一種西尼地平的固體分散體及其制備方法
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001] 本發(fā)明涉及西尼地平的片劑，具體涉及一種西尼地平的固體分散體及其制備方 法。
【背景技術(shù)】
[0002] 西尼地平為日本味之素公司開(kāi)發(fā)并于1995年首次獲準(zhǔn)在日本上市，每日口服一 次，治療原發(fā)性高血壓，療效高、耐受性良好，本藥為一種兼有L型和N型鈣通道阻滯作用 的新型鈣拮抗劑。其特點(diǎn)為：除了和大多數(shù)鈣拮抗劑一樣作用于L型鈣通道以外，本品還 能作用存在于交感神經(jīng)末梢的N型鈣通道，抑制交感神經(jīng)的激活，從而產(chǎn)生獨(dú)有的臨床特 點(diǎn)--不增加原發(fā)性高血壓病人的心率，并且還能明顯減少病人的心胸比率（即心臟橫徑 與胸?cái)U(kuò)橫徑的比值)。臨床有望用于高危心臟病發(fā)作。具有較高的降壓綜合療效和抗動(dòng)脈 粥樣硬化效應(yīng)本品降壓活性雖與硝苯地平、尼卡地平相似，但起效慢作用維持時(shí)間長(zhǎng)，每日 僅需服藥一次，不增加心率，對(duì)心肌抑制較弱并且還有較強(qiáng)的擴(kuò)張冠脈作用。這些綜合降壓 效果均優(yōu)于硝苯地平等傳統(tǒng)鈣拮抗劑。臨床還表明，本品在降壓的同時(shí)，還能降低脂質(zhì)過(guò)氧 化酶濃度，提示本品還具有抗動(dòng)脈樣硬化性能。
[0003] 本品的適應(yīng)癥為原發(fā)性高血壓，病人只需日服一次，一次一片[6]，每片5mg，使用 方便，大大提高病人的順從性，平均有效率達(dá)90%以上，副作用一般較輕，發(fā)生率低于10%。
[0004] 高血壓為常見(jiàn)病，我國(guó)1994年普查發(fā)病率20%，目前約有9000多萬(wàn)高血壓患者， 高血壓又是冠心病、腦卒中、心腎功能衰竭的主要病因，我國(guó)首次人口死亡原因調(diào)查統(tǒng)計(jì)顯 示，心血管病居第一位，而高血壓為其主要危險(xiǎn)因素。故高血壓病的防治是全球關(guān)注的研究 課題。
[0005] 西尼地平屬于二氫吡啶類鈣拮抗劑，為水難溶性藥物，該項(xiàng)研究的關(guān)鍵是解決溶 出度低的問(wèn)題。西尼地平采用常規(guī)的片劑處方及制備工藝，將通常用的片劑輔料如填充劑 (如乳糖、淀粉)、崩解劑(如微晶纖維素)、潤(rùn)滑劑(如硬脂酸鎂)等與西尼地平簡(jiǎn)單的混合、制 粒后壓片，溶出度經(jīng)檢測(cè)不超過(guò)45%。難以達(dá)到發(fā)揮高血壓治療作用的釋放限度。文獻(xiàn)報(bào)道 過(guò)采用聚乙烯吡咯烷酮作為分散載體，采用溶劑法(共沉淀法）制備，溶出度能達(dá)80%左右， 但是工藝中大量使用有機(jī)溶劑，存在安全隱患，不利于工業(yè)化生產(chǎn)的環(huán)保及處理，且有機(jī)溶 劑殘留會(huì)導(dǎo)致人體用藥的安全性。
[0006] 綜合上述情況，決定采用固體分散技術(shù)應(yīng)用于西尼地平。
[0007] 現(xiàn)有西尼地平分散體有CN201010197235. 6 (公開(kāi)號(hào)為CN102266330A)公開(kāi)了一 種西尼地平制劑，該發(fā)明先用聚乙二醇與西尼地平制成固體分散體，然后又加入輔料制成 制劑，如實(shí)施例2所述：4g西尼地平加入到熔融的100g聚乙二醇6000中，攪拌直至藥物溶 解，快速冷卻，粉碎，即得藥物的固體分散體粉末，然后按照下列處方進(jìn)行配比制成膠囊：西 尼地平分散體粉末52g、乳糖25g、微晶纖維素14. 5g、十二烷基硫酸鈉lg、聚維酮K302g、硬 脂酸鎂〇. 5g，將所有物質(zhì)混合均勻，將聚維酮乙醇溶液噴灑下，造粒，烘干，加入硬脂酸鎂， 然后混合均勻，灌裝膠囊。
[0008] 采用上述方法制備的西尼地平分散體在制備成片劑時(shí)仍然難以達(dá)到很好的崩解 及溶出效果，溶出度經(jīng)過(guò)檢測(cè)只能夠達(dá)到約70%。由于西尼地平的規(guī)格及劑量比較小，如果 不能讓藥物在規(guī)定時(shí)間內(nèi)溶出釋放達(dá)到標(biāo)準(zhǔn)所設(shè)置的規(guī)定，則很難發(fā)揮高血壓的維持治療 作用。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0009] 本發(fā)明的目的是提供采用固體分散技術(shù)的西尼地平片及制備方法，本發(fā)明改善了 西尼地平的親水性，提高了西尼地平片的溶出度。
[0010] 本發(fā)明提供的一種西尼地平的固體分散體，其原料含有以下成分：西尼地平、聚乙 二醇、微晶纖維素、乳糖、交聯(lián)羧甲基纖維素鈉、硬脂酸鎂和羥丙甲基纖維素。
[0011] 具體的，所述原料含有以下重量份的成分：西尼地平5-10份、聚乙二醇20-100份、 微晶纖維素30-70份、乳糖15-40份、交聯(lián)羧甲基纖維素鈉40-60份、硬脂酸鎂0. 5-1. 0份 和羥丙甲基纖維素0.3-1. 0份。
[0012] 優(yōu)選地，所述原料含有以下重量份的成分：西尼地平5-10份、聚乙二醇40-60份、 微晶纖維素40-60份、乳糖25-35份、交聯(lián)羧甲基纖維素鈉50-60份、硬脂酸鎂0. 7-0. 8份 和粘合劑〇. 4-0. 6份。
[0013] 進(jìn)一步優(yōu)選，所述原料含有以下重量份的成分：西尼地平5-10份、聚乙二醇40-60 份、微晶纖維素45-60份、乳糖20-30份、交聯(lián)羧甲基纖維素鈉52-60份、硬脂酸鎂0. 7-0. 8 份和粘合劑〇. 5-0. 6份。
[0014] 更進(jìn)一步優(yōu)選為，所述原料含有以下重量份的成分：西尼地平5份、聚乙二醇45 份、微晶纖維素55份、乳糖25份、交聯(lián)羧甲基纖維素鈉52. 5份、硬脂酸鎂0. 7份和粘合劑 0? 5 份。
[0015] 上述成分中：
[0016] 所述重量份可以是Ug、mg、g、kg等醫(yī)藥領(lǐng)域公知的重量單位，也可以是其倍數(shù)， 如 1/10、1/100、10 倍、100 倍等。
[0017] 所述西尼地平與聚乙二醇的重量比為1 :5-10,優(yōu)選為1 :5-8。
[0018] 所述聚乙二醇為聚乙二醇2000、聚乙二醇4000或聚乙二醇6000,優(yōu)選為聚乙二醇 6000 ；
[0019] 所述的粘合劑為羥丙甲纖維素或羥丙甲纖維素與聚乙烯吡咯烷酮的混合物，使用 時(shí)采用常規(guī)的方法制成溶液，如用95%的乙醇制成溶液。
[0020] 所述固體分散體的劑型為片劑。
[0021] 本發(fā)明還提供了上述固體分散體的制備方法，該方法包括以下步驟：
[0022] 1)將聚乙二醇加熱，使其熔融，控制溫度為70-80°C，然后加入西尼地平，充分?jǐn)?拌，使其受熱均勻、熔融，直至物料熔融為黃色透明溶液，且氣泡完全消失為止；得到分散體 溶液，然后將分散體溶液攤平，于溫度-KTC~-15°C冷凍，冷凍時(shí)間過(guò)夜，粉碎，過(guò)篩，即得 西尼地平分散體粉末；
[0023] 2)在西尼地平分散體粉末中加入除粘合劑、硬脂酸鎂之外的輔料，混合均勻，再加 入粘合劑制粒，于45°C-50°C干燥，整粒，加入硬脂酸鎂混合，直接壓片。
[0024] 本發(fā)明提供的西尼地平固體分散體具有以下優(yōu)點(diǎn)：
[0025] 1、本發(fā)明技術(shù)的關(guān)鍵點(diǎn)在于：發(fā)明人經(jīng)過(guò)大量的實(shí)驗(yàn)篩選，最終確定西尼地平片 采用固體分散技術(shù)，即將西尼地平主藥與聚乙二醇類的水溶性分散載體制備成固體分散 體，粉碎后添加適宜的輔料壓制成片劑，這樣制備的片劑可增加其水溶性。由于聚乙二醇 為水溶性分散載體，在制備西尼地平分散體中極易吸潮，導(dǎo)致分散體疲軟，粉碎時(shí)易粘結(jié)成 團(tuán)，無(wú)法粉碎，因此對(duì)西尼地平與聚乙二醇的分散體采用冷凍過(guò)夜的方式，既可以讓分散體 溶液迅速冷凍成固體，又不會(huì)增加或吸收空氣中的水分而造成分散體吸潮。
[0026] 2、西尼地平的溶解性為水中幾乎不溶，在采用西尼地平與聚乙二醇固體分散技術(shù) 后，經(jīng)過(guò)檢測(cè)，西尼地平與聚乙二醇分散體的溶出度不低于85%，有關(guān)物、含量均符合要求， 效果優(yōu)于現(xiàn)有技術(shù)。
[0027] 3、本發(fā)明提供的分散體產(chǎn)品，穩(wěn)定性較好，優(yōu)于現(xiàn)有技術(shù)。
【具體實(shí)施方式】
[0028] 以下實(shí)施例用于說(shuō)明本發(fā)明，但不用來(lái)限制本發(fā)明的范圍。
[0029] 實(shí)施例1 :
[0030] 1、原料及處方組成
【主權(quán)項(xiàng)】
1. 一種西尼地平的固體分散體，其特征在于，其原料含有以下成分：西尼地平、聚乙二 醇、微晶纖維素、乳糖、交聯(lián)羧甲基纖維素鈉、硬脂酸鎂和羥丙甲基纖維素。
2. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的固體分散體，其特征在于，所述原料含有以下重量份的成分： 西尼地平5-10份、聚乙二醇20-100份、微晶纖維素30-70份、乳糖15-40份、交聯(lián)羧甲基纖 維素鈉40-60份、硬脂酸鎂0. 5-1. 0份和羥丙甲基纖維素0. 3-1. 0份。
3. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的固體分散體，其特征在于，所述原料含有以下重量份的成分： 西尼地平5-10份、聚乙二醇40-60份、微晶纖維素40-60份、乳糖25-35份、交聯(lián)羧甲基纖 維素鈉50-60份、硬脂酸鎂0. 7-0. 8份和粘合劑0. 4-0. 6份。
4. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的固體分散體，其特征在于，所述原料含有以下重量份的成分： 西尼地平5-10份、聚乙二醇40-60份、微晶纖維素45-60份、乳糖20-30份、交聯(lián)羧甲基纖 維素鈉52-60份、硬脂酸鎂0. 7-0. 8份和粘合劑0. 5-0. 6份。
5. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的固體分散體，其特征在于，所述原料含有以下重量份的成分： 西尼地平5份、聚乙二醇45份、微晶纖維素55份、乳糖25份、交聯(lián)羧甲基纖維素鈉52. 5份、 硬脂酸鎂〇. 7份和粘合劑0. 5份。
6. 根據(jù)權(quán)利要求1-5任一項(xiàng)所述的固體分散體，其特征在于，所述西尼地平與聚乙二 醇的重量比為1 :5_10,優(yōu)選為1 :5-8。
7. 根據(jù)權(quán)利要求1-5任一項(xiàng)所述的固體分散體，其特征在于，所述聚乙二醇為聚乙二 醇2000、聚乙二醇4000或聚乙二醇6000,優(yōu)選為聚乙二醇6000。
8. 根據(jù)權(quán)利要求1-5任一項(xiàng)所述的固體分散體，其特征在于，所述的粘合劑為羥丙甲 纖維素或羥丙甲纖維素與聚乙烯吡咯烷酮的混合物。
9. 根據(jù)權(quán)利要求1-5任一項(xiàng)所述的固體分散體，其特征在于，所述固體分散體的劑型 為片劑。
10. -種制備權(quán)利要求1-9任一項(xiàng)所述固體分散體的方法，其特征在于，該方法包括以 下步驟： 1) 將聚乙二醇加熱，使其熔融，控制溫度為70-80°C，然后加入西尼地平，充分?jǐn)嚢?，?其受熱均勻、熔融，直至物料熔融為黃色透明溶液，且氣泡完全消失為止；得到分散體溶液， 然后將分散體溶液攤平，于溫度-KTC~-15°C冷凍，冷凍時(shí)間過(guò)夜，粉碎，過(guò)篩，即得西尼 地平分散體粉末； 2) 在西尼地平分散體粉末中加入除粘合劑、硬脂酸鎂之外的輔料，混合均勻，再加入粘 合劑制粒，于45°C -50°C干燥，整粒，加入硬脂酸鎂混合，直接壓片。
【專利摘要】本發(fā)明涉及一種西尼地平的固體分散體及其制備方法，所述固體分散體的原料含有以下成分：西尼地平、聚乙二醇、微晶纖維素、乳糖、交聯(lián)羧甲基纖維素鈉、硬脂酸鎂和羥丙甲基纖維素。本發(fā)明提供的固體分散體溶出度不低于85%，有關(guān)物、含量均符合要求，效果優(yōu)于現(xiàn)有技術(shù)。
【IPC分類】A61K31-4422, A61P9-12, A61K47-34, A61K9-20, A61K9-14
【公開(kāi)號(hào)】CN104644558
【申請(qǐng)?zhí)枴緾N201310607418
【發(fā)明人】李保琴, 左莉英, 杜明松
【申請(qǐng)人】蚌埠豐原涂山制藥有限公司
【公開(kāi)日】2015年5月27日
【申請(qǐng)日】2013年11月25日