一種伊曲康唑制劑的制備方法
【技術領域】
[0001] 本發(fā)明涉及一種伊曲康唑高效制劑的制備方法，屬于藥物制劑領域。
【背景技術】
[0002] 伊曲康唑為三唑類的抗真菌藥，1988年上市，既可抗真菌，又可抗細菌和某些原 蟲，對念珠菌、曲霉菌、隱球菌、組織細胞質菌、芽生菌都有效。伊曲康唑具有強親脂性，極難 溶于水，在中性pH值下其水溶液的飽和溶解度< Ing/mL，在pH = 1的鹽酸溶液中飽和溶解 度為6 μ g/mL。根據(jù)生物藥劑學分類系統(tǒng)，伊曲康唑屬于典型的II類藥物，其口服生物利用 度由藥物在胃腸道中的溶解速率決定。由于伊曲康唑難溶于水，使得其在胃腸道中的溶解 速率小，口服生物利用度低；同時難以做成藥物含量高的注射液，用藥量大。
[0003] 斯皮仁諾（SPORANOX，主要成分為伊曲康唑）注射液、口服液和膠囊是目前商品化 的伊曲康唑制劑。注射液和口服液通過將伊曲康唑與2-羥丙基-β -環(huán)糊精絡合增加其溶 解性，但是2-羥丙基-β -環(huán)糊精主要經(jīng)過腎臟消除，所以對于嚴重腎功能障礙的患者，其 消除時間會大幅延長，可能導致蓄積中毒。另外，據(jù)報道，盡管臨床相關性尚不清楚，但是在 2-羥丙基-β -環(huán)糊精的大鼠致癌研宄中發(fā)現(xiàn)，2-羥丙基-β -環(huán)糊精可導致胰腺癌。對斯 皮仁諾膠囊的研宄則發(fā)現(xiàn)其口服生物利用度個體差異大，受服用者胃酸分泌狀況和飲食狀 況影響明顯。因此，尋求一種高效、低毒、生物利用度高且穩(wěn)定的制劑已成為伊曲康唑制劑 研發(fā)的熱點。
[0004] 為了克服伊曲康唑的難溶性、生物利用度低以及市售制劑存在的問題，國內外研 宄機構從制劑的方式入手，運用現(xiàn)代給藥技術做了一系列嘗試，將伊曲康唑制成靜脈乳劑、 自乳化劑以及聚合物膠束，達到增溶效果。但是各種劑型還存在一些問題，例如自乳化劑處 方中含有一定量的濃鹽酸，直接服用會對消化道產生損傷，需要進一步借助制劑手段固態(tài) 化將其包裹以后才能口服使用；對于聚合物膠束使用的高分子聚合物及其在體內降解后的 產物是否安全也未見文獻報道。
[0005] 通過減小粒度可以改進非水溶性藥物的溶解性。超臨界流體結晶技術是制備微米 藥物的新方法，其原理是利用超臨界流體如二氧化碳等與藥物溶液在超臨界狀態(tài)下混合從 噴嘴噴出，在幾十微秒內形成微米級微粒，通過調節(jié)壓力、溫度、流量、濃度等參數(shù)，可以控 制藥物粒度、晶型。超臨界流體結晶技術還能使藥物與高分子輔料形成微米級復合微粒，保 證了藥物的溶解度，從而保證了藥物的療效，且復合顆粒具有較好的晶體穩(wěn)定性。

【發(fā)明內容】

[0006] 本發(fā)明的目的是通過運用超臨界流體結晶技術來制備伊曲康唑高效制劑，從而提 高藥物的生物利用度和療效，避免使用表面活性劑，減小藥物的毒副作用。
[0007] 本發(fā)明提供了一種伊曲康唑制劑的制備方法，包括下列四個步驟：
[0008] 1)混合溶液的配制：在伊曲康唑和L-抗壞血酸的混合物中加入甲醇和二氯甲烷 的混合溶劑，溶解后，加入羥丙甲纖維素及普朗尼克F-127,再加入二氯甲烷，使完全溶解；
[0009] 2)二氧化碳進料：將鋼瓶內的二氧化碳通過壓力調節(jié)閥輸入超臨界流體結晶設 備體系的高壓結晶釜內；
[0010] 3)復合微粒析出：將步驟1)得到的溶液經(jīng)超臨界流體結晶設備體系的噴嘴噴入 高壓結晶釜內，復合微粒從溶液中析出并收集于高壓結晶釜的底部；
[0011] 4)將得到的復合微粒裝膠囊。
[0012] 所述步驟1)中伊曲康唑占膠囊內容物的重量百分比為30-55%。
[0013] 所述步驟1)中甲醇和二氯甲烷的體積比為1 : 1-9。
[0014] 所述步驟2)中二氧化碳流速為10-50ml/min。
[0015] 所述步驟2)中壓力為50-130Bar。
[0016] 所述步驟3)中溶液流速為0. l-3ml/min。
[0017] 本發(fā)明的有益效果：（1)本發(fā)明的制備方法制得的伊曲康唑制劑從X-粉末衍射和 電子顯微鏡掃描數(shù)據(jù)、體外溶出度試驗數(shù)據(jù)以及動物體內的藥動學試驗數(shù)據(jù)都優(yōu)于市售的 斯皮仁諾膠囊。（2)本發(fā)明避免使用表面活性劑，減小藥物的毒副作用。（3)本發(fā)明提供 了一種高效、低毒、生物利用度高的伊曲康唑高效制劑，為廣大患者提供了更安全有效的選 擇，避免了伊曲康唑在體內不起效的弊端，是伊曲康唑制劑的一個重大革新。
【附圖說明】
[0018] 圖1為超臨界流體結晶設備的不意圖；
[0019] 圖2為伊曲康唑原料藥和高效制劑的X-粉末衍射和電子顯微鏡掃描圖譜；
[0020]圖3為市售斯皮仁諾膠囊和高效制劑在PH值I. 0的溶液中溶出曲線；
[0021] 圖4為市售斯皮仁諾膠囊和高效制劑在狗體內的藥時曲線。
【具體實施方式】
[0022] 下面結合實施例進一步解釋或理解本發(fā)明的內容。
[0023] 按照本發(fā)明的制備方法制得的伊曲康唑膠囊，取其內容物進行了 X-粉末衍射和 電子顯微鏡掃描，結果如圖2所示，其中a和c為伊曲康唑原料藥的X-粉末衍射和電子顯 微鏡掃描圖譜，b和d為高效制劑中的伊曲康唑復合微粒X-粉末衍射和電子顯微鏡掃描圖 譜，從圖2中看出，高效制劑中伊曲康唑復合微粒的粒徑更小、更均勻，這就意味著自制制 劑在體內有可能發(fā)揮更好的效果。
[0024] 自制的膠囊（自制制劑）按照中國藥典2010版附錄X的方法2(槳法），以轉速75 轉/分鐘，進行了體外溶出實驗，采用相同劑量的市售的原研廠的伊曲康唑膠囊（商品名： 斯皮仁諾，西安楊森制藥有限公司）作為對照藥物，在PH值I. 0的水溶液中測定其溶出曲 線，試驗結果如圖3所示。從圖中可以看出我們的高效制劑與市售的斯皮仁諾膠囊相比，溶 出更快。
[0025] 以制得的伊曲康唑高效制劑（Test)，進行狗的體內試驗，以市售的斯皮仁諾膠囊 為對照藥物（Reference)，采用液質聯(lián)用進行測定，藥時曲線如圖4所示，體內藥動學數(shù)據(jù) 如下表所示。從圖及數(shù)據(jù)可知，自制制劑比市售的斯皮仁諾膠囊具有更快的吸收速度，并且 自制制劑比斯皮仁諾有更高的最大血藥濃度Cmax (自制制劑的Cmax為423±61ng/mL，而 市售的斯皮仁諾Cmax為305± llng/mL)。另外，自制制劑相對于斯皮仁諾的生物利用度為 120%，即自制制劑有更好的生物利用度。 [0026]自制制劑的藥代動力學數(shù)據(jù)：
[0027]
【主權項】
1. 一種伊曲康唑制劑的制備方法，其特征在于，包括下列四個步驟： 1) 混合溶液的配制：在伊曲康唑和L-抗壞血酸的混合物中加入甲醇和二氯甲烷的混 合溶劑，溶解后，加入羥丙甲纖維素及普朗尼克F-127,再加入二氯甲烷，使完全溶解； 2) 二氧化碳進料：將鋼瓶內的二氧化碳通過壓力調節(jié)閥輸入超臨界流體結晶設備體系 的高壓結晶釜內； 3) 復合微粒析出：將步驟1)得到的溶液經(jīng)超臨界流體結晶設備體系的噴嘴噴入高壓 結晶釜內，復合微粒從溶液中析出并收集于高壓結晶釜的底部； 4) 將得到的復合微粒裝膠囊。
2. 按照權利要求1所述的一種伊曲康唑制劑的制備方法，其特征在于，所述步驟1)中 伊曲康唑占膠囊內容物的重量百分比為30-55%。
3. 按照權利要求1所述的一種伊曲康唑制劑的制備方法，其特征在于，所述步驟1)中 甲醇和二氯甲烷的體積比為1:1-9。
4. 按照權利要求1所述的一種伊曲康唑制劑的制備方法，其特征在于，所述步驟2)中 二氧化碳流速為10-50ml/min。
5. 按照權利要求1所述的一種伊曲康唑制劑的制備方法，其特征在于，所述步驟2)中 壓力為5〇_l3〇Bar。
6. 按照權利要求1所述的一種伊曲康唑制劑的制備方法，其特征在于，所述步驟3)中 溶液流速為〇.l_3ml/min。
【專利摘要】本發(fā)明屬于藥物制劑領域，具體涉及一種伊曲康唑制劑的制備方法。采用超臨界流體結晶技術增加伊曲康唑在體外的溶解度和體內的生物利用度。該方法通過調節(jié)設備的壓力、溫度、流量、濃度等參數(shù)，控制藥物粒度、晶型。因此本發(fā)明提供了一種高效、低毒、生物利用度高的伊曲康唑高效制劑，為廣大患者提供了更安全有效的選擇，避免了伊曲康唑在體內不起效的弊端，是伊曲康唑制劑的一個重大革新。
【IPC分類】A61K9-48, A61P31-04, A61K31-496, A61P31-10, A61P33-02, A61J3-00
【公開號】CN104688536
【申請?zhí)枴緾N201510057090
【發(fā)明人】殷學治, 琳達.莎倫.戴恩特里, 丁盛, 丹尼爾.馬克.萊杰, 王兵, 趙雯雯
【申請人】常州制藥廠有限公司, 科瑞思特制藥有限公司
【公開日】2015年6月10日
【申請日】2015年2月3日