一種腹膜透析液(乳酸鹽)(低鈣)組合物的制備方法
【技術領域】
[0001] 本發(fā)明涉及一種腹膜透析液(乳酸鹽）（低鈣）組合物的制備方法。
【背景技術】
[0002] 腹膜透析（peritoneal dialysis, PD)是終末期腎衰竭患者重要的腎臟替代療法 (CRRT)，由于與血液透析相比，具有適用范圍廣、透析效率高、殘存腎功能保存好、患者生活 質量高等優(yōu)點，在慢性腎功能衰竭的替代療法中占有愈來愈重要的地位。成功的腹膜透析 的關鍵在于超濾功能良好的腹膜和腹膜透析液。由于腹膜透析治療的長期性，在治療過程 中腹膜的超濾性能往往會受各種因素影響發(fā)生改變，而且這種改變是不可逆的，最終會造 成患者腹膜超濾功能喪失，無法再進行腹透治療。其中腹膜透析液（peritoneal dialysis fluid，HF)的生物相容性差所致腹膜纖維化和超濾失敗成為目前腹膜透析急需和必須解 決的重要問題。腹腹透析液（peritoneal dialysis fluid, F1DF)是F1D中的核心環(huán)節(jié)，腹 膜透析的基本原理，就是利用患者血清與腹膜腔內腹透液之間各成分的濃度不同所形成的 電化學勢能差，通過彌散與超濾作用來糾正尿毒癥患者血液中的生理異常。腹透液各成分 的設置與配伍主要基于這一原理。理想的腹透液不但能充分清除毒素、超濾水分，還能保護 腹膜功能，減少超濾衰竭（UFF)的發(fā)生。傳統(tǒng)的腹透液是以不同濃度的葡萄糖為滲透劑的 乳酸鹽透析液，多年來的臨床實踐表明，ro雖然在慢性腎衰的治療中發(fā)揮了十分重要的作 用，但從人體生理學角度看，目前常規(guī)使用的透析液仍突出存在以下問題：（1)透析液以 葡萄糖為主要滲透劑，因其能被腹膜吸收，故其滲透作用維持時間很短，難以達到理想的 液體及溶質清除；（2)透析液中某些成分（葡萄糖及堿基等）可以活化炎性細胞因子（生 長因子、一氧化氮合成酶），長期使用可以引起腹膜慢性炎性改變，促進腹膜纖維化及增 厚；（3)透析液中的葡萄糖在體內被分解后，可以產生大量的糖基化終未產物（AGEs)，后 者可廣泛在體內沉積，尤其在血管壁及腹膜間質沉積后可引起間質增厚，導致超濾功能下 降；（4)葡萄糖在高溫消毒中可降解形成一系列葡萄糖降解產物（GDPs)，GDPs可直接損傷 腹膜細胞，并促進AGE形成；（5)透析液中緩沖堿大多采用乳酸鹽，它們必須先經過肝臟 的代謝轉化為碳酸氫鹽后，方能起到糾正酸中毒的作用，故對一部分合并有肝臟疾病的患 者常有一定的局限性。

【發(fā)明內容】

[0003] 本發(fā)明中"腹膜透析液(乳酸鹽）（低鈣)"名稱為國家食品藥品監(jiān)督管理局為該類 透析液統(tǒng)一規(guī)定的名稱，具體見國家食品藥品監(jiān)督管理局標準YBH00232007,以下可以將腹 膜透析液(乳酸鹽）（低鈣）簡稱為腹膜透析液。
[0004] 通過我們的實驗研究，驚奇地發(fā)現，在腹膜透析液中加入維生素 C或其衍生物，可 以使腹膜透析液對腹膜的不良影響下降，降低腹膜纖維化及增厚程度，減少對腹膜超濾功 能下降的狀況。
[0005] 上述情況的發(fā)生，我們認為可能是與腹膜透析液中增加維生素 C可以改善腹膜組 織、血液中維生素 C的含量有關，因為腹膜組織、血液中維生素 C在腹膜透析過程中大量流 失，造成腹膜營養(yǎng)缺乏，并增加了血管新生的可能，也可能與維生素 C在腹膜透析液中存 在，可以減少葡萄糖的降解有關。
[0006] 在制備上述腹膜透析液中我們驚奇地發(fā)現，使用維生素 C與使用維生素 C衍生物 的工藝存在一定的區(qū)別，在使用維生素 C時需要對PH值進行調節(jié)，否則會造成含量的下降。
[0007] -種處方由維生素 C或維生素 C衍生物，1. 5-4. 0 %的葡萄糖，0. 5-0. 6 %的氯化 鈉，0. 01-0. 02 %的氯化鈣，0. 004-0. 006%的氯化鎂，0. 4-0. 5 %的乳酸鈉和水組成的腹膜 透析液(乳酸鹽）（低鈣）組合物的制備方法，其特征在于制備方法為：
[0008] 濃液配制：取處方量部分的注射用水，加入處方量的其他成分攪拌至全部溶解，放 置后過濾得到濃液。
[0009] 藥液稀釋：將濃液加壓過濾至稀配罐中，加入注射用水至全量后經0.22 μ m終端 過濾器過濾至可見異物合格后灌封。
[0010] 上所述的腹膜透析液制備方法，其特征是濃液配制中處方量部分注射用水的量小 于等于處方量注射用水的20%。
[0011] 上述的腹膜透析液制備方法，其特征是濃液配制中處方量的其他成分攪拌至全部 溶解后，放置前加入〇. 1-1%的藥用炭攪拌均勻。
[0012] 上述的腹膜透析液制備方法，其特征是藥液稀釋后在115°C恒溫滅菌20分鐘。
[0013] 上述的腹膜透析液制備方法，其特征是制備過程中采用氮氣保護。
[0014] 上述的腹膜透析液，其特征是維生素 C衍生物優(yōu)選為維生素 C乙基醚、維生素 C磷 酸酯鈉、維生素 C磷酸酯鎂、維生素 C磷酸酯、維生素 C2-聚磷酸酯、維生素 C2-三聚磷酸酯、 苯甲酸維生素 C鎂中的一種，更優(yōu)選為維生素 C乙基醚、維生素 C磷酸酯鎂、維生素 C三聚 磷酸酯中的一種。
[0015] 上述的腹膜透析液，其特征在于維生素 C或維生素 C衍生物的含量為0. 05-1%，優(yōu) 選含量為〇. 2-0. 5%。
[0016] 上述的腹膜透析液制備方法，其特征是還含有0. 1%~0. 2%的焦亞硫酸鈉、亞硫 酸鈉或亞硫酸氫鈉。
[0017] 上述的腹膜透析液制備方法，其特征在于維生素 C或維生素 C衍生物的含量 為0.05-1%，氯化鈉的含量為0.5377 %，氯化鈣的含量為0.0147%，氯化鎂的含量為 0. 00508 %，乳酸鈉的含量為0. 4483%，焦亞硫酸鈉的含量為0. 1 %~0. 2 %，葡萄糖的含量 為 L 5%、2. 5% 或 4. 0%。
[0018] 上述的腹膜透析液制備方法，其特征在于含有維生素 C而不含有維生素 C衍生物 時，在藥液稀釋步驟中加入注射用水至全量中使用無機堿的水溶液調節(jié)腹膜透析液的PH 在6. 0-7. 0之間。上述的腹膜透析液制備方法，其特征是藥液稀釋中的無機堿為鈉鹽，優(yōu) 選為氫氧化鈉、碳酸氫鈉、碳酸鈉、醋酸鈉中的一種或幾種，優(yōu)選無機堿為氫氧化鈉、碳酸氫 鈉、碳酸鈉中的一種或幾種，優(yōu)選無機堿為氫氧化鈉、碳酸氫鈉中的一種或幾種，優(yōu)選無機 堿為氫氧化鈉。
[0019] 在沒有特別說明的情況下，本發(fā)明中組合物的含量為重量體積比，例如0. 4-0. 7% 的氯化鈉是100mL水中有0. 4-0. 7g的氯化鈉。
[0020] 本發(fā)明中的葡萄糖、氯化鈣、氯化鎂的含量分別以葡萄糖一水合物、氯化鈣二水 合物、氯化鎂六水合物計算，例如I. 5-4%的葡萄糖實際上是I. 5-4%葡萄糖一水合物，例 如1. 5-4%的葡萄糖是100mL水含中有I. 5-4g的葡萄糖一水合物，而不是100mL水含中有 1.5-4g的葡萄糖。 實施例
[0021] 在沒有特別說明的情況下，實施例中的葡萄糖、氯化鈣、氯化鎂分別是指葡萄糖一 水合物、氯化鈣二水合物、氯化鎂六水合物。
[0022] 制劑實施例1
[0023] 配方如下表，分裝規(guī)格為1000 ml/袋，表中數據為折合每袋透析液的配方
[0024]
【主權項】
1. 一種處方由維生素 C或維生素 C衍生物，I. 5-4. O%的葡萄糖，0. 5-0. 6%的氯化鈉， 0. 01-0. 02%的氯化鈣，0. 004-0. 006 %的氯化鎂，0. 4-0. 5%的乳酸鈉和水組成的腹膜透析 液(乳酸鹽）（低鈣）組合物的制備方法，其特征在于制備方法為： 濃液配制：取處方量部分的注射用水，加入處方量的其他成分攪拌至全部溶解，放置后 過濾得到濃液。 藥液稀釋：將濃液加壓過濾至稀配罐中，加入注射用水至全量后經〇. 22 μ m終端過濾 器過濾至可見異物合格后灌封。
2. 如權利要求1所述的腹膜透析液制備方法，其特征是濃液配制中處方量部分注射用 水的量小于等于處方量注射用水的20%。
3. 如權利要求1所述的腹膜透析液制備方法，其特征是藥液稀釋后在115°C恒溫滅菌 20分鐘。
4. 如權利要求1所述的腹膜透析液，其特征是維生素 C衍生物為維生素 C乙基醚、維生 素 C磷酸酯鎂、維生素 C三聚磷酸酯中的一種。
5. 如權利要求1所述的腹膜透析液，其特征在于維生素 C或維生素 C衍生物的含量為 0·05-1%。
6. 如權利要求1所述的腹膜透析液制備方法，其特征是還含有0. 1 %~0. 2%的焦亞硫 酸鈉、亞硫酸鈉或亞硫酸氫鈉。
7. 如權利要求1所述的腹膜透析液制備方法，其特征在于維生素 C或維生素 C衍生物 的含量為〇. 05-1%，氯化鈉的含量為0. 5377%，氯化鈣的含量為0. 0147%，氯化鎂的含量為 0. 00508 %，乳酸鈉的含量為0. 4483%，焦亞硫酸鈉的含量為0. 1 %~0. 2 %，葡萄糖的含量 為 L 5%、2. 5% 或 4. 0%。
8. 如權利要求1所述的腹膜透析液制備方法，其特征在于含有維生素 C而不含有維生 素 C衍生物時，在藥液稀釋步驟中加入注射用水至全量中使用無機堿的水溶液調節(jié)腹膜透 析液的PH在6.0-7. 0之間。
9. 如權利要求8所述的腹膜透析液制備方法，其特征是藥液稀釋中的無機堿為鈉鹽。
10. 如權利要求8所述的腹膜透析液制備方法，其特征是藥液稀釋中的無機堿為氫氧 化鈉。
【專利摘要】一種腹膜透析液（乳酸鹽）（低鈣）組合物，含有維生素C或其衍生物，可以使腹膜透析液對腹膜的不良影響下降，在上述腹膜透析液的制備方法中我們通過濃液配制、藥液稀釋、滅菌等步驟配置，同時發(fā)現，使用維生素C與使用維生素C衍生物的工藝存在一定的區(qū)別，在使用維生素C時需要對pH值進行調節(jié)，否則會造成含量的下降。
【IPC分類】A61K31-19, A61K33-14, A61K31-7004, A61P7-08, A61K9-08, A61K31-375
【公開號】CN104666335
【申請?zhí)枴緾N201310618727
【發(fā)明人】何光杰, 袁英
【申請人】天津金耀集團有限公司
【公開日】2015年6月3日
【申請日】2013年11月27日