血脂異常癥治療劑的制作方法
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001] 本發(fā)明以預(yù)防和/或治療例如動(dòng)脈粥樣硬化癥、高膽固醇血癥的高脂 血癥狀態(tài)為目的，涉及含有將過(guò)氧化物酶體增殖物激活受體（PPAR;Peroxisome Proliferator-ActivatedReceptor)中的a型（PPARa)選擇性活化的化合物（1)和膽固 醇吸收抑制劑的組合物以及這些藥物的合用。
【背景技術(shù)】
[0002] 近年來(lái)，由于飲食歐美化，所謂生活習(xí)慣病范疇的高膽固醇血癥、高甘油三酯血 癥、低HDL膽固醇血癥等有增加的傾向。此外，最近，具有高膽固醇血癥以及高甘油三酯血 癥二者的混合型或復(fù)合型血脂異常癥有所増加。尤其是混合型血脂異常癥患者的LDL膽固 醇（LDL-C)和甘油三酯（TG)上升、HDL膽固醇（HDL-C)降低，在如上所述的高TGJgHDL-C 狀態(tài)下，發(fā)現(xiàn)某些患者也具有代謝綜合征或糖尿病。已證實(shí)高LDL-C血癥、低HDL-C血癥、 高TG血癥為冠狀動(dòng)脈疾?。╟oronaryarterydisease:CAD)或腦血管疾病等的危險(xiǎn)因素， 在日本動(dòng)脈硬化學(xué)會(huì)的《動(dòng)脈硬化性疾病預(yù)防指引2012年版》（「動(dòng)脈硬化性疾患予防ガ イドライン2012年版」）中也指出上述血脂異常癥管理的重要性。
[0003] 雖然由于他汀類藥物的出現(xiàn)，血脂異常癥、尤其是高膽固醇血癥已成為醫(yī)療滿意 度相當(dāng)高的疾病領(lǐng)域，然而，多數(shù)大規(guī)模臨床試驗(yàn)的結(jié)果表明，血中LDL膽固醇的進(jìn)ー步降 低與冠狀動(dòng)脈疾病的預(yù)防有關(guān)（越低越好），所以要求更嚴(yán)格的血脂調(diào)控。僅服用他汀類藥 物不能達(dá)到血中LDL-C目標(biāo)值的患者也較多，其結(jié)果導(dǎo)致需要尋求多種藥物合用。另一方 面，對(duì)于高TG血癥，貝特類藥物顯示出更有效的降低效果，對(duì)于低HDL-C血癥，膽固醇酯轉(zhuǎn) 移蛋白（CETP)抑制劑和載脂蛋白（Apo)A-I上升劑已在研究開(kāi)發(fā)。尤其是，從膽固醇逆轉(zhuǎn) 運(yùn)和動(dòng)脈硬化進(jìn)程的控制以及阻止的方面出發(fā)，預(yù)期今后血中HDL-C上升藥物會(huì)更加受到 重視（非專利文獻(xiàn)1)。
[0004] PPAR屬于核內(nèi)受體家族的受體之一。該受體己知有3個(gè)亞型（a、Y、S)存在 (非專利文獻(xiàn)2)。其中，PPARa主要在肝臟表達(dá)，若將PPARa激活，則抑制載脂蛋白C-III 產(chǎn)生，接著，脂蛋白脂肪酶（LPL，lipoprteinlipase)被激活，其結(jié)果為脂肪被分解。PPARa 激動(dòng)劑已知有不飽和脂肪酸、非諾貝特（Fenofibrate)、苯扎貝特（Bezafibrate)、吉非羅 齊（Gemfibrozil)等貝特類藥物（非專利文獻(xiàn)3)。此外，近年來(lái)有人報(bào)告有些化合物比以 往的貝特類作用更強(qiáng)且具有選擇性地激活PPARa的作用（專利文獻(xiàn)1至10)。
[0005] 膽固醇吸收抑制劑為抑制從小腸吸收飲食性膽固醇的藥物。作為決定血中膽固 醇濃度的要因，人們認(rèn)為由肝臟的從頭（denovo)合成的膽固醇占7成，飲食性膽固醇占3 成，除由他汀類藥物抑制膽固醇合成之外，從另外獨(dú)立的途徑，通過(guò)抑制從小腸吸收飲食性 膽固醇也可降低血中膽固醇。作為膽固醇吸收抑制劑，己知有例如依澤替米貝（Ezetimibe) (Zetia(注冊(cè)商標(biāo)））。其作用機(jī)制長(zhǎng)期不明，最近有人證明其作用機(jī)制是通過(guò)抑制存在 于小腸上皮細(xì)胞的膽固醇轉(zhuǎn)運(yùn)體（Cholesteroltransporter(Niemann-PickCl-Like 1，NPCl-Ll))從而抑制膽固醇吸收。除依澤替米貝之外，還有多種具有膽固醇轉(zhuǎn)運(yùn)體抑制作 用的化合物的報(bào)告（專利文獻(xiàn)11至14)。
[0006] 以具有血中LDL-C和血中TG上升、血中HDL-C降低特征的混合型血脂異常癥患者 為對(duì)象，有人在探討上述貝特類藥物與依澤替米貝的合用（專利文獻(xiàn)15,非專利文獻(xiàn)4、5)。 然而，本發(fā)明化合物（1)與依澤替米貝合用時(shí)，對(duì)于血脂異常癥呈現(xiàn)何種合用效果尚不為 人知。
[0007] 專利文獻(xiàn)
[0008] 專利文獻(xiàn)1 :國(guó)際公開(kāi)WO2005/023777號(hào)小冊(cè)子
[0009] 專利文獻(xiàn)2 :國(guó)際公開(kāi)WO2009/080248號(hào)小冊(cè)子
[0010] 專利文獻(xiàn)3 :國(guó)際公開(kāi)WO2009/047240號(hào)小冊(cè)子
[0011] 專利文獻(xiàn)4 :國(guó)際公開(kāi)WO2008/006043號(hào)小冊(cè)子
[0012] 專利文獻(xiàn)5 :國(guó)際公開(kāi)WO2006/049232號(hào)小冊(cè)子
[0013] 專利文獻(xiàn)6 :國(guó)際公開(kāi)WO2006/033891號(hào)小冊(cè)子
[0014] 專利文獻(xiàn)7:國(guó)際公開(kāi)WO2005/009942號(hào)小冊(cè)子
[0015] 專利文獻(xiàn)8:國(guó)際公開(kāi)WO2004/103997號(hào)小冊(cè)子
[0016] 專利文獻(xiàn)9 :國(guó)際公開(kāi)WO2005/097784號(hào)小冊(cè)子
[0017] 專利文獻(xiàn)10:國(guó)際公開(kāi)WO2003/043997號(hào)小冊(cè)子
[0018] 專利文獻(xiàn)11 :國(guó)際公開(kāi)WO2007/008541號(hào)小冊(cè)子
[0019] 專利文獻(xiàn)12 :國(guó)際公開(kāi)WO2007/008529號(hào)小冊(cè)子
[0020] 專利文獻(xiàn)13 :國(guó)際公開(kāi)WO2008/033464號(hào)小冊(cè)子
[0021] 專利文獻(xiàn)14 :國(guó)際公開(kāi)WO2008/104875號(hào)小冊(cè)子
[0022] 專利文獻(xiàn)15 :國(guó)際公開(kāi)WO2002/058732號(hào)小冊(cè)子
[0023] 非專利文獻(xiàn)
[0024] 非專利文獻(xiàn)1:日薬理誌（日藥理志），129,267-270 (2007)
[0025]非專利文獻(xiàn) 2J.LipidResearch37,907-925 (1996)
[0026]非專利文獻(xiàn) 3:TrendsinEndocrinologyandMetabolism，15(7)， 324-330(2004)
[0027]非專利文獻(xiàn) 4:EuropeanHeartJournal，26,897-905 (2005)
[0028] 非專利文獻(xiàn) 5:ClinicalMedicine:Therapeutics，1，1703-1713(2009)

【發(fā)明內(nèi)容】

[0029] 本發(fā)明要解決的課題
[0030] 本發(fā)明的課題為提供用于預(yù)防和/或治療如動(dòng)脈粥樣硬化癥、高膽固醇血癥、低 HDL-C血癥的血脂異常狀態(tài)的醫(yī)藥組合物以及藥物的合用。解決課題的手段
[0031] 鑒于上述情況，本發(fā)明人等進(jìn)行深入研宄的結(jié)果發(fā)現(xiàn)，將下述通式（1)表示的苯 氧こ酸衍生物或其鹽與作為膽固醇吸收抑制劑的依澤替米貝合用，發(fā)現(xiàn)能夠強(qiáng)カ有效地發(fā) 揮血中HDL膽固醇上升作用的事實(shí)，從而完成了本發(fā)明。其中，通式（1)表示的苯氧こ酸衍 生物或其鹽具有選擇性PPARa激活作用，作為包括人類在內(nèi)的哺乳類的未伴隨體重増加 或肥胖的血脂異常癥、動(dòng)脈硬化癥、糖尿病、糖尿病并發(fā)癥（糖尿病性腎病等）、炎癥、心臟 病等的預(yù)防和/或治療藥已經(jīng)公開(kāi)于上述專利文獻(xiàn)1中。
[0032] S卩，本發(fā)明提供一種血脂異常癥的預(yù)防和/或治療用醫(yī)藥組合物，其中，所述組合 物含有：
[0033] a)下述通式（1)表示的化合物、其鹽或它們的溶劑化物，
【主權(quán)項(xiàng)】
1. 一種血脂異常癥的預(yù)防和/或治療用醫(yī)藥組合物，其中，所述組合物含有： a) 下述通式（1)表示的化合物、其鹽或它們的溶劑化物，
式中，R1和R2相同或不同，表示氫原子、甲基或乙基； R3a、R3b、R45P R4b相同或不同，表示氫原子、鹵素原子、硝基、羥基、C η烷基、三氟甲基、 (^4烷氧基、C ^烷基幾氧基、二 _C ^烷基氣基、C ^烷基橫醜氧基、C ^烷基橫醜基、C η燒 基亞磺?；駽p4烷硫基，R 33與R 313或R 43與R4b相連接表示亞烷基二氧基； X表不氧原子；硫原子；或N-R5,其中，R5表不氣原子、C n烷基、C n烷基橫醜基、C n燒 氧基幾基； Y表示氧原子；S (O)1S，其中，1表示O至2的數(shù)；羰基；羰基氨基；氨基羰基；磺酰氨 基；氨基磺?；騈H基； Z表示CH或N ; η表示1至6的數(shù)； m表示2至6的數(shù)；以及 b) 膽固醇吸收抑制劑。
2. 如權(quán)利要求1所述的醫(yī)藥組合物，其中，通式（1)表示的化合物為 (R)-2-{3-{[N-(苯并噁唑-2-基）-N-3-(4-甲氧基苯氧基）丙基]氨基甲基}苯氧基}丁 酸。
3. 如權(quán)利要求1或2所述的醫(yī)藥組合物，其中，膽固醇吸收抑制劑為依澤替米貝。
4. 如權(quán)利要求1至3中任一項(xiàng)所述的醫(yī)藥組合物，其中，血脂異常癥為選自混合型血 脂異常癥、代謝綜合征、糖尿病合并血脂異常癥、低HDL膽固醇（HDL-C)血癥或高甘油三酯 (TG)血癥的疾病。
5. 如權(quán)利要求1至4中任一項(xiàng)所述的醫(yī)藥組合物，其中，通式（1)表示的化合物與膽固 醇吸收抑制劑的質(zhì)量比為1:200至3:1。
6. -種用于使HDL膽固醇（HDL-C)上升的醫(yī)藥組合物，其中，所述組合物含有： a)下述通式（1)表示的化合物、其鹽或它們的溶劑化物，
式中，R1和R2相同或不同，表示氫原子、甲基或乙基； R3a、R3b、R45P R4b相同或不同，表示氫原子、鹵素原子、硝基、羥基、C η烷基、三氟甲基、 (^4烷氧基、C ^烷基幾氧基、二 _C ^烷基氣基、C ^烷基橫醜氧基、C ^烷基橫醜基、C η燒 基亞磺?；駽p4烷硫基，R 33與R 313或R 43與R4b相連接表示亞烷基二氧基； X表不氧原子；硫原子；或N-R5,其中，R5表不氣原子、C n烷基、C n烷基橫醜基、C n燒 氧基幾基； Y表示氧原子；S (O)1S，其中，1表示O至2的數(shù)；羰基；羰基氨基；氨基羰基；磺酰氨 基；氨基磺?；騈H基； Z表示CH或N ; η表示1至6的數(shù)； m表示2至6的數(shù)；以及 b)膽固醇吸收抑制劑。
7. 如權(quán)利要求6所述的醫(yī)藥組合物，其中，通式（1)表示的化合物為 (R)-2-{3-{[N-(苯并噁唑-2-基）-N-3-(4-甲氧基苯氧基）丙基]氨基甲基}苯氧基}丁 酸。
8. 如權(quán)利要求6或7所述的醫(yī)藥組合物，其中，膽固醇吸收抑制劑為依澤替米貝。
9. 如權(quán)利要求6至8中任一項(xiàng)所述的醫(yī)藥組合物，其中，需要HDL膽固醇（HDL-C)上 升的疾病為選自混合型血脂異常癥、代謝綜合征、糖尿病合并血脂異常癥、低HDL膽固醇 (HDL-C)血癥或高甘油三酯（TG)血癥的疾病。
10. 如權(quán)利要求6至9中任一項(xiàng)所述的醫(yī)藥組合物，其中，通式（1)表示的化合物與膽 固醇吸收抑制劑的質(zhì)量比為1:200至3:1。
【專利摘要】本發(fā)明的目的是提供一種用于預(yù)防和/或治療包含人類在內(nèi)的哺乳動(dòng)物的諸如動(dòng)脈粥樣硬化癥、高膽固醇血癥、低HDL血癥等血脂異常狀態(tài)的醫(yī)藥組合物以及藥物的合用。一種血脂異常癥等的預(yù)防和/或治療用醫(yī)藥組合物，所述組合物含有：a)下述通式(1)(式中，各符號(hào)與說(shuō)明書中記載的意義相同)表示的化合物、其鹽或它們的溶劑化物；以及，b)膽固醇吸收抑制劑。
【IPC分類】A61K31-423, A61P3-10, A61K45-00, A61K31-397, A61P43-00, A61P3-06
【公開(kāi)號(hào)】CN104640544
【申請(qǐng)?zhí)枴緾N201380047997
【發(fā)明人】滝沢俊明, 吉中康展
【申請(qǐng)人】興和株式會(huì)社
【公開(kāi)日】2015年5月20日
【申請(qǐng)日】2013年9月27日
【公告號(hào)】CA2901650A1, EP2902025A1, US20150196538, WO2014050134A1