating kinasel，ASKl) 去磷酸化對其活化。2012年，Wang等人通過研究發(fā)現(xiàn)PGAM5在多種原因造成的細(xì)胞壞死通 路中占據(jù)樞紐的作用，參與例如氧自由基的過量增長和鈣離子的過度滲漏等引起的細(xì)胞壞 死，然而目前尚未發(fā)現(xiàn)PGAM5磷酸酶的小分子抑制劑。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0004] 本發(fā)明所要解決的技術(shù)問題是針對目前尚未發(fā)現(xiàn)線粒體絲氨酸/蘇氨酸蛋白磷 酸酶PGAM5抑制劑的現(xiàn)狀，首次提供一種免疫抑制劑環(huán)抱素 A、他克旲司和雷帕霉素在制備 線粒體絲氨酸/蘇氨酸蛋白磷酸酶PGAM5抑制劑中的用途，以及上述三種免疫抑制劑在制 備抗心臟衰竭，抗帕金森綜合癥或抗炎癥藥物中的用途。
[0005] 為解決上述技術(shù)問題，本發(fā)明采取的技術(shù)方案之一為：一種結(jié)構(gòu)式如式I所示的 環(huán)孢素 A在制備線粒體絲氨酸/蘇氨酸蛋白磷酸酶抑制劑中的用途，
[0006]
【主權(quán)項】
1. 一種結(jié)構(gòu)式如式I所示的環(huán)孢素A在制備線粒體絲氨酸/蘇氨酸蛋白磷酸酶抑制劑 中的用途，
2. -種結(jié)構(gòu)式如式I所示的環(huán)孢素A在制備抗心臟衰竭，抗帕金森綜合癥或抗炎癥藥 物中的用途，
3. 如權(quán)利要求2所述的用途，其特征在于，所
述的環(huán)孢素A作為單一活性成分或者與其 他抗心臟衰竭，抗帕金森綜合癥或抗炎癥藥物聯(lián)合作為活性成分在制備抗心臟衰竭，抗帕 金森綜合癥或抗炎癥藥物中的用途。
4. 一種結(jié)構(gòu)式如式II所示的他克莫司在制備線粒體絲氨酸/蘇氨酸蛋白磷酸酶抑制 劑中的用途，
5. -種結(jié)構(gòu)式如式II所示的他克莫司在制備抗心臟衰竭，抗帕金森綜合癥或抗炎癥藥 物中的用途，
6. 如權(quán)利要求5所述的用途，其特征在于，所述的他克莫司作為單一活性成分或者與 其他抗心臟衰竭，抗帕金森綜合癥或抗炎癥藥物聯(lián)合作為活性成分在制備抗心臟衰竭，抗 帕金森綜合癥或抗炎癥藥物中的用途。
7. -種結(jié)構(gòu)式如式III所示的雷帕霉素在制備線粒體絲氨酸/蘇氨酸蛋白磷酸酶抑制 劑中的用途，
8. -種結(jié)構(gòu)式如式III所示的雷帕霉素在制備抗心臟衰竭，抗帕金森綜合癥或抗炎癥藥 物中的用途，
9. 如權(quán)利要求8所述的用途，其特征在于，所述的雷帕霉素作為單一活性成分或者與 其他抗心臟衰竭，抗帕金森綜合癥或抗炎癥藥物聯(lián)合作為活性成分在制備抗心臟衰竭，抗 帕金森綜合癥或抗炎癥藥物中的用途。
10. 如權(quán)利要求2、3、5、6、8或9任一項所述的用途，其特征在于，其中所述炎癥為淋巴 結(jié)炎，肝炎或肺炎。
【專利摘要】本發(fā)明公開了一種環(huán)孢素A、他克莫司和雷帕霉素在制備線粒體絲氨酸/蘇氨酸蛋白磷酸酶抑制劑中的用途，所述環(huán)孢素A、他克莫司和雷帕霉素，可以有效地抑制線粒體絲氨酸/蘇氨酸蛋白磷酸酶PGAM5的活性。本發(fā)明還公開了所述環(huán)孢素A、他克莫司和雷帕霉素在制備抗心臟衰竭,抗帕金森綜合癥或抗抗炎癥藥物中的用途，包含所述環(huán)孢素A、他克莫司和雷帕霉素的藥物對心臟衰竭，帕金森綜合癥或炎癥具有很好的療效。
【IPC分類】A61K38-13, A61P25-16, A61P37-06, A61P11-00, A61P29-00, A61P9-04, A61K31-436, A61P1-16
【公開號】CN104548063
【申請?zhí)枴緾N201310526289
【發(fā)明人】康經(jīng)武, 張雪佩
【申請人】中國科學(xué)院上海有機(jī)化學(xué)研究所
【公開日】2015年4月29日
【申請日】2013年10月29日