一種辛伐他汀胃漂浮片及其制備方法
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001] 本發(fā)明屬于醫(yī)藥制劑領(lǐng)域，具體涉及一種辛伐他汀胃漂浮片及其制備方法。
【背景技術(shù)】
[0002] 辛伐他?。╯imvatatin)是一種HMG-CoA還原酶抑制劑，是一線降脂藥。由于病人 需長(zhǎng)期用藥及頻繁用藥特點(diǎn)，故將辛伐他汀制成胃內(nèi)漂浮片來(lái)降低普通片因血藥濃度不穩(wěn) 定而導(dǎo)致的肝臟異常、胃腸道反應(yīng)、外周神經(jīng)系統(tǒng)及肌肉損壞等不良反應(yīng)。漂浮制劑作為緩 沖系統(tǒng)有許多潛在優(yōu)勢(shì)，吸收部位主要在消化道上段，而生物利用度低的藥物通過(guò)漂浮制 劑可以使吸收量增大。
[0003] 胃內(nèi)漂浮制劑原理：該制劑主要是根據(jù)流體動(dòng)力學(xué)平衡控釋系統(tǒng)原理設(shè)計(jì)的，由 藥物與一種或多種親水凝膠骨架材料及其他輔助材料制成。口服與胃液接觸后產(chǎn)生水化作 用，制劑表面形成一層凝膠屏障而使制劑體積膨脹，因密度小于胃內(nèi)容物的密度而漂浮于 胃液上，使其不受胃排空的影響。凝膠屏障控制了外圍水分的進(jìn)一步滲入和凝膠內(nèi)藥物的 擴(kuò)散，并長(zhǎng)時(shí)間保持一定的形狀。隨著時(shí)間的延長(zhǎng)，水分逐漸向內(nèi)滲入，一部分藥物通過(guò)凝 膠層擴(kuò)散釋放，另一部分藥物則隨凝膠的溶蝕而溶出，達(dá)到控制藥物釋放的目的。制劑漂浮 于胃內(nèi)容物之上的同時(shí)，藥物以預(yù)期的速度從系統(tǒng)中緩慢釋放，藥物釋放完全后，殘留的部 分從胃部排空，這樣藥物在胃內(nèi)滯留時(shí)間延長(zhǎng)，血藥濃度波動(dòng)減小。
[0004] 辛伐他汀口服吸收后的水解產(chǎn)物辛伐他汀酸在體內(nèi)競(jìng)爭(zhēng)性地抑制膽固醇合成過(guò) 程中的限速酶羥甲基戊二酰輔酶A還原酶（HMG-CoA)，使膽固醇的合成減少，也使低密 度脂蛋白受體合成增加，達(dá)到降脂的目的。辛伐他汀酸具有弱酸性，適合制備成胃漂浮片。 辛伐他汀胃內(nèi)漂浮片能延緩藥物在體內(nèi)的釋放、延長(zhǎng)藥物作用時(shí)間、有效維持血藥平穩(wěn)，降 低不良反應(yīng)。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0005] 本發(fā)明旨在提供一種用藥量少、毒副作用小，而藥品療效穩(wěn)定，生物利用度高的辛 伐他汀胃漂浮片及其制備方法。
[0006] 本發(fā)明為實(shí)現(xiàn)上述發(fā)名目的，一種辛伐他汀胃漂浮片及其制備方法，其具體實(shí)施 方案為： 本發(fā)明所述一種辛伐他汀胃漂浮片及其制備方法，其特征在于該制劑成分為：辛伐他 汀，HPMC，十八醇，NaHCO3,硬脂酸鎂，乳糖，單硬脂酸甘油酯。
[0007] 本發(fā)明所述一種辛伐他汀胃漂浮片及其制備方法，其特征在于該制劑處方重量百 分比為： 辛伐他汀 5-15% HPMC 30-40% 十八醇 10-35% NaHCO3 1-10% 硬脂酸鎂〇. 1-1% 乳糖10-20% 單硬脂酸甘油酯10-15%。
[0008] 本發(fā)明所述一種辛伐他汀胃漂浮片及其制備方法，其特征在于該胃漂浮片的制備 方法為： 1) 將辛伐他汀、HPMC (K4M)、NaHCO3、乳糖、單硬脂酸甘油酯分別過(guò)80目篩； 2) 稱取處方量各輔料于乳缽中混勻，加入到熔融的十八醇中，充分混勻，冷卻后過(guò)20 目篩； 3) 將步驟1)和步驟2)用乙醇制軟材，過(guò)14目篩制粒； 4) 干燥，整粒，加入硬脂酸鎂混勻后壓片。
[0009] 本發(fā)明所述一種辛伐他汀胃漂浮片及其制備方法，其特征在于步驟2)所述熔融溫 度為 50-60°C。
[0010] 本發(fā)明所述一種辛伐他汀胃漂浮片及其制備方法，其特征在于步驟3)所述乙醇濃 度為 70-80%。
[0011] 本發(fā)明所述一種辛伐他汀胃漂浮片及其制備方法，其特征在于步驟4)干燥溫度為 45-55。。。
[0012] 本發(fā)明所述一種辛伐他汀胃漂浮片及其制備方法，其特征在于該方法制備的胃漂 浮片硬度為3-4kg。
[0013] 本發(fā)明相較于普通辛伐他汀片的優(yōu)點(diǎn)在于： :+?:降低了藥品毒副反應(yīng)，減少了用藥次數(shù)及用藥量，患者藥品順應(yīng)性好； ② 延長(zhǎng)藥物的作用時(shí)間，維持血藥濃度平穩(wěn)，藥品療效顯著； ③ 漂浮制劑使藥物吸收量增大，提高了藥物生物利用度； ④ 本發(fā)明制備工藝簡(jiǎn)單，適合企業(yè)規(guī)?；a(chǎn)，極具市場(chǎng)開(kāi)發(fā)前景。
[0014]
【附圖說(shuō)明】： 圖1 :辛伐他汀胃內(nèi)漂浮片處方表； 圖2 :辛伐他汀系統(tǒng)適用性試驗(yàn)結(jié)果（η=6)表； 圖3 :辛伐他汀胃內(nèi)漂浮片因素水平表； 圖4 :L9(34)試驗(yàn)結(jié)果（η=27)表； 圖5 :方差分析表。
【具體實(shí)施方式】
[0015] 以下實(shí)施方式只為進(jìn)一步說(shuō)明本發(fā)明技術(shù)方案，不以任何形式限制本發(fā)明。
[0016] 實(shí)施例1 辛伐他汀胃內(nèi)漂浮片的制備工藝，辛伐他汀胃內(nèi)漂浮片處方表見(jiàn)圖 Io
[0017] 將辛伐他汀、HPMC (Κ4Μ)、NaHCO3、乳糖、單硬脂酸甘油酯分別過(guò)80目篩，稱取處 方量各輔料于乳缽中混勻，加入到熔融的十八醇中(溫度控制在55°C左右)，充分混勻，冷卻 后過(guò)20目篩，70%乙醇制軟材，過(guò)14目篩制粒，50°C條件下干燥30min，整粒，加入硬脂酸鎂 混勻后壓片，硬度在3. 5kg左右。
[0018] 實(shí)施例2 (1)辛伐他汀HPLC含量測(cè)定 ①色譜條件參照中國(guó)藥典附錄（2010)辛伐他汀膠囊溶出度的測(cè)定方法： 色譜柱：十八烷基硅烷鍵合硅膠為填充劑（250mmX4. 6mm，5Mm); 流動(dòng)相：0.025111〇1/1磷酸二氫鈉溶液（21的磷酸調(diào)節(jié)？!1至4.5)-乙腈（35:65) ; 檢測(cè)波長(zhǎng)：238nm ; 流速：lml/min 柱溫：25°C ; 進(jìn)樣體積：2〇μ1 ②樣品含量測(cè)定： 色譜條件與系統(tǒng)適用性試驗(yàn)用十八烷基硅烷鍵合硅膠為填充劑；以〇. 〇25mol/L磷 酸二氫鈉溶液（pH 4. 5)-乙腈（35 : 65)為流動(dòng)相；檢測(cè)波長(zhǎng)為238nm，取辛伐他汀和洛伐 他汀對(duì)照品各適量，加稀釋溶液溶解并稀釋制成每Iml中各約含0. 02mg的溶液，作為系統(tǒng) 適用性試驗(yàn)溶液，取20 μ 1注入液相色譜儀，記錄色譜圖，辛伐他汀與洛伐他汀兩峰之間的 分離度應(yīng)不小于4,理論板數(shù)按辛伐他汀峰計(jì)算不低于20 00。
[0019] 取本品20片，精密稱定，研細(xì)，精密稱取適量(約相當(dāng)于辛伐他汀10mg)，置IOOml 量瓶中，加稀釋溶液適量，超聲使辛伐他汀溶解，加稀釋溶液稀釋至刻度，搖勻，濾過(guò)，精密 量取續(xù)濾液2〇μ1注入液相色譜儀，記錄色譜圖；另取辛伐他汀對(duì)照品適量，精密稱定，用稀 釋溶液溶解并定量稀釋制成每Iml中約含0,1mg的溶液，同法測(cè)定。按外標(biāo)法以峰面積計(jì) 算，即得。辛伐他汀系統(tǒng)適用性試驗(yàn)結(jié)果（η=6)表見(jiàn)圖2。
[0020] (2)優(yōu)化辛伐他汀胃內(nèi)漂浮片的處方優(yōu)選 預(yù)實(shí)驗(yàn)表明NaHCO3、十八醇、HPMC (Κ4Μ)、硬度對(duì)制劑的漂浮性能和釋放影響較大。以 辛伐他汀漂浮性能（40%)和釋放性能（60%)為指標(biāo)，通過(guò)綜合評(píng)分，采用L9 (34)正交設(shè)計(jì) 優(yōu)化辛伐他汀胃內(nèi)漂浮片的處方及工藝。辛伐他汀胃內(nèi)漂浮片因素水平表見(jiàn)圖3; L9(34) 試驗(yàn)結(jié)果（n=27)表見(jiàn)圖4 ;方差分析表見(jiàn)圖5。
[0021] 從直觀分析與方差分析可以看出，最佳工藝為A1B2C 2D2，影響大小依次 D > C > B > A，其中A、B、C、D因素對(duì)工藝均有顯著性影響。
[0022] (3)驗(yàn)證試驗(yàn) 將上述最佳工藝A1B2C2D2進(jìn)行驗(yàn)證，平行三次，RSD%=0. 977,驗(yàn)證結(jié)果表明工藝合理、穩(wěn) 定、可行。最優(yōu)處方制備的辛伐他汀胃內(nèi)漂浮片表面光滑，片劑漂浮性能和釋放性能良好， 均在5min內(nèi)起漂，持續(xù)時(shí)間在12h以上，8h溶出度在80%以上，符合胃內(nèi)漂浮片的質(zhì)量要 求。
【主權(quán)項(xiàng)】
1. 一種辛伐他汀胃漂浮片及其制備方法，其特征在于該制劑成分為： 辛伐他汀，HPMC，十八醇，NaHCO3,硬脂酸鎂，乳糖，單硬脂酸甘油酯。
2. 根據(jù)權(quán)利要求1所述一種辛伐他汀胃漂浮片及其制備方法，其特征在于該制劑處方 重量百分比為：辛伐他汀5-15%，HPMC 30-40%，十八醇10-35%，NaHCO3 1-10% ，硬脂酸鎂 0. 1-1%，乳糖10-20%，單硬脂酸甘油酯10-15%。
3. 根據(jù)權(quán)利要求1所述一種辛伐他汀胃漂浮片及其制備方法，其特征在于該胃漂浮片 的制備方法為： 1) 將辛伐他汀、HPMC (K4M)、NaHCO3、乳糖、單硬脂酸甘油酯分別過(guò)80目篩； 2) 稱取處方量各輔料于乳缽中混勻，加入到熔融的十八醇中，充分混勻，冷卻后過(guò)20 目篩； 3) 將步驟1)和步驟2)用乙醇制軟材，過(guò)14目篩制粒； 4) 干燥，整粒，加入硬脂酸鎂混勻后壓片。
4. 根據(jù)權(quán)利要求3所述一種辛伐他汀胃漂浮片及其制備方法，其特征在于步驟2)所述 熔融溫度為50-60°C。
5. 根據(jù)權(quán)利要求3所述一種辛伐他汀胃漂浮片及其制備方法，其特征在于步驟3)所述 乙醇濃度為70-80%。
6. 根據(jù)權(quán)利要求3所述一種辛伐他汀胃漂浮片及其制備方法，其特征在于步驟4)干燥 溫度為45-55°C。
7. 根據(jù)權(quán)利要求3所述一種辛伐他汀胃漂浮片及其制備方法，其特征在于該方法制備 的胃漂浮片硬度為3-4kg。
【專利摘要】本發(fā)明提供了一種辛伐他汀胃漂浮片及其制備方法，該方法制備的辛伐他汀胃漂浮片處方以重量百分比計(jì)為：辛伐他汀5-15%，HPMC30-40%，十八醇10-35%，NaHCO31-10%，硬脂酸鎂0.1-1%，乳糖10-20%，單硬脂酸甘油酯10-15%。本發(fā)明辛伐他汀胃漂浮片用藥次數(shù)及用藥量大大減少，用藥毒副反應(yīng)低，具有延長(zhǎng)藥物的作用時(shí)間，維持血藥濃度平穩(wěn)功能，提高了藥物生物利用度。
【IPC分類】A61K9-22, A61P3-06, A61K31-366
【公開(kāi)號(hào)】CN104606161
【申請(qǐng)?zhí)枴緾N201310538706
【發(fā)明人】曾培安, 曾燦麗, 吳健民, 賀蓮, 張靜, 劉娟
【申請(qǐng)人】康普藥業(yè)股份有限公司
【公開(kāi)日】2015年5月13日
【申請(qǐng)日】2013年11月5日