用于抗癌劑遞送的聚合物系統(tǒng)的制作方法
【專(zhuān)利說(shuō)明】
[0001] 本申請(qǐng)是申請(qǐng)日為2010年10月13日、申請(qǐng)?zhí)枮?201080055030.2"、發(fā)明名稱(chēng) 為"用于抗癌劑遞送的聚合物系統(tǒng)"的中國(guó)專(zhuān)利申請(qǐng)的分案申請(qǐng)，原申請(qǐng)是國(guó)際申請(qǐng)PCT/ US2010/052510的中國(guó)國(guó)家階段申請(qǐng)。
技術(shù)領(lǐng)域
[0002] 本發(fā)明包括組合物，所述組合物含有與聚合物載體相連接的用于在溫血?jiǎng)游镏兄?療癌組織的一種或兩種抗癌劑。所述聚合物載體包括功能性基團(tuán)，如氨基或羧酸基團(tuán)。組 合物中的一種或兩種抗癌劑可以通過(guò)側(cè)鏈與所述聚合物載體相連接，所述側(cè)鏈對(duì)溶酶體酶 的細(xì)胞內(nèi)水解敏感并且其中所述的聚合物載體任選地包含靶向配體。
【背景技術(shù)】
[0003] 在化療中使用的許多低分子量藥物通過(guò)隨機(jī)擴(kuò)散穿過(guò)細(xì)胞膜而快速進(jìn)入所有類(lèi) 型的細(xì)胞。這種選擇性的缺乏降低了對(duì)期望的靶細(xì)胞或組織的可用性并且有時(shí)引起不期望 的副作用。細(xì)胞的攝入是快速的以至于治療作用不持續(xù)一段時(shí)間。另外，腎小球過(guò)濾可快 速地將所述藥物從血流中除去。
[0004] 低分子量生物活性分子與可溶性聚合物載體的共價(jià)連接既防止腎小球過(guò)濾又促 進(jìn)了通過(guò)除了僅僅簡(jiǎn)單擴(kuò)散之外的機(jī)制進(jìn)行的細(xì)胞吸收。
[0005] 合成的 N-(2_ 輕丙基）甲基丙烯醜胺（N-(2_hydroxypropyl)methacrylamide， HPMA)共聚物是生物相容的水溶的惰性和中性藥物載體的一個(gè)例子，其用于抗癌治療劑的 體內(nèi)遞送（參見(jiàn)，例如美國(guó)專(zhuān)利No. 4, 062, 831和No. 4, 097, 470)?？拱┧幬锱cHPMA共聚 物的綴合為小分子治療劑帶來(lái)許多有利的特征，所述特征包括提高的溶解度和生物利用 度，所述綴合物優(yōu)先在實(shí)體瘤中積累或者由于高通透高滯留（enhanced permeability and retention，EPR)效應(yīng)而被動(dòng)靶向腫瘤；降低全身毒性并加強(qiáng)治療療效；以及下調(diào)多藥耐藥 性（multi-drug resistance)〇
[0006] 目前有六種HPM共聚物-藥物綴合物處于臨床試驗(yàn)的不同階段，在幾個(gè)專(zhuān)利中公 開(kāi)了其制備和組合物。目前有兩種聚谷氨酸-藥物綴合物處于臨床試驗(yàn)的不同階段，并且 另外有報(bào)道其他的聚合物-藥物綴合物（包括葡聚糖-藥物綴合物和PEG-藥物綴合物） 處于臨床或臨床前開(kāi)發(fā)中。
[0007] 1991年8月6日授權(quán)的美國(guó)專(zhuān)利No. 5037883(Kopecek等）描述了通過(guò)肽鍵將惰性 聚合物載體連接到生物活性分子的藥物綴合物。該專(zhuān)利描述了含有寡肽序列的N-(2-羥丙 基）甲基丙烯酰胺的共聚物，該寡肽序列終止于抗癌藥物（例如阿霉素、柔紅霉素、馬法蘭） 并且與IE向部分（例如半乳糖胺、巖藻糖胺、抗-ThyL 2抗體、抗-Ia抗體）相結(jié)合，該專(zhuān)利 宣稱(chēng)所述共聚物與不含聚合物的低分子量藥物相比具有更高的治療療效。特別地，描述了 包含作為藥物的阿霉素（經(jīng)Gly-Phe-Leu-Gly寡肽序列連接）和作為祀向配體的半乳糖胺 的綴合物。美國(guó)專(zhuān)利 No. 6, 692, 734 (Stewart 等，2004)和 No. 7, 166, 733 (Nowotnik，2007)描 述了聚（HPMA)-GFLG-鉬藥物。Luo 等在 US 2004/0234497 中公開(kāi)了聚（HPMA)-GFLG-HA-多 柔比星的細(xì)胞靶向聚合物遞送系統(tǒng)，它的設(shè)計(jì)是基于透明質(zhì)酸（hyaluronic acid，HA)與 其在癌細(xì)胞表面過(guò)表達(dá)的細(xì)胞表面受體之間的特異性相互作用。在US 2006/0014695 中，Ghandehari等也描述了包括與多胺相綴合的HPMA的用于核酸遞送的組合物和方 法。又一個(gè)已授權(quán)專(zhuān)利，美國(guó)專(zhuān)利No. 5, 258, 453 (Kopecek和Krinick，1993)，通過(guò)聚 (HPM)-GFLG-阿霉素-ce6-促胰液素（secretin)描述了抗癌劑和可光活化藥物的聯(lián)合作 用。Lammers等表明利用HPMA共聚物將兩種不同的化療劑（多柔比星和吉西他濱）同時(shí)遞 送到腫瘤（Biomaterials30 :3466-3475(2009))。
[0008] 仍然需要用于抗癌藥物等之遞送的其他聚合物載體。
[0009] 發(fā)明概述
[0010] 一些實(shí)施方案包括具有第一聚合物載體的治療組合物。所述第一聚合物載體具 有第一單體，其為N-(2-羧丙基）甲基丙烯酰胺（N-(2-carboxypropyl)methacrylamide， 2-CPMA)、N-(2-羧丙基）甲基丙烯醜胺（N-(2-carboxypropyl)methacrylamide，3-CPMA)、 N-(3-氨丙基）甲基丙烯醜胺（N-(3_aminopropyl)methacrylamide，3-APMA)或 N-(2-氨丙 基）甲基丙烯酰胺（N-(2_aminopropyl)methacrylamide, 2-APMA)。所述治療組合物還包括 與所述第一聚合物載體相連接的第一抗癌劑，任選地通過(guò)接頭相連接；其中所述第一抗癌 劑連接到所述第一單體或另一單體。例如，所述聚合物載體可以是2-CPMA、3-CPMA、3-APMA 或2-APMA的均聚物，其中所述單體單元的至少一部分與抗癌劑化學(xué)連接。
[0011] 在一些實(shí)施方案中，所述第一聚合物載體具有第二單體。也就是說(shuō)，所述第一聚 合物載體是共聚物。例如，所述聚合物載體是具有2-CPMA、3-CPMA、3-APMA和/或2-APMA 單體的共聚物。對(duì)于共聚物的情況，至少一些所述2-CPMA、3-CPMA、3-APMA或2-APMA可以 與抗癌劑化學(xué)連接。在一些實(shí)施方案中，所述第一抗癌劑與所述第二單體相連接，任選地 通過(guò)接頭相連接。例如，在這些共聚物中，所述2-CPMA、3-CPMA、3-APMA或2-APMA單體可 以是未修飾的，并且所述共聚物包含除了與所述抗癌劑化學(xué)連接的2-CPMA、3-CPMA、3-APMA 或2-APMA之外的單體。在一些實(shí)施方案中，所述第二單體是N-(2-羥丙基）甲基丙烯酰 胺（N-(2-hydroxypropyl)methacrylamide，HPMA)、丙烯醜胺（an acrylamide)、甲基丙烯 酰胺（a methacrylamide)、丙烯酸或其鹽/酯（an acrylate)或甲基丙烯酸或其鹽/酯（a methacrylate)。這些單體可以是非衍生化或衍生化的從而與例如一種或更多種抗癌劑或 者靶向配體或者接頭化學(xué)連接。
[0012] 在一些實(shí)施方案中，所述組合物還包括不同于所述第一抗癌劑的另外的抗癌劑。 所述另外的抗癌劑與所述第一聚合物載體相連接，任選地通過(guò)接頭連接。所述另外的抗癌 劑可以與所述第一單體或另一單體相連接。在一些實(shí)施方案中，兩種抗癌劑均與所述第一 類(lèi)型的單體（即2-CPMA、3-CPMA、2-APMA或3-APMA)相連接，意思是已經(jīng)用每一種抗癌劑化 學(xué)修飾所述第一單體的至少一部分個(gè)體單元。在一些實(shí)施方案中，一種抗癌劑與所述第一 單體相連接，而另一種與除了所述第一單體之外的單體相連接。在一些實(shí)施方案中，兩種抗 癌劑均與除了所述第一單體之外的單體相連接。在任一情況下，所述兩種抗癌劑所連接的 單體可以相同或不同。
[0013] 在一些實(shí)施方案中，所述組合物還包括與所述第一聚合物載體相連接的靶向配 體，任選地通過(guò)接頭連接。如上，所述祀向配體可以與所述第一單體或另一單體相連接。如 上，所述靶向配體可以連接與所述第一抗癌劑或所述第二抗癌劑（如果存在）所連接的類(lèi) 型相同的單體（所述第一或另一種單體）。在另一個(gè)實(shí)施例中，所述靶向配體與所述第一 或第二抗癌劑所連接的類(lèi)型不同的單體相連接。在一些實(shí)施方案中，所述靶向配體可以是 RGDfK、EPPTl 或葉酸（folate)。
[0014] 一些實(shí)施方案包括組合物，所述組合物還包含第二聚合物載體和與所述第二聚合 物載體相連接的第二抗癌劑和/或靶向配體，任選地通過(guò)接頭連接。在一些實(shí)施方案中， 第二聚合物載體是包含選自下列的單體的聚合物：N-(2-羥丙基）甲基丙烯酰胺（HPMA)、 ^(2-羧丙基）甲基丙烯酰胺（2-0?嫩)、^(3-羧丙基）甲基丙烯酰胺（3-0?嫩)4-(3-氨 丙基）甲基丙烯酰胺（3-APMA)和N-(2-氨丙基）甲基丙烯酰胺（2-APMA)。
[0015] 在任何實(shí)施方案中，所述第一抗癌劑可以通過(guò)接頭連接到所述第一聚合物載體。 同樣地，當(dāng)