呼氣試驗(yàn)設(shè)備和方法
【專(zhuān)利說(shuō)明】呼氣試驗(yàn)設(shè)備和方法
[0001] 本申請(qǐng)是申請(qǐng)日為2009年7月27日，申請(qǐng)?zhí)枮?00980137988. 3,發(fā)明名稱(chēng)為"呼 氣試驗(yàn)設(shè)備和方法"的申請(qǐng)的分案申請(qǐng)。
[0002] 相關(guān)申請(qǐng)
[0003] 本申請(qǐng)是2008年5月7日向美國(guó)專(zhuān)利和商標(biāo)局提交的美國(guó)申請(qǐng)第12/084, 629 號(hào)的部分繼續(xù)申請(qǐng)，美國(guó)申請(qǐng)第12/084,629號(hào)是2006年11月12日提交的PCT申請(qǐng)PCT/ IL2006/001296的國(guó)家階段，根據(jù)35U.S.C. 119(e)，該P(yáng)CT申請(qǐng)要求2005年11月11日提交 的美國(guó)臨時(shí)申請(qǐng)60/735, 479的權(quán)益，該美國(guó)臨時(shí)申請(qǐng)的公開(kāi)內(nèi)容在此通過(guò)引用全文并入。
[0004] 背景
[0005] 相關(guān)領(lǐng)域的前述實(shí)施例和與其相關(guān)的限制期望是示例性的而不是排他的。當(dāng)閱讀 說(shuō)明書(shū)并研宄附圖時(shí)，相關(guān)領(lǐng)域的其他限制對(duì)本領(lǐng)域的技術(shù)人員來(lái)說(shuō)將是明顯的。
[0006] 肝臟疾病已經(jīng)成為最常見(jiàn)的慢性疾病之一，正影響著發(fā)達(dá)國(guó)家的數(shù)千萬(wàn)人，導(dǎo)致 他們終身痛苦并給醫(yī)療系統(tǒng)帶來(lái)巨大的成本。在美國(guó)，丙型肝炎病毒（HCV)是肝臟疾病的 首要的已知原因之一。丙型肝炎病毒是肝硬化和肝細(xì)胞癌（HCC)的常見(jiàn)原因，以及是肝移 植的最常見(jiàn)的原因。在美國(guó)，至少有4百萬(wàn)人被認(rèn)為已經(jīng)受到HCV感染，使得HCV成為全美 國(guó)最常見(jiàn)的慢性的血源性傳染。根據(jù)諸如基因型、種族性、共感染以及其他風(fēng)險(xiǎn)因素的因 素，成功治療了達(dá)60%的HCV病例。除了由丙型肝炎病毒（HCV)引起的眾所周知的慢性肝 臟疾病外，越來(lái)越多的人群因酒精、自身免疫性疾病、肥胖和2型糖尿病（伴有代謝綜合征） 而患有慢性肝病。非酒精性脂肪肝疾?。∟AFLD)已經(jīng)成為因肥胖和糖尿病引起的最常見(jiàn)的 慢性肝臟病癥，影響著美國(guó)總?cè)丝诘膸缀?分之一。西方世界肥胖增多的趨勢(shì)每年都在增 加。NAFLD包括一定范圍內(nèi)的肝臟病癥，從單純的脂肪變性（脂肪堆積），也稱(chēng)為非酒精性 脂肪肝（NAFL)，到非酒精性脂肪變性肝炎（NASH)疾?。ㄆ浒橛懈螕p傷）。由于正常肝結(jié)構(gòu) 的變形干擾了血流過(guò)肝臟，因此NASH可以從纖維化進(jìn)展到硬化。硬化還可能導(dǎo)致肝臟不能 夠發(fā)揮其生化功能，導(dǎo)致引起肝功能衰竭和肝癌的并發(fā)癥。于是，移植將是唯一可行的解決 辦法，且在許多情形下，甚至連移植也不能選擇。目前，有好幾種治療計(jì)劃用于NASH，但已知 沒(méi)有一種是已批準(zhǔn)的且是目前可采用的有效治療。
[0007] 130)2是13C標(biāo)記底物的肝代謝的副產(chǎn)物，已經(jīng)提出基于監(jiān)測(cè) 130)2的呼氣試驗(yàn)作為 評(píng)估肝功能的工具。先前可利用的肝臟疾病的試驗(yàn)通常包括明顯損傷的過(guò)程，且因此與簡(jiǎn) 單的呼氣試驗(yàn)相比，更少的患者順從這種試驗(yàn)。這樣的過(guò)程包括對(duì)疑似機(jī)能失常的器官的 活組織檢查、血液試驗(yàn)和成像技術(shù)。如果指完全替代肝活組織檢查，那么將耗費(fèi)許多年。雖 然認(rèn)為活組織檢查獲得了可靠的結(jié)果，但由于其是高度損傷性的、昂貴的，需要患者住院一 天或一晚上且對(duì)取樣和分析誤差非常靈敏，因而不是治療患者的最佳工具。
[0008] 用于檢測(cè)疑似細(xì)菌/病毒的抗體的血液試驗(yàn)和血液生化試驗(yàn)包括標(biāo)準(zhǔn)血清試驗(yàn) 和在攝取合適的化合物后進(jìn)行試驗(yàn)。在任何情形中，血液試驗(yàn)并不專(zhuān)門(mén)診斷NAFLD和NASH， 并將它們與其他肝臟疾病區(qū)分。最顯著地是，新的血清試驗(yàn)（諸如，但不限于FibroTest?) 旨在與纖維化相關(guān)，但難以檢測(cè)肝臟病癥的微小變化，而這些微小的變化是真正追蹤所需 要的。血液試驗(yàn)和血液生化試驗(yàn)中仍沒(méi)有一種適于用在日常的臨床實(shí)踐中。他們也具有在 中心實(shí)驗(yàn)室進(jìn)行的缺陷，由此消除了來(lái)自門(mén)診的經(jīng)濟(jì)效益。
[0009]目前的成像技術(shù)，包括超聲、計(jì)算機(jī)斷層攝影術(shù)（CT)、X射線(xiàn)和核磁共振成像 (MRI)均不能將NAFLD與NASH區(qū)分。新的Fibroscan (超聲）測(cè)試對(duì)肥胖的患者（非常重 要且（越來(lái)越多）的一部分人群）并不是那么有效，其也沒(méi)有提供有關(guān)肝臟炎癥的數(shù)據(jù)，沒(méi) 有提供有關(guān)肝臟實(shí)際功能的信息。在標(biāo)準(zhǔn)的醫(yī)療診所中并不存在大多數(shù)成像解決辦法（除 了對(duì)檢測(cè)纖維化的用途較少的簡(jiǎn)單的超聲之外），且因而這樣的解決辦法必須使患者離開(kāi) 醫(yī)生的診所里，這就存在缺陷，諸如位置、長(zhǎng)的等待時(shí)間，經(jīng)濟(jì)效益不足等。在這些設(shè)備（CT、 X射線(xiàn)和MRI)的任一個(gè)中的基本測(cè)試是昂貴到十分昂貴的。此外，先前采用的試驗(yàn)存在其 他不足，諸如下述事實(shí)：他們很少給出有關(guān)受到觀察的器官的功能或狀態(tài)的實(shí)時(shí)信息。在一 些情形中，諸如在細(xì)菌感染的抗體的血液試驗(yàn)的情形中，他們給出了可能與當(dāng)前治療無(wú)關(guān) 的過(guò)去的結(jié)果，因?yàn)樘囟?xì)菌的抗體可以從根除感染那天開(kāi)始在體內(nèi)留存長(zhǎng)達(dá)2年。
[0010] 而且，肝臟是具有非常高的代謝容量?jī)?chǔ)備的器官。眾所周知，標(biāo)準(zhǔn)肝臟物質(zhì)（Iiver mass)的一小部分就足以完成其生理任務(wù)。當(dāng)必須評(píng)估肝臟時(shí)，這具有挑戰(zhàn)性。理想地，醫(yī) 生可能得到肝臟物質(zhì)的量化評(píng)估，功能正常的細(xì)胞的百分比或任何其他相關(guān)參數(shù)。
[0011] 而且，眾所周知，肝臟實(shí)施許多任務(wù)，且由此難以用一種測(cè)試來(lái)評(píng)估其所有功能。 而且，存在許多因素產(chǎn)生高的患者內(nèi)或患者間的差異性。最后，不同的疾病病因?qū)W可能影響 不同的肝臟功能。
[0012] 已經(jīng)提出采用兩種呼氣試驗(yàn)來(lái)提供肝臟疾病的更準(zhǔn)確的描述。已經(jīng)證明通過(guò)采用 多于一種底物可以改善評(píng)估的準(zhǔn)確性。
[0013] 美沙西丁也稱(chēng)為N-(4_甲氧基苯基）乙酰胺、對(duì)甲氧基乙酰苯胺、對(duì)甲氧基乙酰苯 胺和[N-(4-甲氧基苯基）乙酰胺]，是具有下式的化合物：
[0014]
【主權(quán)項(xiàng)】
1. 一種評(píng)估受試者的肝臟病癥的方法，所述方法包括： 感測(cè)從所述受試者獲得的呼氣樣品中的同位素標(biāo)記的美沙西丁或其鹽或衍生物的代 謝產(chǎn)物的水平；并且 接收指示同位素標(biāo)記的美沙西丁的所述代謝產(chǎn)物的同位素水平的數(shù)據(jù)；以及 基于同位素標(biāo)記的美沙西丁或其鹽或衍生物的所述代謝產(chǎn)物的所述水平來(lái)評(píng)估肝靜 脈壓力梯度（HVPG)和/或分流數(shù)；其中所述同位素標(biāo)記的美沙西丁或其鹽或衍生物包括 碳-13、碳-14、氧-18或其任意組合。
2. 如權(quán)利要求1所述的方法，其中所述肝臟病癥包括與肝臟有關(guān)的疾病、功能失常、損 傷、移植、異常、脂肪堆積、增強(qiáng)的代謝、減緩的代謝或其組合。
3. 如權(quán)利要求1所述的方法，還包括在預(yù)定的時(shí)間段之后，通過(guò)基于所述同位素標(biāo)記 的美沙西丁呼氣試驗(yàn)，重新評(píng)估所述肝靜脈壓力梯度（HVPG)和/或所述分流數(shù)來(lái)追蹤所述 肝臟病癥。
4. 如權(quán)利要求3所述的方法，其中所述預(yù)定的時(shí)間段包括0. 5分鐘到4小時(shí)。
5. 如權(quán)利要求1所述的方法，其中還包括至少基于所述肝靜脈壓力梯度（HVPG)和/或 所述分流數(shù)的評(píng)估來(lái)計(jì)算與所述受試者的所述肝臟病癥有關(guān)的輸出指示。
6. 如權(quán)利要求1所述的方法，其中所述HVPG和/或所述分流數(shù)基于所述同位素標(biāo)記的 美沙西丁的回收劑量百分比（PDR)曲線(xiàn)和/或超基準(zhǔn)S值（DOB)曲線(xiàn)來(lái)進(jìn)一步評(píng)估。
7. -種用于評(píng)估受試者的肝臟病癥的設(shè)備，所述設(shè)備包括： 一個(gè)或多個(gè)傳感器，所述傳感器適于感測(cè)同位素標(biāo)記的美沙西丁或其鹽或衍生物的代 謝產(chǎn)物的水平；和 處理器，其被配置成接收指示同位素標(biāo)記的美沙西丁的所述代謝產(chǎn)物的所述同位素水 平的數(shù)據(jù)，并且基于同位素標(biāo)記的美沙西丁或其鹽或衍生物的所述代謝產(chǎn)物的所述水平來(lái) 評(píng)估肝靜脈壓力梯度（HVPG)和/或分流數(shù)；其中所述同位素標(biāo)記的美沙西丁或其鹽或衍生 物包括碳-13、碳-14、氧-18或其任意組合。
8. 如權(quán)利要求7所述的設(shè)備，其中所述肝臟病癥包括與肝臟有關(guān)的疾病、功能失常、損 傷、移植、異常、脂肪堆積、增強(qiáng)的代謝、減緩的代謝或其組合。
9. 如權(quán)利要求7所述的設(shè)備，其中所述處理器還適合于在預(yù)定的時(shí)間段之后，通過(guò)基 于所述同位素標(biāo)記的美沙西丁呼氣試驗(yàn)，重新評(píng)估所述肝靜脈壓力梯度（HVPG)和/或分流 數(shù)來(lái)追蹤所述肝臟病癥。
10. 如權(quán)利要求9所述的設(shè)備，其中所述預(yù)定的時(shí)間段包括0. 5分鐘到4小時(shí)。
11. 如權(quán)利要求7所述的設(shè)備，其中所述處理器還適合于至少基于所述肝靜脈壓力梯 度（HVPG)和/或所述分流數(shù)的評(píng)估來(lái)計(jì)算與所述受試者的所述肝臟病癥有關(guān)的輸出指示。
12. 如權(quán)利要求7所述的設(shè)備，其中所述處理器還被配置成基于所述同位素標(biāo)記的美 沙西丁的回收劑量百分比（TOR)曲線(xiàn)、累積回收劑量百分比（CPDR)曲線(xiàn)和/或超基準(zhǔn)S 值（DOB)曲線(xiàn)來(lái)評(píng)估所述HVPG和/或所述分流數(shù)。
13. 如權(quán)利要求12所述的設(shè)備，其被配置為鑒別具有高于預(yù)定閾值的HVPG的患者。
14. 如權(quán)利要求7所述的設(shè)備，其被配置為在由評(píng)估結(jié)果確定的時(shí)間點(diǎn)時(shí)，自動(dòng)終止所 述肝臟病癥的評(píng)估。
15. -種用在呼氣試驗(yàn)中的存儲(chǔ)穩(wěn)定的美沙西丁組合物，所述組合物包括基本上溶解 在水中的美沙西丁或其鹽或衍生物，其中所述組合物基本上不含茴香胺。
16. -種用在呼氣試驗(yàn)中的存儲(chǔ)穩(wěn)定的美沙西丁組合物，所述組合物包括基本上溶解 在水中的美沙西丁或其鹽或衍生物，其中所述組合物基本上不含美沙西丁分解的副產(chǎn)物。
17. -種用于制造用在呼氣試驗(yàn)中的存儲(chǔ)穩(wěn)定的美沙西丁組合物的方法，所述方法包 括： 將美沙西丁或其鹽或衍生物溶解在純凈水中以產(chǎn)生存儲(chǔ)穩(wěn)定的、基本上不含茴香胺的 美沙西丁組合物。
【專(zhuān)利摘要】提供了一種評(píng)估受試者的肝臟病癥的方法，該方法包括基于同位素標(biāo)記的美沙西丁或其鹽或衍生物的回收劑量百分比(PDR)曲線(xiàn)與超基準(zhǔn)δ值(DOB)曲線(xiàn)中的至少一個(gè)，由肝臟呼氣試驗(yàn)計(jì)算波動(dòng)參數(shù)，以及至少基于波動(dòng)參數(shù)來(lái)評(píng)估受試者的至少一種肝臟病癥。本文提供了一種評(píng)估受試者的肝臟病癥的方法，該方法包括至少基于呼氣試驗(yàn)相關(guān)參數(shù)和人口統(tǒng)計(jì)學(xué)參數(shù)來(lái)計(jì)算肝臟損害分?jǐn)?shù)。
【IPC分類(lèi)】A61B5-08
【公開(kāi)號(hào)】CN104688230
【申請(qǐng)?zhí)枴緾N201510050576
【發(fā)明人】伊蘭·本-奧倫, 吉爾·古根海姆, 亞夫拉罕·赫什科維茨, 達(dá)里奧·維爾特尼克, 摩西·阿金, 米拉·克雷默, 亞龍·伊蘭
【申請(qǐng)人】艾克薩倫茨生物科技有限公司
【公開(kāi)日】2015年6月10日
【申請(qǐng)日】2009年7月27日
【公告號(hào)】CA2732342A1, CN102176863A, CN102176863B, EP2320792A2, EP2320792A4, US8512258, US20090131810, US20140024953, WO2010013235A2, WO2010013235A3