梓醇在制備抗抑郁藥物中的應(yīng)用
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001] 本發(fā)明涉及抗抑郁癥藥物，具體屬于一種天然化合物梓醇的新用途。
【背景技術(shù)】
[0002] 抑郁癥屬于心境（情感）障礙的一種，主要表現(xiàn)為顯著而持久地呈現(xiàn)情緒低落，輕 度者表現(xiàn)為心境不佳，興趣缺乏，嚴(yán)重者可痛不欲生，悲觀絕望，常有自殺傾向。抑郁癥是 一類嚴(yán)重危害人類身心健康的常見精神疾病，世界衛(wèi)生組織已經(jīng)將其列為十大重型疾病之 一。隨著社會(huì)經(jīng)濟(jì)的快速發(fā)展，生活節(jié)奏的加快，人們的壓力增加，各種情感沖擊加大，造成 抑郁癥發(fā)病率逐年增高。抑郁癥被成為"二十一世紀(jì)的流行病"。
[0003] 目前，治療抑郁癥的藥物主要有選擇性的五羥色胺再攝取抑制劑，五羥色胺和去 甲腎上腺素再攝取抑制劑，單胺氧化酶抑制劑以及三環(huán)類抗抑郁藥?，F(xiàn)代醫(yī)學(xué)對(duì)抑郁癥的 研宄很多，但對(duì)其發(fā)病機(jī)制仍然不很明確，現(xiàn)有的治療抑郁癥的藥物多由于不良反應(yīng)較多、 價(jià)格昂貴等原因受到嚴(yán)重制約。近年來，中醫(yī)中藥對(duì)于抑郁癥的治療越來越受到人們的廣 泛關(guān)注。針灸、中草藥用于治療抑郁癥和焦慮癥在歐美等國也引起高度的重視。因此，從中 草藥中挖掘具有良好抗抑郁作用的天然化合物是發(fā)現(xiàn)具有良好治療作用的抗抑郁藥的重 要途徑。
[0004] 梓醇（Catalpol)又名脫對(duì)羥基苯甲酸梓甙，是從玄參科植物地黃新鮮或干燥塊 根中提取的小分子環(huán)烯醚萜類化合物，是地黃的主要有效成分，分子式C 15H22Oltl，分子量為 362. 33°C，熔點(diǎn)207?209°C，易溶于水。
[0005] 梓醇廣泛分布于合瓣花亞綱、馬錢科醉魚草屬、玄參科泡梧屬及地黃屬、柴葳科樟 屬、列當(dāng)科肉蓯蓉屬、車前科車前屬等植物中，原料來源及其豐富。現(xiàn)代研宄表明，梓醇具有 有抗凋亡、抗氧化、抗腫瘤、降血糖、保護(hù)心血管等多種藥理作用。但是，梓醇在制備預(yù)防和 治療抑郁癥藥物方面還未見報(bào)道。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0006] 本發(fā)明的目的在于提供梓醇的新用途。
[0007] 本發(fā)明提供的梓醇在制備抗抑郁藥物中的應(yīng)用。
[0008] 所述藥物可由梓醇和藥學(xué)上可接受的載體組成。所述的載體包括：淀粉、糊精或環(huán) 糊精及各種化學(xué)修飾環(huán)糊精、蔗糖等常規(guī)藥用輔料。
[0009] 所述的藥物是口服制劑、注射劑或局部給藥制劑。所述的口服制劑是片劑、泡騰 片、膠囊、脂質(zhì)體、納米微膠囊、硬膠囊、納米口服液或微丸。所述的注射劑是注射液劑型或 注射用凍干粉針劑型。所述的局部給藥制劑是軟膏劑、噴霧劑或貼劑。
[0010] 本發(fā)明以氟西汀為陽性藥，通過小鼠懸尾和游泳實(shí)驗(yàn)對(duì)梓醇進(jìn)行藥效評(píng)價(jià)，同時(shí) 篩選出抗抑郁最佳劑量。實(shí)驗(yàn)結(jié)果表明，該化合物能夠明顯減少小鼠強(qiáng)迫游泳試驗(yàn)和小鼠 懸尾試驗(yàn)中的不動(dòng)時(shí)間，顯著增加慢性溫和不可預(yù)知抑郁模型糖水消耗量和大鼠的體重， 還能改善大鼠的自主活動(dòng)次數(shù)，表明其具有明顯的抗抑郁作用，抗抑郁活性達(dá)到或超過臨 床常用抗抑郁西藥氟西汀。
【附圖說明】
[0011] 圖1梓醇對(duì)CUMS大鼠糖水偏愛率的影響
【具體實(shí)施方式】
[0012] 為了對(duì)本發(fā)明進(jìn)行更進(jìn)一步的詳細(xì)描述，給出以下具體實(shí)施例，但僅作為闡明本 發(fā)明，而不是為了限制本發(fā)明的范圍。
[0013] 實(shí)施例1梓醇抗抑郁藥效學(xué)實(shí)驗(yàn)
[0014] 本發(fā)明米用小鼠強(qiáng)迫游泳試驗(yàn)（Forced swimming test)、小鼠懸尾試驗(yàn)（Tail suspension test)以及大鼠慢性溫和不可預(yù)知性應(yīng)激程序（CUMS)來驗(yàn)證梓醇的抗抑郁作 用。
[0015] I. 1實(shí)驗(yàn)動(dòng)物及給藥
[0016] 實(shí)驗(yàn)動(dòng)物為健康ICR小鼠（北京維通利華動(dòng)物實(shí)驗(yàn)中心提供，合格證編號(hào)： SCXK(京）2014-0003)，雄性，18?22g ;SD大鼠（北京維通利華動(dòng)物實(shí)驗(yàn)中心提供，合格證 編號(hào)：SCXK (京）2014-0012)，雄性，180?200g飼養(yǎng)于山西大學(xué)實(shí)驗(yàn)動(dòng)物中心，實(shí)驗(yàn)期間保 持自由飲水和進(jìn)食，飼養(yǎng)環(huán)境溫度為22±2°C，適應(yīng)性喂養(yǎng)3?5天后進(jìn)行實(shí)驗(yàn)。陽性對(duì)照 藥為鹽酸氟西?。?. 5mg/kg)，試驗(yàn)藥為梓醇低、中、高劑量（50mg/kg、100mg/kg和200mg/ kg) 〇
[0017] 1.2.實(shí)驗(yàn)方法
[0018] 1. 2. 1小鼠強(qiáng)迫游泳試驗(yàn)
[0019] 小鼠給藥1小時(shí)后進(jìn)行實(shí)驗(yàn)，將其置于高20cm，直徑IOcm的有機(jī)玻璃缸中，其中放 入22±2°C的水，高度15cm，每次操作一只，并用動(dòng)物行為視頻分析系統(tǒng)（上海吉量軟件科 技有限公司）記錄6min內(nèi)小鼠的游泳行為，分析后4min內(nèi)小鼠強(qiáng)迫游泳的累計(jì)不動(dòng)時(shí)間 (s)。不動(dòng)時(shí)間判斷為動(dòng)物在水中停止掙扎，呈漂浮狀態(tài)，只有細(xì)小的肢體運(yùn)動(dòng)以保持頭部 浮在水面上。
[0020] 1.2. 2小鼠懸尾試驗(yàn)
[0021] 小鼠給藥1小時(shí)后進(jìn)行實(shí)驗(yàn)，將其尾尖Icm處黏貼倒置懸掛，每次操作一只，用動(dòng) 物行為視頻分析系統(tǒng)記錄6min內(nèi)小鼠的絕望行為，分析后4min內(nèi)的累計(jì)不動(dòng)時(shí)間（s)。判 斷不動(dòng)的標(biāo)準(zhǔn)為小鼠停止掙扎，呈倒懸垂?fàn)顟B(tài)，靜止不動(dòng)。
[0022] 1. 2. 3大鼠慢性溫和不可預(yù)知性應(yīng)激實(shí)驗(yàn)
[0023] SD大鼠隨機(jī)分為6組，每組12只，空白組不給予任何刺激，正常進(jìn)食飲水。其余 各組隨機(jī)接受28天不可預(yù)知性溫和應(yīng)激，包括冰水游泳（4°C，5min)、夾尾2min、足底電擊 (36V電壓，每次10s，每次間隔15s，共10次）、熱刺激（45°C，IOmin)、震蕩2min、禁食24h、 禁水24h。每天給予一種刺激，每種刺激隨機(jī)使用3次。在第14天應(yīng)激結(jié)束時(shí)，氟西汀組和 梓醇各劑量組開始灌胃給予相應(yīng)的藥物。空白對(duì)照組和模型組則給予等體積的生理鹽水。 在實(shí)驗(yàn)開始及實(shí)驗(yàn)第7天、第14天、第21天和第28天時(shí)測(cè)定每只大鼠的體重及24小時(shí)內(nèi) 1%蔗糖水消耗量。在第28天給藥1小時(shí)后，將大鼠置于自制曠場(chǎng)行為測(cè)試箱（內(nèi)壁為黑 色，底部用白線平均分成25格）中央，用動(dòng)物行為視頻分析系統(tǒng)記錄大鼠的自主活動(dòng)行為， 分析統(tǒng)計(jì)大鼠穿越橫格和直立的次數(shù)。
[0024] 1. 3.實(shí)驗(yàn)結(jié)果
[0025] 小鼠強(qiáng)迫游泳試驗(yàn)結(jié)果見表1，結(jié)果表明，梓醇中劑量和高劑量組與空白對(duì)照組比 較，不動(dòng)時(shí)間均顯著減少，具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P < 〇. 05, P < 0. 01)，而與氟西汀組比較無明 顯差異。
[0026] 表1小鼠強(qiáng)迫游泳試驗(yàn)不動(dòng)時(shí)間（s)
[0027]
【主權(quán)項(xiàng)】
1. 梓醇在制備抗抑郁藥物中的應(yīng)用。
2. 如權(quán)利要求1所述的梓醇在制備抗抑郁藥物中的應(yīng)用，其特征在于，所述的藥物由 梓醇和藥學(xué)上可接受的載體組成。
3. 如權(quán)利要求1所述的梓醇在制備抗抑郁藥物中的應(yīng)用，其特征在于，所述的藥物是 口服制劑、注射劑或局部給藥制劑。
4. 如權(quán)利要求3所述的梓醇在制備抗抑郁藥物中的應(yīng)用，其特征在于，所述的口服制 劑是片劑、泡騰片、膠囊、脂質(zhì)體、納米微膠囊、硬膠囊、納米口服液或微丸。
5. 權(quán)利要求3所述的梓醇在制備抗抑郁藥物中的應(yīng)用，其特征在于，所述的注射劑是 注射液劑型或注射用凍干粉針劑型。
6. 如權(quán)利要求3所述的梓醇在制備抗抑郁藥物中的應(yīng)用，其特征在于，所述的局部給 藥制劑是軟膏劑、噴霧劑或貼劑。
【專利摘要】本發(fā)明公開了梓醇在制備抗抑郁藥物中的應(yīng)用，梓醇可作為預(yù)防和治療抗抑郁的藥物。本發(fā)明通過小鼠強(qiáng)迫游泳試驗(yàn)(FST)和小鼠懸尾試驗(yàn)(TST)以及大鼠慢性溫和不可預(yù)知抑郁模型(CUMS)試驗(yàn)證明梓醇具有顯著的抗抑郁作用，其抗抑郁活性達(dá)到或超過臨床常用的抗抑郁癥西藥氟西汀，可用于制備預(yù)防和治療抑郁癥的藥物。
【IPC分類】A61K31-7048, A61P25-24
【公開號(hào)】CN104606217
【申請(qǐng)?zhí)枴緾N201510039946
【發(fā)明人】田俊生, 沈小麗, 張麗增, 秦雪梅
【申請(qǐng)人】山西大學(xué)
【公開日】2015年5月13日
【申請(qǐng)日】2015年1月27日