氣溶膠吸入裝置的制造方法
【專利說明】
[000。 描述
技術(shù)領(lǐng)域
[0002] 本發(fā)明涉及用于藥物的吸入器領(lǐng)域，并且特別涉及用于通過口吸將加壓分配容器 中含有的計(jì)量的藥物轉(zhuǎn)移至病人的呼吸系統(tǒng)并且特別是轉(zhuǎn)移至肺部的氣溶膠裝置的改進(jìn)。
[0003] 發(fā)明背景
[0004] 使用通過吸入氣溶膠形式的藥物用于給藥的氣溶膠吸入裝置是公知的。在可用于 將藥物傳送至肺部的裝置中，加壓計(jì)量吸入器（pMDI)被廣泛使用。
[0005] pMDI是設(shè)計(jì)用于傳送與壓力液化推進(jìn)劑氣體和任選的至少一種合適的添加劑一 起配制的藥物的氣溶膠傳送系統(tǒng)。pMDI設(shè)計(jì)成計(jì)量預(yù)定含量的藥物（所述藥物完全溶解于 (溶液中）或是分散或息浮于制劑中的微粉化固體顆粒的形式）W及作為可吸入氣溶膠云 霧或煙流分配劑量。
[0006] 圖1中顯示了常規(guī)的pMDI。該pMDI包括致動(dòng)器1，在其垂直中空部分包括適于接 收藥筒2的外殼。藥筒2含有制劑，其中藥物在含有低沸點(diǎn)推進(jìn)劑系統(tǒng)的溶液或息浮液中， 所述溶液或息浮液任選包含至少一種合適的藥物學(xué)上可接受的添加劑。藥筒2通常配備具 有中空閥桿3的計(jì)量閥，用于測(cè)量分散劑量的藥物制劑。作為可吸入云霧或煙流4分配劑 量。
[0007] 典型的致動(dòng)器1具有噴嘴組件或噴嘴模塊5,其接收氣溶膠藥筒2的中空閥桿3。 噴嘴模塊5限定了閥桿插孔13、膨脹室或膽槽6和孔口 7的壁，所述噴嘴結(jié)束于具有擴(kuò)大的 截頭-圓錐截面的縫隙8中，所述截面終止于圓柱狀平行的有邊部分。
[000引孔口 7通過其縫隙8用于將氣溶膠制劑朝向吹口開口 10推進(jìn)至吹口部分中，并且 幫助氣溶膠制劑的霧化。傳統(tǒng)上，提供孔口 7,使得其縱軸與致動(dòng)器吹口部分的縱軸9成一 直線，使得氣溶膠W朝向吹口部分10的居中方向噴出噴嘴。與吹口部分的縱軸9成一直線 的噴嘴模塊5中的孔口 7的縱軸通常W相對(duì)于氣溶膠藥筒2的中空閥桿3的縱軸的方向大 于或等于90°的角放置，優(yōu)選在大約90°至大約120°的范圍中，并且更優(yōu)選大約90°至 大約110°。因此，當(dāng)啟動(dòng)藥筒2時(shí)，含有推進(jìn)劑的制劑沿著桿3向下移動(dòng)并且在膨脹室6 中膨脹，接著通過孔口 7從其縫隙8朝向吹口部分10推進(jìn)。因此，制劑W相對(duì)于氣溶膠藥 筒2的縱軸大約90°至大約120°并且優(yōu)選110°的角延伸的方向霧化。
[0009] 在已知的pMDI中，響應(yīng)通過相對(duì)于閥桿移動(dòng)藥筒進(jìn)行的使用者啟動(dòng)來噴出藥物， 同時(shí)使用者通過吹口開口吸入藥物，從藥筒的外壁和致動(dòng)器的垂直部分的內(nèi)壁之間的空間 形成氣流進(jìn)入，所述致動(dòng)器位于吹口部分的上游。
[0010] 通常，在該樣的裝置中，在進(jìn)入空氣和吹口部分之間的氣流中存在很少或不存在 限制。由于該一情況，通過裝置的使用者可W形成實(shí)質(zhì)性的氣流，并且因?yàn)樗幬颳氣流相同 的方向噴入氣流中，因此它們達(dá)到吹口時(shí)可相當(dāng)大的速度（例如，超過40m/s)傳遞噴 出的藥物顆粒的作用。由于為了使用者的方便，該種類型的吸入器通常設(shè)計(jì)成盡可能地小， 藥物噴入氣流中的點(diǎn)和病人口之間的距離通常非常小，使得存在很小的距離來用于降低藥 物顆粒的慣性，結(jié)果是粗粒的、不可吸入的（〉9ym空氣動(dòng)力學(xué)直徑）氣溶膠顆?？赡茏矒?并沉積在口、喉和咽壁中。
[0011] 該通常是不希望的，因?yàn)樗幬锸窃O(shè)計(jì)用于傳送至呼吸系統(tǒng)并且沉積在口和喉中時(shí) 可能不具有適當(dāng)?shù)淖饔?，?dāng)通過吞咽進(jìn)入消化道時(shí)，可能引起口腔念珠菌病和發(fā)音困難W 及全身性副作用。
[0012] 目前通過使用附加（add-on)裝置、隔離物或容納室（如Volumatic?和 Aero化amber Plus?)來防止該些影響，該些裝置能夠防止到達(dá)病人的氣溶膠劑量中存在大 量粗顆粒。
[0013] 已經(jīng)進(jìn)行了各種嘗試來改變吸入器的噴霧特征。
[0014] GB-A-2279879和EP-A-0839544公開了一種吸入器，其中排列進(jìn)氣口使得在吸入 過程中形成遠(yuǎn)離吹口朝向氣溶膠噴霧的組分的氣流。打算將該種反氣流組分形成瑞流并且 減緩藥物顆粒的速度。
[0015] EP-A-862921公開了相似的裝置，其還包括流動(dòng)控制器，可手動(dòng)施壓W開啟進(jìn)氣 n。
[0016] wo 93/05837和US-A-4972830還公開了一種吸入器，其中指引加壓的藥物從藥筒 至室的通道具有特定的構(gòu)造，W降低噴霧的速度和增強(qiáng)藥物在氣流中分散。
[0017] EP-A-0412648公開了一種吸入器，其中將具有小孔口的截頭-圓錐分流器放置在 吹口前的噴霧的通路中。據(jù)稱氣溶膠液滴主要通過小孔口，減速并被吸入，同時(shí)推進(jìn)劑氣體 主要遠(yuǎn)離吸入器外的吹口分流。
[0018] W000/50112涉及排列的致動(dòng)器，使得抑制由于病人在噴嘴模塊的孔口附近引起的 氣流。
[0019] W下H個(gè)涉及非常相似的裝置的申請(qǐng)遵循類似的原理：
[0020] W0 2008/023014,其中使用者通過其吸入的致動(dòng)器出口，具有基本上封閉的后部 截面，其將出口從外殼分成幾個(gè)部分，使得吸入時(shí)，基本上從出口的外周表面引出氣流。
[0021] W0 2008/023015,其中出口包括至少一個(gè)流動(dòng)通路，其提供了基本上環(huán)形的氣流， 使得提供被覆蓋的氣流；
[0022] W0 2008/023018,其中噴嘴出口，結(jié)合致動(dòng)器出口或與致動(dòng)器出口整體形成，作為 與噴嘴模塊分開形成的組件存在，并且可W配備一個(gè)或多個(gè)圍繞噴嘴模塊的孔口出口放置 的不同形狀的進(jìn)氣口。
[0023] 然而，在該些情況中，沒有考慮到藥物傳送特征與常規(guī)pMDI產(chǎn)品相同；并且該些 裝置中的一些還是體積大的，對(duì)于攜帶它們的病人而言是不方便的，常常導(dǎo)致病人順從性 的降低。
[0024] 在W0 2012/032088中，設(shè)計(jì)了致動(dòng)器，使得霧化的噴霧可W從縱軸與藥筒的縱軸 重合的噴嘴中噴射出來。然而，該種致動(dòng)器的正確使用依賴于病人的呼吸努力和同步化，此 夕F，該樣的裝置的制造比常規(guī)pMDI更復(fù)雜和昂貴。
[00巧]EP-A2-0132352、US3, 361，306 和 US-A1-2012/0085345 描述了用于從具有出口噴 口的加壓容器分配藥物的裝置，所述出口噴口內(nèi)部裝備有出口膜，所述膜具有排列在一端 的小的（毛細(xì)管通道），用于接收從加壓容器排出的內(nèi)含物，并且在出口中朝向噴口出口端 的另一端終止。但是該些裝置沒有打算用于治療肺（lung或pulmonary)病的藥物的口服 吸入，而是簡(jiǎn)單地由用于鼻、嘴或喉的病癥的局部治療的噴霧施藥器裝置組成。實(shí)際上，它 們的形狀，其中噴嘴（氣溶膠出口）的縱軸和藥筒的閥桿的縱軸之間的角小于90°，使得該 些裝置不適用于通過口服吸入將產(chǎn)品給藥于肺部。此外，噴口形狀明顯不象吸入器吹口。
[0026] 鑒于W上內(nèi)容，對(duì)于在氣溶膠云霧通過吹口開口分配之前允許從氣溶膠云霧除去 實(shí)質(zhì)性部分的不可吸入的顆?；蛞旱味鴽]有影響噴出的氣溶膠的其他參數(shù)（如，顆粒大小 分布（PSD)和呼吸劑量）并且沒有增加吸入器的大小或顯著改變吸入器的形狀的此類致動(dòng) 器和計(jì)量吸入器存在持續(xù)的需求。
[0027] 發(fā)明概述
[0028] 如所附權(quán)利要求中限定的，通過改進(jìn)的pMDI致動(dòng)器和使用所述致動(dòng)器的方法解 決了該些需求。
[0029] 根據(jù)本發(fā)明的一個(gè)方面，提供了一種用于氣溶膠吸入裝置的致動(dòng)器，其包括：
[0030] 適于接收含有加壓藥物制劑的氣溶膠藥筒的外殼，其配備具有中空閥桿的計(jì)量 閥，
[0031] 終止于用于使用者吸入的吹口開口的吹口部分，其中吹口部分的縱軸W相對(duì)于中 空閥桿縱軸方向大于或等于90°的角定位，
[0032] 限定了閥桿插孔、膨脹室或膽槽和孔口的噴嘴模塊，W將氣溶膠制劑朝向吹口開 口推進(jìn)，其特征在于存在W與致動(dòng)器吹口部分的縱軸成一直線并且與孔口縱軸重合的縱軸 在吹口部分中從孔口縫隙延伸的管狀元件。特別地，放置所述管狀元件，W將凹槽內(nèi)的孔口 縫隙封住。
[0033] 優(yōu)選，所述管狀元件構(gòu)造成使得其末端開口之一可W圍繞孔口縫隙緊密配合 (close fit)噴嘴模塊外表面，使得與孔口成為連續(xù)流動(dòng)通路。
[0034] 更優(yōu)選，所述管狀元件構(gòu)造成使得其末端開口之一圍繞孔口縫隙與噴嘴模塊外表 面牢固配合（ti曲t fit),使得與噴嘴成為連續(xù)流動(dòng)通路。
[0035] 在可替換的實(shí)施方案中，所述管狀元件可W圍繞孔口縫隙與噴嘴模塊外表面焊 接。
[0036] 在可替換的優(yōu)選實(shí)施方案中，可W在適于與噴嘴模塊外側(cè)牢固配合的成型的中空 圓柱狀物體的側(cè)部上形成管狀元件，覆蓋其側(cè)面，使得管狀元件與噴嘴成為連續(xù)流動(dòng)通路。
[0037] 在進(jìn)一步優(yōu)選的可替換實(shí)施方案中，管狀元件、噴嘴模塊、用于氣溶膠藥筒的外殼 和吹口部分形成單片模制致動(dòng)器。
[003引管狀元件具有2至15mm，優(yōu)選3至12mm，甚至更優(yōu)選5至7mm的內(nèi)徑，并且特別優(yōu) 選的直徑等于約6mm。
[0039] 管狀元件具有2至20mm，即，其端口之間的距離，優(yōu)選3至15mm，甚至更優(yōu)選8至 12mm的長(zhǎng)度，并且特別優(yōu)選的長(zhǎng)度等于約9、10和11mm。
[0040] 管狀元件還可W具有本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的該種裝置的常規(guī)厚度，然而，合適的 管狀元件厚度可W為0. 1至3mm或更高，優(yōu)選0. 2至2mm，更優(yōu)選0. 8至1. 2mm，并且最優(yōu)選 IrniTi 〇
[0041] 可W用噴嘴模塊相同的材料或特別適于其目的的不同材料形成管狀元件或成型 的中空?qǐng)A柱狀物體，在其側(cè)面包括管狀元件，適于牢固配合噴嘴模塊的外側(cè)。
[0042] 根據(jù)本發(fā)明的再一個(gè)方面，提