一種含孟魯司特鈉的穩(wěn)定的顆粒制劑及其制備方法
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001] 本發(fā)明屬于醫(yī)藥技術(shù)領(lǐng)域，具體涉及一種穩(wěn)定的孟魯司特鈉顆粒制劑及其制備方 法。
【背景技術(shù)】
[0002] 哮喘是由多種細(xì)胞包括氣道的炎性細(xì)胞和結(jié)構(gòu)細(xì)胞(如嗜酸粒細(xì)胞、肥大細(xì)胞、T淋巴細(xì)胞、中性粒細(xì)胞、平滑肌細(xì)胞、氣道上皮細(xì)胞等)和細(xì)胞組分（cellularelements)參 與的氣道慢性炎癥性疾病。這種慢性炎癥導(dǎo)致氣道高反應(yīng)性，通常出現(xiàn)廣泛多變的可逆性 氣流受限，并引起反復(fù)發(fā)作性的喘息、氣急、胸悶或咳嗽等癥狀，常在夜間和(或）清晨發(fā)作、 加劇，多數(shù)患者可自行緩解或經(jīng)治療緩解。根據(jù)臨床表現(xiàn)哮喘可分為急性發(fā)作期、慢性持續(xù) 期和臨床緩解期。哮喘急性發(fā)作是指喘息、氣促、咳嗽、胸悶等癥狀突然發(fā)生，或原有癥狀急 劇加重，常有呼吸困難，以呼氣流量降低為其特征，常因接觸變應(yīng)原、刺激物或呼吸道感染 誘發(fā)；慢性持續(xù)期是指每周均不同頻度和(或）不同程度地出現(xiàn)癥狀(喘息、氣急、胸悶、咳嗽 等）；臨床緩解期系指經(jīng)過治療或未經(jīng)治療癥狀、體征消失，肺功能恢復(fù)到急性發(fā)作前水平， 并維持3個(gè)月以上。哮喘患者若出現(xiàn)嚴(yán)重急性發(fā)作，救治不及時(shí)可能致命。哮喘控制不佳對 患者的日常工作及生活都造成影響，可導(dǎo)致誤工、誤學(xué)，活動(dòng)、運(yùn)動(dòng)受限，使生命質(zhì)量下降， 并給家庭及社會(huì)帶來額外的經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)。
[0003] 近年來，從全球范圍來看，哮喘患病率在世界大部分地區(qū)正在以驚人的速度上升， 尤其在兒童中。有關(guān)哮喘的人群患病率國內(nèi)外報(bào)道差別較大，但多數(shù)資料顯示許多地區(qū)在 KT20歲哮喘患病率增加了 1倍，全球兒童哮喘患病率為3. 39T29. 0%，成人哮喘患病率在 I. 29T25. 5%。我國城市(T14歲兒童哮喘患者患病情況調(diào)查發(fā)現(xiàn)，1990年患病率為0. 91%， 2000年平均累計(jì)患病率高達(dá)1. 50%，10年間上升64. 84%以上，上述統(tǒng)計(jì)數(shù)據(jù)說明我國的兒 童哮喘患病率有明顯上升趨勢。遼寧省成人患病率為〇. 90%，與云南省的0. 92%、廣東省的 0. 99%、河南省的0. 82%調(diào)查結(jié)果均非常接近，但目前缺乏全國范圍內(nèi)成人哮喘患病情況的 流行病學(xué)資料。雖然在國際間兒童哮喘與過敏性疾病的研究（ISAAC)中發(fā)現(xiàn)，英國、澳大利 亞和新西蘭的哮喘患病率最高，發(fā)展中國家的哮喘發(fā)病率相對較低，但在我國現(xiàn)有的哮喘 流行病學(xué)調(diào)查資料顯示，上海市哮喘兒童的患病率高達(dá)4. 52%，而粵西農(nóng)村成人哮喘患病率 也高達(dá)6. 0%。
[0004] 孟魯司特鈉口服后吸收迅速，絕對生物利用度約為70%。在研究的劑量范圍內(nèi) (< 200mg)，孟魯司特鈉的藥代動(dòng)力學(xué)曲線呈線性。服藥時(shí)間及性別對其藥代動(dòng)力學(xué)均無顯 著性影響。
[0005] 體外受體結(jié)合試驗(yàn)結(jié)果顯示，孟魯司特鈉能夠與豚鼠肺細(xì)胞、羊肺細(xì)胞、人類dU937細(xì)胞及豚鼠體內(nèi)獲得豚鼠氣管細(xì)胞中的CysLTl受體特異性結(jié)合。
[0006] 體內(nèi)藥效學(xué)試驗(yàn)結(jié)果顯示，經(jīng)口、靜脈或吸入途徑給予經(jīng)白三烯D4激發(fā)支氣管收 縮的豚鼠、松鼠猴及羊孟魯司特鈉后，其癥狀獲得特異性緩解，而對其他支氣管收縮劑激發(fā) 的豚鼠的支氣管收縮癥狀無效。
[0007] 體內(nèi)藥效學(xué)試驗(yàn)結(jié)果顯示，經(jīng)口途徑給予經(jīng)單抗激發(fā)呼吸抑制的大鼠、蛔蟲性支 氣管收縮的松鼠猴、羊及過敏性支氣管收縮的松鼠猴孟魯司特鈉后，其癥狀均能獲得顯著 緩解。
[0008] 上述實(shí)驗(yàn)結(jié)果證實(shí)，孟魯司特鈉是一種能顯著改善哮喘炎癥指標(biāo)的強(qiáng)效口服制 齊IJ，對CysLTl受體有高度的親和性和選擇性，其能有效地抑制半胱氨酰白三烯與CysLTl受 體結(jié)合所產(chǎn)生的生理效應(yīng)而無任何受體激動(dòng)活性。
[0009] 孟魯司特鈉由默沙東公司開發(fā)，是目前世界上最暢銷的哮喘治療藥物，已經(jīng)在世 界多國有上市銷售本品，國內(nèi)現(xiàn)有的劑型有薄膜衣片、咀嚼片和顆粒。由于該藥物主要用于 預(yù)防慢性哮喘，這種病作為一種兒童高發(fā)病，顆粒劑的使用能夠提高兒童患者的用藥依從 性，保持了湯劑吸收較快、作用迅速的特點(diǎn)，又克服了湯劑臨用時(shí)煎煮不便、服用量大、易霉 敗變質(zhì)等缺點(diǎn)；顆粒劑制備工藝適于工業(yè)生產(chǎn)，且產(chǎn)品質(zhì)量穩(wěn)定；因其劑量較小，服用、攜 帶、貯藏、運(yùn)輸均較方便。
[0010] 面對我國大量的哮喘患者而言，現(xiàn)市場上銷售的孟魯司特鈉藥品并不能滿足日益 擴(kuò)大的市場需求。我公司研究人員經(jīng)過反復(fù)的實(shí)驗(yàn)，篩選出最優(yōu)的制劑輔料，在成本降低的 基礎(chǔ)上還保證了品質(zhì)，不僅具有與進(jìn)口藥品相當(dāng)?shù)寞熜?，同時(shí)價(jià)格合理，尤其適合需長期用 藥的兒童患者，給廣大患者提供了一種新的選擇，在滿足市場需求的同時(shí)也造福了廣大患 者。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0011] 本發(fā)明提供的一種孟魯司特鈉顆粒制劑，其特征在于，其中含有孟魯司特鈉、甘露 醇、羥丙基纖維素、羥丙甲基纖維素和硬脂酸鎂組成，其甘露醇作為稀釋劑，羥丙基纖維素 和羥丙甲基纖維素作為粘合劑，硬脂酸鎂作為潤滑劑，其中潤滑劑硬脂酸鎂采用外加的方 式加入制劑中。
[0012] 本發(fā)明提供的孟魯司特鈉顆粒由孟魯司特鈉、甘露醇、羥丙基纖維素、羥丙甲基纖 維素和硬脂酸鎂組成。
[0013] 上述顆粒劑中，所述的甘露醇為稀釋劑；羥丙基纖維素和羥丙甲基纖維素為粘合 齊IJ;硬脂酸鎂為潤滑劑。
[0014] 本發(fā)明提供的一種孟魯司特鈉顆粒，其稀釋劑甘露醇占原輔料總重的5%-95%。
[0015] 本發(fā)明提供的一種孟魯司特鈉顆粒，其粘合劑羥丙甲基纖維素占原輔料總重的 1%-4%。
[0016] 本發(fā)明提供的一種孟魯司特鈉顆粒，其粘合劑羥丙基纖維素占原輔料總重的 1%-4%。
[0017] 本發(fā)明提供的一種孟魯司特鈉顆粒，其潤滑劑硬脂酸鎂占原輔料總重的 0. 25%-5%，且采用外加的方式加入制劑中。
[0018] 處方采用甘露醇、羥丙甲基纖維素、羥丙基纖維素和硬脂酸鎂等輔料；將處方量的 孟魯司特鈉與甘露醇混合均勻，以5%羥丙甲基纖維素水溶液為黏合劑，濕法制粒，將顆粒 干燥后與硬脂酸鎂混合，即得。以顆粒流動(dòng)性、溶化性、粒度和溶出量為指標(biāo)，根據(jù)試驗(yàn)結(jié) 果，適當(dāng)調(diào)整各輔料用量，使得最終處方制得制劑與原研藥品體外釋放行為一致，且質(zhì)量相 近，其制備工藝具有可重復(fù)性和放大生產(chǎn)的可行性。
[0019] 表1孟魯司特鈉顆粒的預(yù)處方
【主權(quán)項(xiàng)】
1. 一種孟魯司特鈉顆粒，其特征在于，其中含有孟魯司特鈉、甘露醇、羥丙基纖維素、羥 丙甲基纖維素和硬脂酸鎂組成，其甘露醇作為稀釋劑，羥丙基纖維素和羥丙甲基纖維素作 為粘合劑，硬脂酸鎂作為潤滑劑，其中潤滑劑硬脂酸鎂采用外加的方式加入制劑中。
2. 如權(quán)利要求1所述的一種孟魯司特鈉顆粒，其特征在于，稀釋劑甘露醇占原輔料總 重的 5%-95%。
3. 如權(quán)利要求1所述的一種孟魯司特鈉顆粒，其特征在于，粘合劑羥丙甲基纖維素占 原輔料總重的1%_4%。
4. 如權(quán)利要求1所述的一種孟魯司特鈉顆粒，其特征在于，粘合劑羥丙纖維素占原輔 料總重的1%_4%。
5. 如權(quán)利要求1所述的一種孟魯司特鈉顆粒，其特征在于，潤滑劑硬脂酸鎂占原輔料 總重的0. 25%-5%，且采用外加的方式加入制劑中。
【專利摘要】本發(fā)明屬于醫(yī)藥技術(shù)領(lǐng)域，具體涉及一種含有孟魯司特鈉的穩(wěn)定的顆粒制劑及制備該制劑的方法。由于孟魯司特鈉原料本身不穩(wěn)定，吸濕性強(qiáng)，遇光易降解，易造成有關(guān)物質(zhì)超限，含量變化等問題，所以對于生產(chǎn)過程中的環(huán)境和條件要求很高。本發(fā)明采用了顆粒劑型，結(jié)合孟魯司特鈉原料本身的性質(zhì)和制劑特點(diǎn)，對原研產(chǎn)品的處方進(jìn)行優(yōu)化，對稀釋劑、黏合劑、崩解劑的加入量和加入時(shí)間進(jìn)行了優(yōu)化，得到穩(wěn)定的孟魯司特鈉顆粒，由于該藥的主要用藥人群是兒童，顆粒劑型易于兒童服用的劑型，該制劑穩(wěn)定性高，依從性好。本發(fā)明還涉及孟魯司特鈉顆粒生產(chǎn)階段的制備方法。
【IPC分類】A61P11-06, A61K31-47, A61K47-38, A61K47-10, A61K47-12, A61K9-16
【公開號(hào)】CN104644564
【申請?zhí)枴緾N201310598573
【發(fā)明人】嚴(yán)潔, 李軒
【申請人】天津漢瑞藥業(yè)有限公司
【公開日】2015年5月27日
【申請日】2013年11月25日