一種含孟魯司特鈉的穩(wěn)定的膠囊制劑及其制備方法
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001] 本發(fā)明屬于醫(yī)藥技術(shù)領(lǐng)域，具體涉及一種穩(wěn)定的孟魯司特鈉膠囊制劑及其制備方 法。
【背景技術(shù)】
[0002] 哮喘是由多種細(xì)胞包括氣道的炎性細(xì)胞和結(jié)構(gòu)細(xì)胞(如嗜酸粒細(xì)胞、肥大細(xì)胞、T淋巴細(xì)胞、中性粒細(xì)胞、平滑肌細(xì)胞、氣道上皮細(xì)胞等)和細(xì)胞組分（cellularelements)參 與的氣道慢性炎癥性疾病。這種慢性炎癥導(dǎo)致氣道高反應(yīng)性，通常出現(xiàn)廣泛多變的可逆性 氣流受限，并引起反復(fù)發(fā)作性的喘息、氣急、胸悶或咳嗽等癥狀，常在夜間和(或）清晨發(fā)作、 加劇，多數(shù)患者可自行緩解或經(jīng)治療緩解。根據(jù)臨床表現(xiàn)哮喘可分為急性發(fā)作期、慢性持續(xù) 期和臨床緩解期。哮喘急性發(fā)作是指喘息、氣促、咳嗽、胸悶等癥狀突然發(fā)生，或原有癥狀急 劇加重，常有呼吸困難，以呼氣流量降低為其特征，常因接觸變應(yīng)原、刺激物或呼吸道感染 誘發(fā)；慢性持續(xù)期是指每周均不同頻度和(或）不同程度地出現(xiàn)癥狀(喘息、氣急、胸悶、咳嗽 等）；臨床緩解期系指經(jīng)過治療或未經(jīng)治療癥狀、體征消失，肺功能恢復(fù)到急性發(fā)作前水平， 并維持3個月以上。哮喘患者若出現(xiàn)嚴(yán)重急性發(fā)作，救治不及時可能致命。哮喘控制不佳對 患者的日常工作及生活都造成影響，可導(dǎo)致誤工、誤學(xué)，活動、運動受限，使生命質(zhì)量下降， 并給家庭及社會帶來額外的經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)。
[0003]近年來，從全球范圍來看，哮喘患病率在世界大部分地區(qū)正在以驚人的速度上升， 尤其在兒童中。有關(guān)哮喘的人群患病率國內(nèi)外報道差別較大，但多數(shù)資料顯示許多地區(qū)在 KT20歲哮喘患病率增加了 1倍，全球兒童哮喘患病率為3. 39T29. 0%，成人哮喘患病率在 I. 29T25. 5%。我國城市(T14歲兒童哮喘患者患病情況調(diào)查發(fā)現(xiàn)，1990年患病率為0. 91%， 2000年平均累計患病率高達(dá)1. 50%，10年間上升64. 84%以上，上述統(tǒng)計數(shù)據(jù)說明我國的兒 童哮喘患病率有明顯上升趨勢。遼寧省成人患病率為〇. 90%，與云南省的0. 92%、廣東省的 0. 99%、河南省的0. 82%調(diào)查結(jié)果均非常接近，但目前缺乏全國范圍內(nèi)成人哮喘患病情況的 流行病學(xué)資料。雖然在國際間兒童哮喘與過敏性疾病的研究（ISAAC)中發(fā)現(xiàn)，英國、澳大利 亞和新西蘭的哮喘患病率最高，發(fā)展中國家的哮喘發(fā)病率相對較低，但在我國現(xiàn)有的哮喘 流行病學(xué)調(diào)查資料顯示，上海市哮喘兒童的患病率高達(dá)4. 52%，而粵西農(nóng)村成人哮喘患病率 也高達(dá)6. 0%。
[0004]孟魯司特鈉口服后吸收迅速，絕對生物利用度約為70%。在研究的劑量范圍內(nèi) (< 200mg)，孟魯司特鈉的藥代動力學(xué)曲線呈線性。服藥時間及性別對其藥代動力學(xué)均無顯 著性影響。
[0005]體外受體結(jié)合試驗結(jié)果顯示，孟魯司特鈉能夠與豚鼠肺細(xì)胞、羊肺細(xì)胞、人類dU937細(xì)胞及豚鼠體內(nèi)獲得豚鼠氣管細(xì)胞中的CysLTl受體特異性結(jié)合。
[0006]體內(nèi)藥效學(xué)試驗結(jié)果顯示，經(jīng)口、靜脈或吸入途徑給予經(jīng)白三烯D4激發(fā)支氣管收 縮的豚鼠、松鼠猴及羊孟魯司特鈉后，其癥狀獲得特異性緩解，而對其他支氣管收縮劑激發(fā) 的豚鼠的支氣管收縮癥狀無效。
[0007] 體內(nèi)藥效學(xué)試驗結(jié)果顯示，經(jīng)口途徑給予經(jīng)單抗激發(fā)呼吸抑制的大鼠、蛔蟲性支 氣管收縮的松鼠猴、羊及過敏性支氣管收縮的松鼠猴孟魯司特鈉后，其癥狀均能獲得顯著 緩解。
[0008] 上述實驗結(jié)果證實，孟魯司特鈉是一種能顯著改善哮喘炎癥指標(biāo)的強(qiáng)效口服制 齊IJ，對CysLTl受體有高度的親和性和選擇性，其能有效地抑制半胱氨酰白三烯與CysLTl受 體結(jié)合所產(chǎn)生的生理效應(yīng)而無任何受體激動活性。
[0009] 孟魯司特鈉由默沙東公司開發(fā)，是目前世界上最暢銷的哮喘治療藥物，已經(jīng)在世 界多國有上市銷售本品，國內(nèi)現(xiàn)有的劑型有薄膜衣片、咀嚼片和顆粒。由于孟魯司特鈉比較 不穩(wěn)定，所以在壓片的過程中容易出現(xiàn)含量下降，有關(guān)物質(zhì)超限的問題。且膠囊劑能有效掩 蓋藥物的不良?xì)馕?，易于吞服，從而有效地提高用藥的順?yīng)性，特別適用于因吞咽困難或其 他原因?qū)е碌模灰朔闷瑒┗蚩咕芊闷瑒┑幕颊摺?br>[0010] 為解決上述孟魯司特鈉片劑問題，結(jié)合孟魯司特鈉本身的物理化學(xué)性質(zhì)，本發(fā)明 提供了一種穩(wěn)定的孟魯司特鈉膠囊的制劑及其制備方法。
[0011] 面對我國大量的哮喘患者而言，現(xiàn)市場上銷售的孟魯司特鈉藥品并不能滿足日益 擴(kuò)大的市場需求。我公司研究人員經(jīng)過反復(fù)的實驗，篩選出最優(yōu)的制劑輔料，在成本降低的 基礎(chǔ)上還保證了品質(zhì)，不僅具有與進(jìn)口藥品相當(dāng)?shù)寞熜?，同時價格合理，尤其適合需長期用 藥的患者，給廣大患者提供了一種新的制劑選擇，在滿足市場需求的同時也造福了廣大患 者。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0012] 本發(fā)明提供的一種孟魯司特鈉膠囊制劑，其特征在于，其中含有孟魯司特鈉、交 聯(lián)羧甲基纖維素、羥丙甲基纖維素和硬脂酸鎂組成，其甘露醇作為稀釋劑，交聯(lián)羧甲基纖維 素鈉作為崩解劑，羥丙甲基纖維素作為粘合劑，硬脂酸鎂作為潤滑劑，其中崩解劑交聯(lián)羧甲 基纖維素鈉采用外加的方式加入制劑中。
[0013] 本發(fā)明提供的孟魯司特鈉膠囊由孟魯司特鈉、甘露醇、羥丙甲基纖維素、交聯(lián)羧甲 基纖維素鈉和硬脂酸鎂組成。
[0014] 上述膠囊劑中，所述的甘露醇為稀釋劑；羥丙甲基纖維素為粘合劑；交聯(lián)羧甲基 纖維素鈉為崩解劑；硬脂酸鎂為潤滑劑。
[0015] 本發(fā)明提供的一種孟魯司特鈉膠囊，其稀釋劑甘露醇占原輔料總重的5%-95%。
[0016] 本發(fā)明提供的一種孟魯司特鈉膠囊，其粘合劑羥丙甲基纖維素占原輔料總重的 3%-8%。
[0017] 本發(fā)明提供的一種孟魯司特鈉膠囊，其崩解劑交聯(lián)羧甲基纖維素鈉占原輔料總重 的0. 25%-5%，且采用外加的方式加入制劑中。
[0018] 本發(fā)明提供的一種孟魯司特鈉膠囊，其潤滑劑硬脂酸鎂占原輔料總重的 0. 25%-5%，且采用外加的方式加入制劑中。
[0019] 處方采用甘露醇、羥丙甲基纖維素、交聯(lián)羧甲基纖維素鈉和硬脂酸鎂等輔料；將處 方量的孟魯司特鈉與甘露醇混合均勻，以5%羥丙甲基纖維素水溶液為黏合劑，濕法制粒， 將顆粒干燥后與交聯(lián)羧甲基纖維素鈉和硬脂酸鎂混合，根據(jù)計算裝量，進(jìn)行膠囊填充。以顆 粒流動性和制劑溶出量等為指標(biāo)，根據(jù)試驗結(jié)果，適當(dāng)調(diào)整各輔料用量，使得最終處方制得 制劑與原研藥品體外釋放行為一致，且質(zhì)量相近，其制備工藝具有可重復(fù)性和放大生產(chǎn)的 可行性。
【附圖說明】
[0020] 圖1孟魯司特鈉膠囊不同稀釋劑用量的對溶出的影響； 圖2孟魯司特鈉膠囊不同黏合劑用量對溶出的影響； 圖3孟魯司特鈉膠囊不同崩解劑用量對溶出的影響； 圖4孟魯司特鈉膠囊崩解劑加入方式對溶出的影響； 圖5孟魯司特鈉膠囊工藝重復(fù)的溶出曲線比較； 圖6以0.Olmol/L的鹽酸水溶液為溶出介質(zhì)的溶出曲線相似性比較； 圖7以pH4. 5醋酸鹽緩沖液為溶出介質(zhì)的溶出曲線相似性比較； 圖8以pH6. 8磷酸鹽緩沖液為溶出介質(zhì)的溶出曲線相似性比較； 圖9以水為溶出介質(zhì)的溶出曲線相似性比較； 圖10以0. 5%十二烷基硫酸鈉溶液為溶出介質(zhì)的溶出曲線相似性比較； 圖11以0. 5%十二烷基硫酸鈉溶液為溶出介質(zhì)的溶出曲線相似性比較。
【具體實施方式】
[0021] 實施例1 甘露醇作為稀釋劑不吸濕，易于干燥；考察稀釋劑用量對顆粒流動性和制劑溶出量等 指標(biāo)的影響，處方調(diào)整如下： 表1孟魯司特鈉膠囊處方稀釋劑用量的優(yōu)化
【主權(quán)項】
1. 一種孟魯司特鈉膠囊，其特征在于，其中含有孟魯司特鈉、交聯(lián)羧甲基纖維素、羥丙 甲基纖維素和硬脂酸鎂組成，其甘露醇作為稀釋劑，交聯(lián)羧甲基纖維素鈉作為崩解劑，羥丙 甲基纖維素作為粘合劑，硬脂酸鎂作為潤滑劑，其中崩解劑交聯(lián)羧甲基纖維素鈉采用外加 的方式加入制劑中。
2. 如權(quán)利要求1所述的一種孟魯司特鈉膠囊，其特征在于，稀釋劑甘露醇占原輔料總 重的 5%-95%。
3. 如權(quán)利要求1所述的一種孟魯司特鈉膠囊，其特征在于，粘合劑羥丙甲基纖維素占 原輔料總重的3%-8%。
4. 如權(quán)利要求1所述的一種孟魯司特鈉膠囊，其特征在于，崩解劑交聯(lián)羧甲基纖維素 鈉占原輔料總重的〇. 25%-5%，且采用外加的方式加入制劑中。
5. 如權(quán)利要求1所述的一種孟魯司特鈉膠囊，其特征在于，潤滑劑硬脂酸鎂占原輔料 總重的0. 25%-5%，且采用外加的方式加入制劑中。
【專利摘要】本發(fā)明屬于醫(yī)藥技術(shù)領(lǐng)域，具體涉及一種含有孟魯司特鈉的穩(wěn)定的膠囊制劑及制備該制劑的方法。由于孟魯司特鈉原料本身不穩(wěn)定，吸濕性強(qiáng)，遇光易降解，易造成有關(guān)物質(zhì)超限，含量變化等問題，所以對于生產(chǎn)過程中的環(huán)境和條件要求很高。在孟魯司特鈉片劑的制備過程中溫度和條件不易控制，容易引起有效成分含量的變化。鑒于以上問題，本發(fā)明專利采用了膠囊劑型，結(jié)合孟魯司特鈉原料本身的性質(zhì)和制劑特點，對原研產(chǎn)品的處方進(jìn)行優(yōu)化，對稀釋劑、黏合劑、崩解劑的加入量和加入時間進(jìn)行了優(yōu)化，得到穩(wěn)定的孟魯司特鈉膠囊。本發(fā)明還涉及孟魯司特鈉膠囊生產(chǎn)階段的制備方法。
【IPC分類】A61K47-12, A61K31-47, A61P11-06, A61K47-10, A61K47-38, A61K9-48
【公開號】CN104644605
【申請?zhí)枴緾N201310600616
【發(fā)明人】嚴(yán)潔, 李軒
【申請人】天津漢瑞藥業(yè)有限公司
【公開日】2015年5月27日
【申請日】2013年11月25日