常山酮的劑型以及使用方法
【專利說明】常山酮的劑型以及使用方法
[0001] 相關(guān)申請的交叉引用
[0002] 本申請要求享有2012年3月29日遞交的美國臨時申請US61/617, 356、和2013年 3月15號遞交的美國臨時申請US61/798,784的優(yōu)先權(quán)，在此提到的每ー個申請的全部內(nèi)容 已通過引證方式在此全部并入本文。
【背景技術(shù)】
[0003] 常山酮是ー種常山堿的鹵代衍生物，常山堿是ー種從植物常山（Dichroa febrifuga)中分離并得到的生物堿。常山酮具有兩種碳立體異構(gòu)體。在某些實施方式中， ー種或多種碳立體異構(gòu)體可富含ー種或多種立體異構(gòu)體。
[0004] 在某些實施方式中，為了提供常山酮的外消旋混合物，需要提供ー種或多種立體 異構(gòu)體。常山酮可結(jié)構(gòu)性地描述為式（I)的化合物：
【主權(quán)項】
1. 一種口服劑型，包括常山酮或其藥學(xué)上可接受的鹽，例如氫溴酸常山酮，可溶解于堿 性溶液（例如，pH大于6. 8, pH大于8, pH大于8. 5)中，其中不超過10%的口服劑型可溶 解于酸性溶液（例如，pH小于6. 8, pH小于6, pH小于5, pH小于4, pH小于3)中。
2. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的口服劑型，其中，所述口服劑型包含0.0 lmg至10mg的常山酮 或其藥學(xué)上可接受的鹽例如氫溴酸常山酮。
3. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的口服劑型，其中，所述口服劑型包含0. lmg至lmg的常山酮或 其藥學(xué)上可接受的鹽，例如氫溴酸常山酮。
4. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的口服劑型，其中，所述口服劑型包0. 3mg至0. 7mg的常山酮或 其藥學(xué)上可接受的鹽，例如氫溴酸常山酮。
5. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的口服劑型，其中，常山酮的藥學(xué)上可接受的鹽是氫溴酸常山
6. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的口服劑型，其中，所述口服劑型是腸包衣包覆的固體口服劑 型。
7. 根據(jù)權(quán)利要求6所述的口服劑型，其中，所述腸包衣包括蠟、蟲膠、聚合物、以及植物 纖維。
8. 根據(jù)權(quán)利要求7所述的口服劑型，其中，所述聚合物是共聚物。
9. 根據(jù)權(quán)利要求8所述的口服劑型，其中，所述共聚物包括甲基丙烯酸或者丙烯酸乙 酯。
10. 根據(jù)權(quán)利要求9所述的口服劑型，其中，所述共聚物包括聚（甲基丙烯酸-共-丙 烯酸乙酯）。
11. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的口服劑型，其中，所述口服劑型是膠囊或片劑。
12. -種用于對有此需要的患者進(jìn)行治療的方法，所述方法包括施用腸包衣包覆的口 服劑型，該腸包衣包覆的口服劑型含有0.0 lmg至10mg的常山酮或其藥學(xué)上可接受的鹽，例 如氫溴酸常山酮，從而對病癥進(jìn)行治療。
13. 根據(jù)權(quán)利要求12所述的方法，其中，所述腸包衣包覆的口服劑型包含0. lmg至lmg 的常山酮或其藥學(xué)上可接受的鹽，例如氫溴酸常山酮。
14. 根據(jù)權(quán)利要求13所述的方法，其中，所述腸包衣包覆的口服劑型包含0. 3mg至 0. 7mg的常山酮或其藥學(xué)上可接受的鹽，例如氫溴酸常山酮。
15. 根據(jù)權(quán)利要求12所述的方法，其中，常山酮的藥學(xué)上可接受的鹽是氫溴酸常山酮。
16. -種口服劑型，其含有常山酮或其藥學(xué)上可接受的鹽，當(dāng)以每千克（kg)受試者體 重0. lmg常山酮的劑量施用給受試者時，其可導(dǎo)致受試者血漿中的血漿的最大濃度（C_) 為至少3ng常山酮/毫升（mL)。
17. 根據(jù)權(quán)利要求16所述的口服劑型，其中，所述受試者時哺乳動物。
18. 根據(jù)權(quán)利要求17所述的口服劑型，其中，所述哺乳動物是人類。
19. 根據(jù)權(quán)利要求18所述的口服劑型，其中，所述口服劑型包括腸包衣。
20. -種口服劑型，其含有常山酮或其藥學(xué)上可接受的鹽，當(dāng)以每千克（kg)受試者體 重0.2mg常山酮的劑量施用給受試者時，其可導(dǎo)致受試者血漿中的血漿的最大濃度（C_) 為至少6ng常山酮/毫升（mL)。
21. 根據(jù)權(quán)利要求20所述的口服劑型0,其中，所述受試者時哺乳動物。
22. 根據(jù)權(quán)利要求21所述的口服劑型，其中，所述哺乳動物是人類。
23. 根據(jù)權(quán)利要求22所述的口服劑型，其中，所述口服劑型包括腸包衣。
24. -種腸包衣包覆的口服劑型，包括常山酮或其藥學(xué)上可接受的鹽例如，氫溴酸常山 酮，用于對已確定患有肌肉骨骼病癥的受試者進(jìn)行治療的應(yīng)用。
25. 根據(jù)權(quán)利要求24所述的腸包衣包覆的口服劑型，用于對已確定患有肌營養(yǎng)不良癥 (MD)的受試者進(jìn)行治療的應(yīng)用。
26. 根據(jù)權(quán)利要求25所述的腸包衣包覆的口服劑型，其中，所述肌營養(yǎng)不良癥可選自 由杜興氏型肌營養(yǎng)不良癥、貝克爾氏型肌營養(yǎng)不良癥、Emery-Dreifuss型肌營養(yǎng)不良癥、 肢節(jié)型肌營養(yǎng)不良癥、面肩肱型肌營養(yǎng)不良癥、肌強(qiáng)直性肌營養(yǎng)不良癥、眼咽型肌營養(yǎng)不良 癥、遠(yuǎn)端型肌營養(yǎng)不良癥、以及先天性肌營養(yǎng)不良癥所組成的組中。
27. -種口服劑型，包括常山酮或其藥學(xué)上可接受的鹽，例如氫溴酸常山酮，用于以至 少0.05mg常山酮每千克（kg)受試者體重的劑量施用給受試者，其中，所述受試者在施用的 8個小時內(nèi)（例如在6個小時內(nèi)，例如在4個小時內(nèi)，例如在2個小時內(nèi)，例如在1個小時 內(nèi)）并沒有感覺到腸胃不適（例如，惡心、嘔吐、疼痛）。
28. 根據(jù)權(quán)利要求27所述的口服劑型，其中，所述劑型是以至少0. lmg/kg的劑量施用 于受試者。
29. 根據(jù)權(quán)利要求27所述的口服劑型，其中，所述口服劑型包含0. lmg至10mg的常山 酮或其藥學(xué)上可接受的鹽，例如氫溴酸常山酮。
30. 根據(jù)權(quán)利要求27所述的口服劑型，其中，常山酮的藥學(xué)上可接受的鹽是氫溴酸常 山酮。
31. 根據(jù)權(quán)利要求27所述的口服劑型，其中，所述口服劑型是包含腸包衣的固體口服 劑型。
32. 根據(jù)權(quán)利要求31所述的口服劑型，其中，所述腸包衣包括蠟、蟲膠、聚合物、以及植 物纖維。
33. 根據(jù)權(quán)利要求32所述的口服劑型，其中，所述腸包衣包括聚合物。
34. 根據(jù)權(quán)利要求33所述的口服劑型，其中，所述聚合物是共聚物。
35. 根據(jù)權(quán)利要求34所述的口服劑型，其中，所述共聚物包括甲基丙烯酸或者丙烯酸 乙酯。
36. 根據(jù)權(quán)利要求34所述的口服劑型，其中，所述共聚物包括聚（甲基丙烯酸-共-丙 烯酸乙酯）。
37. -種用于向有需要的受試者施用有效量的常山酮或其藥學(xué)上可接受的鹽例如氫溴 酸常山酮的方法，所述方法包括施用包含O.Olmg至10mg的常山酮或其藥學(xué)上可接受的鹽， 例如氫溴酸常山酮的腸包衣包覆的固體口服劑型，其中，所述受試者在施用的8個小時內(nèi) (例如在6個小時內(nèi)，例如在4個小時內(nèi)，例如在2個小時內(nèi)，例如在1個小時內(nèi)）并沒有感 覺到腸胃不適（例如，惡心、嘔吐、疼痛）。
38. -種口服劑型，包括常山酮或其藥學(xué)上可接受的鹽，當(dāng)以0. 2毫克（mg)常山酮/千 克（kg)受試者體重的劑量施用于受試者時，所述口服制劑產(chǎn)生至少40ng*h〇Ur/mL的血漿 濃度時間曲線下面積（AUC)。
39. 根據(jù)權(quán)利要求38所述的口服劑型，其中，所述受試者時哺乳動物。
40. 根據(jù)權(quán)利要求39所述的口服劑型，其中，所述哺乳動物是人類。
41. 根據(jù)權(quán)利要求40所述的口服劑型，其中，所述口服劑型包括腸包衣。
42. -種腸胃外劑型，包括常山酮或其藥學(xué)上可接受的鹽。
43. 根據(jù)權(quán)利要求42所述的腸胃外劑型，其中，所述劑型是皮下用劑型。
44. 根據(jù)權(quán)利要求42所述的腸胃外劑型，其中，所述劑型是靜脈內(nèi)劑型。
【專利摘要】本發(fā)明在此描述的是用于為有此需要的受試者施用含有常山酮的口服劑型和腸胃外劑型，包括腸包衣包覆固體口服劑型、皮下用劑型、以及靜脈內(nèi)劑型，所述受試者例如是已經(jīng)確認(rèn)具有肌肉骨骼病癥、纖維化疾病、瘧疾、或癌癥的受試者。
【IPC分類】A61K31-5377
【公開號】CN104640546
【申請?zhí)枴緾N201380027592
【發(fā)明人】E·D·布什, D·麥圭爾, M·B·布勞斯坦
【申請人】哈龍醫(yī)療有限責(zé)任公司
【公開日】2015年5月20日
【申請日】2013年3月29日
【公告號】CA2869054A1, EP2830628A2, US20150086627, WO2013149148A2, WO2013149148A3, WO2013149148A8