一種頭孢呋辛酯片劑組合物及其制備方法
【技術領域】
[0001] 本發(fā)明屬于藥物技術領域，具體涉及一種頭孢呋辛酯片劑組合物。
【背景技術】
[0002] 頭孢呋辛酯，化學名為（6R，7R) -7- [2-呋喃基（甲氧亞氨基）乙酰氨基]-3-氨基 甲酰氧甲基-8-氧代-5-硫雜-1-氮雜雙環(huán)[4. 2. 0]辛-2-烯-2-羧酸，1-乙酰氧基乙酯， 其為頭孢呋辛的前體藥，作用機制為抑制細菌細胞壁合成，使細菌不能繁殖。本品具有廣譜 抗菌作用，對化膿性鏈球菌、肺炎球菌、葡萄球菌、甲氧西林敏感株、卡他莫拉菌、淋球菌、流 感嗜血桿菌等有強大抗菌作用，對大腸桿菌、肺炎克雷伯菌、變形桿菌屬等腸桿菌科細菌亦 有良好作用，但綠膿桿菌及其他假單胞菌屬，不動桿菌屬及腸球菌屬等對本品均耐藥。頭孢 呋辛酯適應癥為用于敏感細菌造成的感染的治療，下呼吸道感染：如急性支氣管炎及慢性 支氣管炎急性發(fā)作和肺炎；上呼吸道感染：包括耳、鼻、咽喉感染，如中耳炎、鼻竇炎、扁桃 體炎及咽炎；皮膚及軟組織感染：如癤病，膿皮病和膿皰病；淋?。杭毙詿o并發(fā)癥的淋球菌 性尿道炎和子宮頸炎。
[0003] 頭孢呋辛酯片為目前常用劑型。頭孢呋辛酯片一般采用干法制粒，原因為頭孢呋 辛酯粘性較大、潮濕環(huán)境下易發(fā)生凝膠化，而現(xiàn)有技術也有采用濕法制粒方法制備片劑的， 如CN101120929A公開了一種濕法制備片劑的方法；另外頭孢呋辛酯屬于0內(nèi)酰胺類抗生 素，對濕熱不穩(wěn)定，且頭孢呋辛酯為不穩(wěn)定的無定形粉末，質(zhì)量受各種因素影響，目前中國 藥典對于片劑有關物質(zhì)的控制包括4個指標，包括△ 3異構(gòu)體、E異構(gòu)體、其它單個雜質(zhì)峰 和總雜質(zhì)峰，檢索現(xiàn)有技術可以發(fā)現(xiàn)，大量頭孢呋辛酯制劑的研究也主要集中在對藥物含 量和溶出的穩(wěn)定性方面。而最新研究表明：頭孢呋辛酯的主要副作用為過敏，甚至會引發(fā)過 敏性休克，而致使頭孢呋辛酯出現(xiàn)過敏反應的原因并非藥物本身，而是藥物中存在的高分 子聚合物（參見《亞太傳統(tǒng)醫(yī)藥》，HPLC法測定頭孢呋辛酯中高分子聚合物含量，2014年2 月，第10卷第2期），文獻（《今日藥學》，頭孢呋辛酯及頭孢呋辛酯片有關物質(zhì)II考察方 法研究，2013年06月第33卷第6期）也認為目前2010版藥典有關物質(zhì)檢測主要針對的是 小分子雜質(zhì)，未對高分子雜質(zhì)進行控制，而抗生素過敏主要是和其中的高分子雜質(zhì)有關。上 述文獻也指出配置的頭孢呋辛酯溶液放置過程中高分子雜質(zhì)會顯著增加。
[0004] 由此可見，目前的制劑由于未考察和控制高分子雜質(zhì)的狀況，可能給臨床應用帶 來安全隱患。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0005] 本發(fā)明的目的是提供一種安全性好且穩(wěn)定的頭孢呋辛酯片，本發(fā)明的制劑在制劑 研究中對其高分子雜質(zhì)進行了針對性篩選和考察，得到的制劑處方能最大程度保證制劑臨 床使用的安全。
[0006] 本發(fā)明的頭孢呋辛酯片劑組合物，其特征在于由下列重量份的組分制成：頭孢呋 辛酯200-300份，低取代羥丙纖維素18-22份，十二烷基硫酸鈉8-12份，微晶纖維素80-120 份，交聯(lián)聚維酮30-40份，羧甲淀粉鈉12-18份，硬脂酸4-6份。
[0007] 其特征在于頭孢呋辛酯、低取代羥丙纖維素、十二烷基硫酸鈉、微晶纖維素60-90 份、交聯(lián)聚維酮混合，干法制粒，剩余微晶纖維素和羧甲淀粉鈉，硬脂酸外加。
[0008] 本發(fā)明的頭孢呋辛酯片劑組合物，其特征在于優(yōu)選由下列重量份的組分制成：頭 孢呋辛酯250份，低取代羥丙纖維素20份，十二烷基硫酸鈉10份，微晶纖維素100份，交聯(lián) 聚維酮35份，羧甲淀粉鈉15份，硬脂酸5份。
[0009] 制備中頭孢呋辛酯、低取代羥丙纖維素、十二烷基硫酸鈉、微晶纖維素75份、交聯(lián) 聚維酮混合，干法制粒，剩余微晶纖維素和羧甲淀粉鈉，硬脂酸外加。
[0010] 本發(fā)明的頭孢呋辛酯片劑組合物，優(yōu)選由下列重量份的組分制成：頭孢呋辛酯 250g，低取代羥丙纖維素20g，十二烷基硫酸鈉10g，微晶纖維素100g，交聯(lián)聚維酮35g，羧甲 淀粉鈉15g，硬脂酸5g，共制備成1000片。
[0011] 制備中頭孢呋辛酯、低取代羥丙纖維素、十二烷基硫酸鈉、微晶纖維素75g、交聯(lián)聚 維酮混合，干法制粒，剩余微晶纖維素和羧甲淀粉鈉，硬脂酸外加。
[0012] 上述頭孢呋辛酯片劑組合物，還進一步包含包衣層。
[0013] 前述頭孢呋辛酯片劑組合物的制備方法，包含如下步驟：
[0014] 1)取低取代羥丙纖維素、十二烷基硫酸鈉、內(nèi)加微晶纖維素、交聯(lián)聚維酮過80目 篩，再加入頭孢呋辛酯，混合；
[0015] 2)加入干法制粒機中軋輥成片、制粒、整粒、通過3號篩網(wǎng)；
[0016] 3)過24目篩去粗顆粒，再過60目篩去細顆粒，得到顆粒；
[0017] 4)取外加微晶纖維素、羧甲淀粉鈉、硬脂酸過80目篩，與顆?；旌暇鶆?、壓片。
[0018] 5)可進一步包括包衣步驟。
[0019] 本申請通過大量處方篩選、比較，發(fā)現(xiàn)頭孢呋辛酯片高分子雜質(zhì)在制劑放置過程 有明顯變化，處方的變化對其有直接影響，而且很多現(xiàn)有制劑中高分子雜質(zhì)都有明顯增加， 而本申請篩選的處方能有效防止高分子雜質(zhì)的明顯增多，同時其得到的制劑其他質(zhì)量指標 也符合要求，能同時保證制劑的安全和穩(wěn)定，本申請?zhí)幏骄C合考慮到藥物的溶出、含量確定 了其基本組成，在此基礎上考察其_分子雜質(zhì)和處方的關系，并意外發(fā)現(xiàn)了本申請制劑的 特定處方。
[0020] 制備實施例
[0021] 實施例1
[0022]
【主權(quán)項】
1. 一種頭孢呋辛酯片劑組合物，其特征在于由下列重量份的組分制成：頭孢呋辛酯 200-300份，低取代羥丙纖維素 18-22份，十二烷基硫酸鈉 8-12份，微晶纖維素 80-120份， 交聯(lián)聚維酮30-40份，羧甲淀粉鈉 12-18份，硬脂酸4-6份。
2. 根據(jù)權(quán)利要求1的頭孢呋辛酯片劑組合物，其特征在于頭孢呋辛酯、低取代羥丙纖 維素、十二烷基硫酸鈉、微晶纖維素60-90份、交聯(lián)聚維酮混合，干法制粒，剩余微晶纖維素 和羧甲淀粉鈉，硬脂酸外加。
3. 根據(jù)權(quán)利要求1的頭孢呋辛酯片劑組合物，其特征在于由下列重量份的組分制成： 頭孢呋辛酯250份，低取代羥丙纖維素20份，十二烷基硫酸鈉10份，微晶纖維素100份，交 聯(lián)聚維酮35份，羧甲淀粉鈉15份，硬脂酸5份。
4. 根據(jù)權(quán)利要求3的頭孢呋辛酯片劑組合物，其特征在于頭孢呋辛酯、低取代羥丙纖 維素、十二烷基硫酸鈉、微晶纖維素75份、交聯(lián)聚維酮混合，干法制粒，剩余微晶纖維素和 羧甲淀粉鈉，硬脂酸外加。
5. 根據(jù)權(quán)利要求3的頭孢呋辛酯片劑組合物，其特征在于由下列重量份的組分制成： 頭孢呋辛酯250g，低取代羥丙纖維素20g，十二烷基硫酸鈉10g，微晶纖維素100g，交聯(lián)聚維 酮35g，羧甲淀粉鈉15g，硬脂酸5g，共制備成1000片。
6. 根據(jù)權(quán)利要求5的頭孢呋辛酯片劑組合物，其特征在于頭孢呋辛酯、低取代羥丙纖 維素、十二烷基硫酸鈉、微晶纖維素75g、交聯(lián)聚維酮混合，干法制粒，剩余微晶纖維素和羧 甲淀粉鈉，硬脂酸外加。
7. 根據(jù)權(quán)利要求1-6任一項的頭孢呋辛酯片劑組合物，還進一步包含包衣層。
8. 根據(jù)權(quán)利要求1-6任一項的頭孢呋辛酯片劑組合物的制備方法，包含如下步驟： 1) 取低取代羥丙纖維素、十二烷基硫酸鈉、內(nèi)加微晶纖維素、交聯(lián)聚維酮過80目篩，再 加入頭孢呋辛酯，混合； 2) 加入干法制粒機中軋輥成片、制粒、整粒、通過3號篩網(wǎng)； 3) 過24目篩去粗顆粒，再過60目篩去細顆粒，得到顆粒； 4) 取外加微晶纖維素、羧甲淀粉鈉、硬脂酸過80目篩，與顆?；旌暇鶆?、壓片。
9. 根據(jù)權(quán)利要求8的頭孢呋辛酯片劑組合物的制備方法，進一步包括包衣步驟。
【專利摘要】本發(fā)明屬于藥物制劑技術領域，具體涉及一種頭孢呋辛酯片劑，由下列組分制成：頭孢呋辛酯、低取代羥丙纖維素、十二烷基硫酸鈉、微晶纖維素、交聯(lián)聚維酮、羧甲淀粉鈉、硬脂酸，該片劑以對安全性影響大的高分子聚合物雜質(zhì)作為主要質(zhì)量控制指標，結(jié)果表明得到的制劑具有良好穩(wěn)定性。
【IPC分類】A61P31-04, A61K9-20, A61K31-546, A61K9-28, A61K47-38
【公開號】CN104666258
【申請?zhí)枴緾N201410813911
【發(fā)明人】張信中, 周凱, 李紅春
【申請人】北京京豐制藥集團有限公司
【公開日】2015年6月3日
【申請日】2014年12月23日