銀杏酸在制備預(yù)防和/或治療破骨細(xì)胞過(guò)度活化所致疾病藥物中的應(yīng)用
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001] 本發(fā)明屬藥物領(lǐng)域，涉及銀杏酸新的藥用用途。具體涉及四角蒲桃提取物銀杏酸 (C17:l)在制備預(yù)防和/或治療破骨細(xì)胞過(guò)度活化所致疾病藥物中的應(yīng)用。所述銀杏酸 (C17:l)通過(guò)阻止NFATcl核轉(zhuǎn)位，抑制破骨細(xì)胞分化和骨侵蝕能力，用于制備預(yù)防和治療 骨質(zhì)疏松、骨溶解、類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎、多發(fā)性骨髓瘤、Paget's病、惡性腫瘤的高鈣血癥、成骨不 全、牙槽骨缺失、或免疫抑制治療或長(zhǎng)期使用糖皮質(zhì)激素的引起的骨質(zhì)丟失等疾病的藥物。
【背景技術(shù)】
[0002] 研究顯示，破骨細(xì)胞是來(lái)自髓系細(xì)胞系的具有重吸收骨質(zhì)能力的極性多核細(xì)胞。 附著于骨表面的破骨細(xì)胞通過(guò)皺褶緣的質(zhì)子泵建立的酸性環(huán)境使得骨骼中的鈣質(zhì)溶解，由 破骨細(xì)胞合成的基質(zhì)酶，包括組織蛋白酶K、MMP9、及TRAP，則可降解骨基質(zhì)。大量研究表 明，破骨細(xì)胞的過(guò)度活化導(dǎo)致骨重塑的不平衡，進(jìn)一步導(dǎo)致骨質(zhì)疏松、骨溶解、類風(fēng)濕關(guān)節(jié) 炎、多發(fā)性骨髓瘤、惡性腫瘤的高鈣血癥等骨骼相關(guān)疾病。有研究在由佐劑、膠原、血清或 TNF誘導(dǎo)的關(guān)節(jié)炎動(dòng)物模型中，發(fā)現(xiàn)破骨細(xì)胞在關(guān)節(jié)骨侵蝕的病理過(guò)程中發(fā)揮至關(guān)重要的 作用；而缺失破骨細(xì)胞的關(guān)節(jié)炎小鼠則不出現(xiàn)骨侵蝕。因此，破骨細(xì)胞是骨質(zhì)侵蝕過(guò)程中的 關(guān)鍵細(xì)胞。目前通過(guò)抑制破骨細(xì)胞活性治療上述各種疾病正逐漸成為制藥公司和各大藥廠 關(guān)注的焦點(diǎn)，其中代表性藥物是Denosumab，該藥物是人源化的抗體，可選擇性地結(jié)合活化 T細(xì)胞核轉(zhuǎn)錄因子cl (nuclear factor of activated T celll，NFATcl)抑制破骨細(xì)胞的 分化，阻止骨侵蝕和關(guān)節(jié)周圍骨質(zhì)流失的發(fā)生，該藥物已在2008年上市，并廣泛應(yīng)用于上 述各種疾病的治療。
[0003] 最新研究表明活化T細(xì)胞核因子cl (NFATcl)作為轉(zhuǎn)錄因子，在破骨細(xì)胞的分化 過(guò)程中發(fā)揮十分關(guān)鍵的作用。研究顯示，由RANKL直接誘導(dǎo)的細(xì)胞內(nèi)鈣離子（Ca2+)波動(dòng)能 引起細(xì)胞內(nèi)鈣調(diào)磷酸激酶磷酸化進(jìn)而選擇性地激活NFATcl，促使其轉(zhuǎn)位入核，從而啟動(dòng)破 骨細(xì)胞分化過(guò)程中依賴于NFATcl的基因表達(dá)。NFATcl可以通過(guò)核因子κ B配體（RANKL) 受體兩條下游信號(hào)通路一TRAF6和C-Fos被誘導(dǎo)表達(dá)，不表達(dá)NFATcl的胚胎干細(xì)胞即使 RANKL通路正常激活也不能夠分化成為破骨細(xì)胞。由于NFATcl作為一種核轉(zhuǎn)錄調(diào)控因子， 在非活化時(shí)主要定位于細(xì)胞質(zhì)中，一旦活化即持續(xù)地轉(zhuǎn)位入核才能發(fā)揮其生物學(xué)效應(yīng)，因 而NFATcl成為抑制破骨細(xì)胞的分化和骨侵蝕的新靶點(diǎn)。
[0004] 南藥四角蒲桃（Syzygiumtetragonum)為桃金娘科（Myrtaceae)蒲桃屬 (Syzygium)植物四角蒲桃（Syzygiumtetragonum)的根，主要生長(zhǎng)于廣東、海南、廣西、云南 等地。味辛苦，性微溫。具有祛風(fēng)除濕，消腫止痛的功效，主治風(fēng)濕痹痛，跌打腫痛等癥，被 民間用于治療各種關(guān)節(jié)疾病。目前對(duì)于其有效成份及治療功效的研究鮮有報(bào)道。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0005] 本發(fā)明的目的是提供四角蒲桃提取物銀杏酸新的藥用用途，具體涉及銀杏酸 (C17:l)在制備預(yù)防和/或治療破骨細(xì)胞過(guò)度活化所致疾病藥物中的應(yīng)用。所述銀杏酸 (C17:l)通過(guò)阻止NFATcl核轉(zhuǎn)位，抑制破骨細(xì)胞分化和骨侵蝕能力，用于制備預(yù)防和治療 骨質(zhì)疏松、骨溶解、類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎、多發(fā)性骨髓瘤、Paget's病、惡性腫瘤的高鈣血癥、成骨不 全、牙槽骨缺失、或免疫抑制治療或長(zhǎng)期使用糖皮質(zhì)激素的引起的骨質(zhì)丟失等疾病的藥物。
[0006] 本發(fā)明研究設(shè)計(jì)了靶向NFATcl轉(zhuǎn)位入核的活細(xì)胞篩選體系，對(duì)四角蒲桃中分離 的化合物進(jìn)行活性篩選，結(jié)果顯示，其中化合物銀杏酸（C17:l)能明顯阻止NFATcl轉(zhuǎn)位入 核，可明顯抑制骨髓單核細(xì)胞向破骨細(xì)胞的分化和骨侵蝕能力。
[0007] 本發(fā)明的化合物銀杏酸（C17:l)結(jié)構(gòu)式如下：
[0008]
【主權(quán)項(xiàng)】
1. 如下結(jié)構(gòu)式的銀杏酸（C17:1)化合物在制備預(yù)防和/或治療破骨細(xì)胞過(guò)度活化所致 疾病藥物中的應(yīng)用，
2. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的用途，其特征在于，所述的銀杏酸（C17:1)化合物抑制破骨細(xì) 胞分化和功能。
3. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的用途，其特征在于，所述的破骨細(xì)胞過(guò)度活化所致疾病選自 骨質(zhì)疏松、類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎、多發(fā)性骨髓瘤、Paget' s病、惡性腫瘤的高鈣血癥、成骨不全或牙 槽骨缺失病。
4. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的用途，其特征在于，所述的藥物含有有效量的銀杏酸（C17:l) 以及藥學(xué)可接受成份。
5. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的用途，其特征在于，所述的藥物是將治療有效量的銀杏酸 (C17:l)和藥學(xué)上允許的任意一種輔料制成藥物組合物，或添加其他與銀杏酸（C17:l)無(wú) 拮抗作用的其他抗破骨細(xì)胞分化與功能藥物制成藥物組合物。
【專利摘要】本發(fā)明屬藥物領(lǐng)域，涉及銀杏酸新的藥用用途。具體涉及如下結(jié)構(gòu)式四角蒲桃提取物銀杏酸(C17:1)在制備預(yù)防和/或治療破骨細(xì)胞過(guò)度活化所致疾病藥物中的應(yīng)用。所述銀杏酸(C17:1)通過(guò)阻止NFATc1核轉(zhuǎn)位，抑制破骨細(xì)胞分化和骨侵蝕能力，用于制備預(yù)防和治療骨質(zhì)疏松、骨溶解、類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎、多發(fā)性骨髓瘤、Paget’s病、惡性腫瘤的高鈣血癥、成骨不全、牙槽骨缺失、或免疫抑制治療或長(zhǎng)期使用糖皮質(zhì)激素的引起的骨質(zhì)丟失等疾病的藥物。
【IPC分類】A61P35-00, A61K31-60, A61P29-00, A61P19-10, A61P19-08, A61P19-02
【公開號(hào)】CN104666313
【申請(qǐng)?zhí)枴緾N201310630221
【發(fā)明人】沈曉燕, 尹勝, 周春, 張馨文, 朱翰東
【申請(qǐng)人】復(fù)旦大學(xué)
【公開日】2015年6月3日
【申請(qǐng)日】2013年11月29日