閉花木酮的o-(三唑基)乙基衍生物在制備抗慢性阻塞性肺病藥物中的應(yīng)用
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001] 本發(fā)明涉及有機(jī)合成和藥物化學(xué)領(lǐng)域，具體涉及閉花木酮Cleistanone衍生物、 制備方法及其用途。
【背景技術(shù)】
[0002] 慢性阻塞性肺疾?。╟hronicobstructivepulmonarydisease，C0PD)是一種全 球范圍內(nèi)常見的慢性病，目前在全球死亡原因中排名第四，據(jù)世界衛(wèi)生組織預(yù)測，到2020 年，coro將在全球疾病發(fā)病中排名第五，死亡原因中排名第三。
[0003] COPD是一種不完全可逆的氣流受限特征的疾病，與肺部對有害氣體或有毒顆粒的 異常炎癥反應(yīng)有關(guān)，其慢性炎癥反應(yīng)遍及氣道、肺實(shí)質(zhì)和肺血管。參與COPD的細(xì)胞有中性 粒細(xì)胞、T淋巴細(xì)胞和巨噬細(xì)胞等炎性細(xì)胞，當(dāng)細(xì)胞被激活后釋放多種炎性介質(zhì)，如白三烯 84(1^ 4)、白細(xì)胞介素8(11-8)、狀階^、￡(^1111、腫瘤壞死因子€[0'即€[)、基質(zhì)金屬蛋白 酶9 (MMP-9)等，參與肺實(shí)質(zhì)破壞、肺血管等炎癥反應(yīng)。病理變化特征表現(xiàn)為肺泡腔炎性細(xì) 胞（如巨噬細(xì)胞）浸潤、小支氣管和細(xì)支氣管周圍灶性炎性細(xì)胞浸潤，肺組織邊緣肺泡腔擴(kuò) 張、破壞，肺泡壁變寬，其上皮細(xì)胞腫脹、變圓、部分脫落。coro與慢性支氣管炎和肺氣腫密 切相關(guān)，但定義上有所不同，支氣管哮喘與特應(yīng)性變態(tài)反應(yīng)有關(guān)，其氣流受限具可逆性（與 慢性氣管炎合并時(shí)會(huì)出現(xiàn)氣流受限不完全可逆）?，F(xiàn)在尚無藥物能遏制coro病情的進(jìn)行性 發(fā)展，其藥物治療的研宄進(jìn)展相當(dāng)緩慢，目前臨床常常將治療哮喘的藥物用于治療C0PD，由 于COPD的發(fā)病機(jī)制不同于哮喘，難以取得滿意的療效。
[0004] 從天然產(chǎn)物中尋找化合物或先導(dǎo)化合物并進(jìn)行結(jié)構(gòu)修飾獲得其衍生物，從而得到 高效低毒的潛在藥物最有重要價(jià)值。
[0005] 本發(fā)明涉及的化合物閉花木酮Cleistanone是一個(gè)2011年發(fā)表（VanTrinhThi Thanhetal.,2011.Cleistanone:ATriterpenoidfromCleistanthusindochinensis withaNewCarbonSkeleton.Volume2011,Issue22,paRes4108 - 4111,August2011) 的化合物，我們對化合物閉花木酮Cleistanone進(jìn)行了結(jié)構(gòu)修飾，獲得了一個(gè)新的閉花木 酮Cleistanone衍生物，并對其抗慢性阻塞性肺病活性進(jìn)行了評(píng)價(jià)，其具有抗慢性阻塞性 肺病活性。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0006] 本發(fā)明公開了一個(gè)閉花木酮Cleistanone衍生物，其結(jié)構(gòu)為：
[0007]
【主權(quán)項(xiàng)】
1. 一種具有式III所示結(jié)構(gòu)的閉花木酮Cleistanone衍生物（III)及其藥學(xué)上可接受 的鹽在治療慢性阻塞性肺病藥物中的應(yīng)用：
2. 如權(quán)利要求1所述的一種具有式III所示結(jié)構(gòu)的閉花木酮Cleistanone衍生物 (III)及其藥學(xué)上可接受的鹽在治療慢性阻塞性肺病藥物中的應(yīng)用，其特征為：所述慢性 阻塞性肺病是由吸煙引起的。
3. 如權(quán)利要求1所述的一種具有式III所示結(jié)構(gòu)的閉花木酮Cleistanone衍生物 (III)及其藥學(xué)上可接受的鹽在治療慢性阻塞性肺病藥物中的應(yīng)用，其特征為：閉花木酮 Cleistanone衍生物（III)抑制慢性阻塞性肺病過程中炎性介質(zhì)的釋放。
4. 如權(quán)利要求3所述的一種具有式III所示結(jié)構(gòu)的閉花木酮Cleistanone衍生物 (III)及其藥學(xué)上可接受的鹽在治療慢性阻塞性肺病藥物中的應(yīng)用，其特征為：所述炎性 介質(zhì)為TNFa。
5. 如權(quán)利要求1所述的一種具有式III所示結(jié)構(gòu)的閉花木酮Cleistanone衍生物 (III)及其藥學(xué)上可接受的鹽在治療慢性阻塞性肺病藥物中的應(yīng)用，其特征為：閉花木酮 Cleistanone衍生物（III)抑制慢性阻塞性肺病過程中趨化因子的分泌。
6. 如權(quán)利要求5所述的一種具有式III所示結(jié)構(gòu)的閉花木酮Cleistanone衍生物 (III)及其藥學(xué)上可接受的鹽在治療慢性阻塞性肺病藥物中的應(yīng)用，其特征為：所述趨化 因子為RANTES。
7. 如權(quán)利要求1所述的一種具有式III所示結(jié)構(gòu)的閉花木酮Cleistanone衍生物 (III)及其藥學(xué)上可接受的鹽在治療慢性阻塞性肺病藥物中的應(yīng)用，其特征為：閉花木酮 Cleistanone衍生物（III)抑制炎性細(xì)胞的募集。
8. 如權(quán)利要求7所述的一種具有式III所示結(jié)構(gòu)的閉花木酮Cleistanone衍生物 (III)及其藥學(xué)上可接受的鹽在治療慢性阻塞性肺病藥物中的應(yīng)用，其特征為：所述炎性 細(xì)胞為中性粒細(xì)胞。
9. 如權(quán)利要求7所述的一種具有式III所示結(jié)構(gòu)的閉花木酮Cleistanone衍生物 (III)及其藥學(xué)上可接受的鹽在治療慢性阻塞性肺病藥物中的應(yīng)用，其特征為：所述炎性 細(xì)胞為巨噬細(xì)胞。
【專利摘要】本發(fā)明涉及有機(jī)合成和藥物化學(xué)領(lǐng)域，具體涉及閉花木酮Cleistanone衍生物、制備方法及其在制備抗慢性阻塞性肺病藥物上的用途。本發(fā)明合成了一個(gè)新的閉花木酮Cleistanone衍生物，并公開了其制備方法。藥理學(xué)實(shí)驗(yàn)表明，本發(fā)明的閉花木酮Cleistanone衍生物具有抗慢性阻塞性肺病的作用，具有開發(fā)抗慢性阻塞性肺病藥物的價(jià)值。
【IPC分類】A61P11-00, A61K31-58
【公開號(hào)】CN104644648
【申請?zhí)枴緾N201510105419
【發(fā)明人】吳俊華, 黃蓉, 羅東君
【申請人】南京大學(xué)
【公開日】2015年5月27日
【申請日】2015年3月10日