針對Uba6的吲哚取代的吡咯并嘧啶基抑制劑的制作方法
【專利說明】針對Uba6的吲哚取代的吡咯并嘧啶基抑制劑
[0001] 優(yōu)先權豐張
[0002] 本申請案主張2012年8月3日提交的美國臨時專利申請案第61/679, 109號的優(yōu) 先權，所述申請案以全文引用的方式并入本文中。
【背景技術】
[0003] 泛素是一種具有76個氨基酸的小蛋白質，其是稱為類泛素蛋白質（Ubl)的 翻譯后修飾蛋白家族的創(chuàng)始成員。FAT10,最初被鑒別為二泛素，是由兩個類泛素結構 域構成并且也是Ubl家族的成員。范W. (W. Fan)等人，免疫遺傳學（Immunogeneti cs)，1996, 44 (2)，97-103 Wbl在控制包括細胞分裂、細胞信號傳導及免疫反應在內的許多生 物過程中起到關鍵作用。Ubl是Ubl的C末端甘氨酸經由異肽鍵共價附接到靶蛋白上的賴 氨酸的小蛋白質。Ubl分子改變靶蛋白的分子表面并且可影響例如蛋白質-蛋白質相互作 用、酶活性、穩(wěn)定性及靶的細胞定位等特性。
[0004] 已知8種人Ubl活化酶（稱為El)。B. A.舒爾曼（B. A. Schulman)和J. W.哈珀 (J.W.Harper),自然評論：分子細胞生物學（Nat Rev Mol Cell Biol), 2009, 10,319-31。 泛素和其它Ubl是由特定El酶活化，這些酶催化與Ubl的C末端甘氨酸形成?；?腺 苷酸中間物?；罨腢bl分子然后通過形成硫酯中間物而轉移到El酶內的催化性半胱 氨酸殘基上。El-Ubl中間物與E2相互作用，引起硫酯交換，其中Ubl轉移到E2的活性 位點半胱氨酸。Ubl然后直接地結合到靶蛋白，或連同E3連接酶一起，通過與靶蛋白中 的賴氨酸側鏈的氨基形成異肽鍵而結合到靶蛋白。真核細胞具有約35種泛素 E2酶及 >500種泛素 E3酶。E3酶是泛素路徑中介導特定細胞底物蛋白質的選擇性靶向的特異 性因子。R.J.戴夏斯（R.J. Deshaies)和C.A.喬澤羅（C.A. Joazeiro),生物化學年評 (Annu Rev Biochem) ,2009, 78, 399-434 ;S.利普科維茲（S. Lipkowitz)和 Α·Μ·魏斯曼 (Α·Μ· Weissman),自然評論：癌癥（Nat Rev Cancer)，2011，ll，629-43;D.羅廷（D. Rotin) 和S.庫馬爾（S. Kumar),自然評論：分子細胞生物學，2009, 10, 398-409。
[0005] Uba6是El活化酶類酶的一個成員，并且在2007年被鑒別為替代性泛素活化酶。 J.吉恩（J. Jin)等人，自然（Nature), 2007, 447(7148)，1135-38 ;Υ·Η·丘（Y. H.Chiu)等 人，分子細胞（Mol Cell)，2007, 27 (6)，1014-23 ;C.佩爾澤（C. Pelzer)等人，生物化學雜 志（J Biol Chem), 2007, 282(32)，23010-14。經顯示，Uba6在細胞質N端規(guī)則泛素介導的蛋 白質降解中起一定作用。P.C.李（P.C. Lee)等人，分子細胞，2011，43(3)，392-405。Uba6 基因敲除的小鼠具有早期胚胎致死性表型，其支持這種酶的基本作用。此外，Uba6的組織特 異性基因敲除具有獨特的表型。在源自神經脊的所有組織中Uba6基因敲除的小鼠具有改 變的神經元發(fā)育。P.李（P. Lee)等人，分子細胞，2013, 50 (2)，172-84。Uba6也活化稱為 FATlO (或UBD)的類泛素蛋白質（Ubl)。Y.H.丘等人，分子細胞，2007, 27 (6)，1014-23。盡 管這種Ubl對于小鼠發(fā)育是可有可無的，但FATlO的全身損失伴隨對細菌攻擊的敏感性顯 著增加。A.坎南（A. Canaan)等人，分子細胞生物學（Mol Cell Biol), 2006, 13:5180-89。 此外，已經在肝癌和結腸癌以及發(fā)炎性腸病、乳糜瀉及克羅恩氏?。–rohn's disease)中觀 察到 FATlO 的積累。李 C. G. (C. G. Lee)等人，癌基因（Oncogene)，2003, 22 (17)，2592-603 ; S.盧卡斯科（S. Lukasiak)等人，癌基因，2008, 27 (46)，6068-74。經顯示，已知 的腫瘤抑制因子P53會負面地影響FATlO的表達（張 D. (D. Zhang)等人，癌基 因，2006, 25 (16)，2318-27)，并且經顯示，F(xiàn)ATlO結合反過來又影響p53功能（李T. (T. Li) 等人，生物化學與生物物理文獻（Arch Biochem Biophys Arch) 2011，509 (2)，164_9)。另 外，據(jù)報道，F(xiàn)ATlO在有絲分裂進程中起一定作用，不過這可能僅在某些細胞類型或條件 (例如炎癥）中發(fā)生。Y.莫拜爾（Y. Merbl),細胞（Cell) ,2013, 152, 1160-72。有一種 Uba6 特異性E2酶（Usel)已經被鑒別為僅與Uba6積極地相互作用，但不與Ubal相互作用。金 J. (J· Jin)等人，自然，2007, 447 (7148)，1135-38。Usel 可接受活化的泛素或 FATKLA.艾 徹（A. Aichem)等人，自然通訊（Nat Commun), 2010, 1，13。
[0006] 盡管Uba6在泛素代謝中的作用相對于較佳表征的Ubal可能為普通的，但基 因敲除數(shù)據(jù)確定，Uba6必須在細胞增殖中起到必要作用。Uba6的基本功能并不局限 于其對泛素或FATlO的活化作用，而是潛在地為這兩種的組合，因此代表一種可能的合 成致死性相互作用及抗癌作用潛力。因此，預期Uba6的小分子抑制劑將例如在過表 達FATlO的腫瘤（胃腸、婦科及肝起源的腫瘤）中充當有效的抗增殖劑，并且可用作一 般的腫瘤化學治療。劉L. (L.Liu)，癌基因，2013,2013年7月1日最新在線出版。抑 制Uba6功能也應當會影響FATlO代謝。因此，預期Uba6的小分子抑制劑也可用于消炎 和免疫情形，例如用于治療發(fā)炎性腸病、克羅恩氏?。˙.弗蘭克（B. Frank)等人，國際 癌癥雜志（Int J Cancer) ,2010, 127 (12) ,2822-30)及乳糜瀉（A.卡斯特羅斯-盧比奧 (A. Castellanos-Rubio)等人，人類免疫學（Hum Immunol) ,2010, 71(1) ,96-99)。
【附圖說明】
[0007] 圖1顯示了描繪化合物對SREBP依賴性脂質代謝的影響的蛋白質印跡。

【發(fā)明內容】

[0008] 在一個方面中，本發(fā)明涉及化學實體，其各自為一種式I化合物：
[0009]
【主權項】
1. 一種仆舉走優(yōu).I包含式T仆合物，
Rs71和Rs7'2各自獨立地為-H、（a)鹵基、（bl)Cp 3脂肪族基團、（b2)R#2' (c)-0R*3、 ((1)，〇?*3)2或（6)-81^; Rs81 為-H、（a)鹵基、（M)CV4脂肪族基團、（b2)R_4_2、（c)-OR* 4、（d)-N(R*4)」、(e)-SR_;_4、 ⑴CV3氟烷基、（gl)Cw氟烷氧基、（g2)Cu氟烷硫基、QO-NO2、⑴-CN、(j) -C(O)-R' (k)-C (0)-0R*4、（I)-C (O)-N (R*4)2、（n) -N(R^4)-C(O)-Rt' (q)-N (R*4)-C (O)-OR*4或 (r)-N(R*4)-C(0)-N(R*4)2; 其限制條件是Rs71、Rs7 2及Rs81中的至少一者為-H ; f 4在每次出現(xiàn)時獨立地為-H或C η烷基； f 3在每次出現(xiàn)時獨立地為-H或C η烷基； R1'4在每次出現(xiàn)時獨立地為CV4烷基； RU在每次出現(xiàn)時獨立地為U完基： mi萬U現(xiàn)丄；
Rsi在每次出現(xiàn)時獨立地為-H、（a)鹵基、（c)-〇R*2、（(1)4(砂2) 2或（6)-81^;2;并且 Rs2在每次出現(xiàn)時獨立地為-H、（a)鹵基、（c)-OR* 2、（d)-N(R*2)2、（e) -SR'
f 2在每次出現(xiàn)時獨立地為-H或C i_2烷基；并且 Rt2在每次出現(xiàn)時獨立地為CV2烷基。
2. 根據(jù)權利要求1所述的化學實體，其中 Rs81 為-H、（a)鹵基、（M)Ch脂肪族基團、（b2) R #4_2、（f) C1^氟烷基、QO-NO2、⑴-CN、 (j)-C(O)-R.' (k)-C(0)-0R*4或⑴-C (O)-N(R*4)2;并且 R#4_2在每次出現(xiàn)時獨立地為
表不(^_4烷基；并且 ml和m2各自獨立地為0或1。
3. 根據(jù)權利要求1所述的化學實體，其中 Rs71和Rs7 2各自獨立地為-H、（a)鹵基、（M)Cp3脂肪族基團或（C)-OR*3;并且 !^為-扎⑴^氟烷基或⑴屬
4. 根據(jù)權利要求1所述的化學實體，其中 Rs71 和 Rs7 2各自獨立地為-H、（a)-F、Cl、（M)-CH3或（C)-OCH3;并且 妒81為-11、&)-〇?3或（1)-〇隊
5. 根據(jù)權利要求1到4中任一權利要求所述的化學實體，其中 Y為
6. 根據(jù)權利要求1到5中任一權利要求所述的化學實體，其中R 2為-H。
7. 根據(jù)權利要求1到5中任一權利要求所述的化學實體，其中R 2為-C ( = 0)-OtBt
8. 根據(jù)權利要求1到7中任一權利要求所述的化學實體，其中R * 1為-H。
9. 根據(jù)權利要求1到7中任一權利要求所述的化學實體，其中R * 1為-CH 3。
10. 根據(jù)權利要求1到9中任一權利要求所述的化學實體，其中RS71、RS7_2和R s81中的 至少兩者為-H。
11. 根據(jù)權利要求1所述的化學實體，其中所述化合物為
12. -種組合物，其包含根據(jù)權利要求1到11中任一權利要求所述的化學實體，及醫(yī)藥 上可接受的載劑。
13. -種治療需要此類治療的個體的對Uba6抑制起反應的疾病的方法，其包含向所述 個體投與治療有效量的根據(jù)權利要求1到11中任一權利要求所述的化學實體。
【專利摘要】本發(fā)明揭示抑制Uba6的化學實體，所述化學實體各自為式/：式(I)化合物：或其醫(yī)藥上可接受的鹽，其中R*1為-H或-CH3；并且Y為式(II)或式(III)，或其中R2為-H、-CH3或C1-4烷氧基羰基；并且RS7.1、RS7.2及RS8.1如本文所定義；包含所述化學實體的醫(yī)藥組合物；及使用所述化學實體的方法。這些化學實體可用于治療病癥，確切地說細胞增殖病癥，包括癌癥。
【IPC分類】A61K31-519, A61K31-70
【公開號】CN104684559
【申請?zhí)枴緾N201380051308
【發(fā)明人】本杰明·S·阿米登, 大衛(wèi)·P·卡丁, 亞歷山大·E·古爾德, 保羅·D·格林斯潘, 肖恩·J·哈里森
【申請人】米倫紐姆醫(yī)藥公司
【公開日】2015年6月3日
【申請日】2013年8月2日
【公告號】CA2880813A1, EP2879681A1, US20150210700, WO2014022744A1