改善藥物中具有脒官能團(tuán)的活性物質(zhì)的生物利用度的制作方法
【專利說明】
[0001] 本申請是2007年7月10日提交的發(fā)明名稱為"改善藥物中具有脒官能團(tuán)的活性 物質(zhì)的生物利用度"的第200780027530. 3號中國專利申請的分案申請。
技術(shù)領(lǐng)域
[0002] 本發(fā)明涉及改善具有至少一個脒官能團(tuán)的藥用物質(zhì)的生物利用度，還涉及包含相 應(yīng)的改性藥用物質(zhì)的藥物。
【背景技術(shù)】
[0003] 包含具有一個或多個脒官能團(tuán)的活性成份的藥物制劑在口服應(yīng)用時幾乎不表現(xiàn) 出藥理學(xué)作用。在口服給藥后活性成份的治療作用的前提條件是其在胃腸道吸收。這種作 用的最重要的機(jī)制是被動擴(kuò)散。通過被動擴(kuò)散途徑的吸收程度取決于親油性，并因此取決 于活性成份的酸性和堿性。
[0004] 高堿性化合物例如苯甲脒在胃中（pHl)和在小腸中（pH6. 4)幾乎被完全離子化。 因此，在口服給藥后吸收一一這需要通過胃腸道膜的脂雙層一一僅極小程度地發(fā)生。在口 服應(yīng)用時，一般認(rèn)為具有脒作為官能團(tuán)的所有活性成份表現(xiàn)出不充分的吸收。
[0005] 通過引入氧原子，N-羥基化衍生物例如酰胺肟表現(xiàn)出較低的堿性。酰胺肟在生理 學(xué)條件下是非質(zhì)子化的。苯甲酰胺肟是多種包含酰胺肟官能團(tuán)的藥用物質(zhì)的模型化合物 [Clement,B. (2002)DrugMet.Rev. 34 565-579]。然而，在希美加群（ximelagatran)的情 況下，與美拉加群（melagatran)相比，通過引入酰胺肟官能團(tuán)僅可以將口服生物利用度由 7%增加至 14% [Clement,B. ;Lopian，K. (2003)DrugMet.Dispos. 31 645-651]。因此，仍 然迫切需要口服給藥后經(jīng)過胃腸道有效地被吸收的具有脒官能團(tuán)的藥用物質(zhì)。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0006] 因此，本發(fā)明的目的是增加包含脒官能團(tuán)的物質(zhì)的口服生物利用度。
[0007] 通過權(quán)利要求1的技術(shù)特征實現(xiàn)本發(fā)明的目的，從屬權(quán)利要求表示了本發(fā)明的優(yōu) 選實施方案。
[0008] 根據(jù)本發(fā)明的應(yīng)用，用N，N'-二羥基脒、N，N'-二羥基脒酯、N，N'-二羥基脒 醚和噁二唑啉代替至少一個脒官能團(tuán)，使得它們在口服給藥后最初被有效地吸收，然后通 過內(nèi)源酯酶和N-還原被轉(zhuǎn)化回實際的活性形式：脒（前藥原理）。改性脒官能團(tuán)在胃腸道 中優(yōu)異的可吸收性明顯歸功于活性成份分子的大大降低的堿性和增加的親油性。將脒官能 團(tuán)化學(xué)改性為N，N'-二羥基脒官能團(tuán)將pKa從脒的約11降低至N，N'-二羥基脒和其酯 和醚的約4。因此，在活性成份吸收的主要位置一一腸道中，N，N'-二羥基脒或N，N'-二 羥基脒酯和N，N'-二羥基脒醚幾乎完全是游離堿的形式。通過對脒官能團(tuán)進(jìn)行改性而降 低堿性的同時，相應(yīng)的活性成份的親油性增加。
[0009] 活性成份包含至少一個所建議的形式的活性脒基是足夠的。因此，活性成份可以 包含多個脒基（例如，在戊雙脒的情況下包含兩個脒基），在這種情況下，這些基團(tuán)中的至 少一個以上述方式改性。只要至少一個活性成份具有脒基，就可以同樣采用活性成份的混 合物?？诜┬慰梢灾苽錇橐后w、半固體或固體制劑，特別是片劑、包衣片劑、小丸劑或微膠 囊劑。關(guān)于這一點，對于那些其中采用液體制劑的實施方案，活性成份或活性成份的混合 物可以溶于適當(dāng)?shù)臒o毒溶劑如水、一元醇（特別是乙醇）、多元醇（特別是甘油和/或丙二 醇）、聚二醇（特別是聚乙二醇和/或飽和的植物脂肪酸三甘油酯（miglyol))、甘油縮甲 醛、二甲基異山梨醇、天然或合成油。常用的堿可用于制備半固體或固體制劑，例如膨潤土、 硅酸鋁鎂（Veegum)、瓜爾膠和/或纖維素衍生物、特別是甲基纖維素和/或羧基甲基纖維 素、和乙烯醇和/或乙烯基吡咯烷酮的聚合物、藻酸鹽、果膠、聚丙烯酸酯、固體和/或液體 聚乙二醇、石蠟、脂肪醇、礦脂（petrolatum)和/或蠟、脂肪酸和/或脂肪酸酯。
[0010] 固體制劑可以進(jìn)一步包含目前已知的補(bǔ)充劑（extender)例如膠體二氧化娃、滑 石、乳糖、淀粉、糖、明膠、金屬氧化物和/或金屬鹽。合適的其它添加劑有穩(wěn)定劑、乳化劑、 分散劑和防腐劑。
[0011] 通過本發(fā)明的方法改性的藥用物質(zhì)口服給藥時表現(xiàn)出優(yōu)異的可吸收性并因此表 現(xiàn)出優(yōu)異的生物利用度，因此，脒的藥理學(xué)作用明顯增加。因此，現(xiàn)在可以提供用于脒的口 服的最佳藥物形式。
[0012] 由于脒官能團(tuán)是用于多種應(yīng)用領(lǐng)域的多種重要活性成份的基本組成部分這 一事實，本發(fā)明的應(yīng)用特別重要。此外，脒基還是以下活性成份種類或活性成份的組 成部分：蛋白酶抑制劑（凝血酶抑制劑例如美拉加群；因子Xa、因子VII和凝血級聯(lián) (gerinnungskaskade)的所有蛋白酶的抑制劑；蛋白裂解酶（matriptase)抑制劑）；抗凝 血劑；溶血栓劑；抗纖維蛋白溶解劑；DNA嵌入化合物和RNA嵌入化合物（例如戊雙脒、二 脒那秦、氮氨菲啶（isometamidium)) ;N-甲基-D-天冬氨酸受體詰抗劑以及病毒酶抑制劑 (例如神經(jīng)氨酸酶抑制劑）。
[0013] 此外，包含活性脒基的活性成份還可以用于抑制血液凝固，用于預(yù)防和治療內(nèi)臟 和皮膚利什曼病、錐蟲病（非洲昏睡病）、由卡氏肺囊蟲（Pneumocystiscarinii)引起的肺 炎（PcP)，用于抑制惡性腫瘤的生長、降低血壓、神經(jīng)保護(hù)（neuroprotection)，以及用于控 制病毒感染例如流感和HIV感染。
[0014] 以上所列僅是通過舉例說明，且本發(fā)明原理上包括所有具有至少一個脒基的活性 成份。因此根據(jù)本發(fā)明的應(yīng)用可以應(yīng)用于范圍非常廣泛的活性成份種類和指征，并可以顯 著提高其活性形式包含脒的多種藥用物質(zhì)的生物利用度。
[0015] 可以提及的根據(jù)本發(fā)明改性的藥用物質(zhì)的實例有N，N'-二羥基苯甲脒和其根據(jù) 本發(fā)明的衍生物?？梢愿鶕?jù)Ley和Liu等的描述合成N，N'-二羥基苯甲脒[LeyH. (1898) Ber.Dtsch.Chem.Ges. 31 2126-2129；LiuK.-C.；SheltonB.R.；HewsRK. (1980)J.Org. Chem.45 3916-3918]。其單醋的合成可以按照Ley等的方法[Ley,H. :Ulrich，M. (1914) Ber.Dtsch.Chem.Ges. 472938-2944]?？梢杂美绲饧淄橥ㄟ^單醚的0-甲基化合成其二 醚?？梢愿鶕?jù)Andrewes等的描述合成N，N'-二羥基苯甲脒的單醋和二醋[Andrewes，C. H. ；King,H. ；ffalker,J. (1946)ProceedingsoftheRoyalSocietyofLondon,SeriesB 133 20-62]?？梢愿鶕?jù)Desherces等的描述合成4_羥基-I, 2, 4_噁二挫啉[Desherces,S.; Barrans1J. ；Roubaty,J.L. (1978)RevueRoumainedeChimie23 203-208]〇
[0016] 為了闡述由胃腸道的吸收并隨后還原為游離的脒，選擇N，N'-二羥基苯甲脒作 為新的前藥原理的模型化合物，并且向三頭豬口服和靜脈給藥。在體內(nèi)N，N'-二羥基苯甲 脒代謝為苯甲脒按照如下方式進(jìn)行：
【主權(quán)項】
1. 下列各式的N，f -二羥基脒（I)、N，f -二羥基脒醚（II)、N，f -二羥基脒二 醚（III)、N，N'-二羥基脒酯（IV)、N，N'-二羥基脒二酯（V)或4-羥基-1，2, 4-噁二唑 啉（VI)作為藥物中藥用物質(zhì)的脒官能團(tuán)的替代者在改善所述藥用物質(zhì)的生物利用度中的 應(yīng)用，
其中R是氫、烷基和/或芳基。
2. 如權(quán)利要求1所述的應(yīng)用，其特征在于，所述藥用物質(zhì)選自蛋白酶抑制劑、DNA嵌入 化合物和RNA嵌入化合物、病毒酶抑制劑和N-甲基-D-天冬氨酸受體拮抗劑。
3. 如權(quán)利要求2所述的應(yīng)用，其特征在于，所述蛋白酶抑制劑是凝血酶抑制劑；因子 Xa、因子VII或凝血級聯(lián)的所有蛋白酶的抑制劑；或蛋白裂解酶抑制劑。
4. 如權(quán)利要求2所述的應(yīng)用，其特征在于，所述蛋白酶抑制劑是尿激酶抑制劑。
5. 如權(quán)利要求2所述的應(yīng)用，其特征在于，所述DNA嵌入化合物和RNA嵌入化合物是戊 雙脒、二脒那秦、氮氨菲定。
6. 如權(quán)利要求2所述的應(yīng)用，其特征在于，所述病毒酶抑制劑是神經(jīng)氨酸酶抑制劑。
7. 如權(quán)利要求2所述的應(yīng)用，其特征在于，所述藥用物質(zhì)是N-甲基-D-天冬氨酸受體 拮抗劑。
8. 如前述權(quán)利要求之一所述的應(yīng)用，其特征在于，所述藥用物質(zhì)用于預(yù)防和治療內(nèi)臟 和/或皮膚利什曼病、錐蟲病、由卡氏肺囊蟲引起的肺炎，用于抑制惡性腫瘤的生長，用于 抑制血液凝固，用于降低血壓，用于神經(jīng)保護(hù)，以及用于對抗病毒感染，包括流感和HIV感 染。
【專利摘要】本發(fā)明涉及以上各式的N,N′-二羥基脒(I)、N,N′-二羥基脒醚(II)、N,N′-二羥基脒二醚(III)、N,N′-二羥基脒酯(IV)、N,N′-二羥基脒二酯(V)、或4-羥基-1,2,4-噁二唑啉(VI)作為藥物中的脒官能團(tuán)的替代者在改善藥物的生物利用度中的應(yīng)用，其中R表示氫、烷基和/或芳基。
【IPC分類】A61P11-00, A61P31-16, A61K31-4245, A61P25-00, A61K31-155, A61P31-12, A61P35-00, A61P7-02, A61P9-12, A61P31-18
【公開號】CN104644619
【申請?zhí)枴緾N201510045378
【發(fā)明人】B·克萊門特, C·雷
【申請人】第三專利投資有限兩合公司
【公開日】2015年5月27日
【申請日】2007年7月10日
【公告號】CA2658434A1, CA2658434C, CA2777173A1, CN101506151A, DE102006034256A1, EP2046732A1, EP2046732B1, US20090270440, WO2008009264A1