醫(yī)藥組合物或組合劑的制作方法
【專利說明】
[0001] 本申請為申請?zhí)?00980102668. 4、申請日為2009年1月13日、發(fā)明名稱"醫(yī)藥組 合物或組合劑"的分案申請。
技術(shù)領(lǐng)域
[0002] 本發(fā)明涉及含有含嵌段共聚物與順鉑（cisplatin)的配位化合物與鹽酸吉西他 濱（gemcitabine hydrochloride)而成的，或組合而成的癌癥治療用的醫(yī)藥組合物或組合 劑。
【背景技術(shù)】
[0003] 目前，癌癥是最大的死亡病因。然而，不僅外科手術(shù)、放射線療法等多種治療法研 宄仍不能戰(zhàn)勝癌癥，而且現(xiàn)有的許多研宄需花大量費用與時間來進行。
[0004] 其中，化療是大的支柱之一，對多種抗癌劑進行了研宄?開發(fā)。例如，作為癌癥的 化療藥劑，已知有烷基化劑、鉑制劑、代謝拮抗劑、植物生物堿等各種抗癌劑。
[0005] 鹽酸吉西他濱[i a鏟-少（注冊商標）]是屬于代謝拮抗劑的氟化嘧啶類抗癌 劑，已知在細胞內(nèi)被代謝，形成活性型核苷的二磷酸化物及三磷酸化物，通過這些直接地及 間接地阻礙DNA的合成而顯示殺細胞的作用。鹽酸吉西他濱在日本認可用于胰臟癌、非小 細胞肺癌、膽道癌的治療，而在其他國家認可用于乳腺癌、膀胱癌、卵巢癌及宮頸癌的治療。
[0006] 另外，近年來，向投與的藥物與生物體內(nèi)的藥物發(fā)生作用的特異部位，控制時間與 量進行傳送，達到效果的增強或副作用的降低的技術(shù)，即藥物傳輸系統(tǒng)（DDS)的研宄盛行。 作為DDS的具體手段，可以采用核糖體、乳膠、或以納米棒索具等作為藥物運送體的方法； 高分子合成聚合物膠束等高分子運送體包含藥物的方法；或者，合成高分子或天然多糖類 共結(jié)合藥物的方法等。
[0007] 這些方法中，W002/26241A1公開了含聚（乙二醇）-聚（谷氨酸）的嵌段共 聚物的羧基陰離子上配位結(jié)合了順鉑的配位化合物。該配位化合物在水性介質(zhì)中形 成高分子膠束，在動物實驗中，可以降低來自順鉑的腎毒性已有公開[Br J Cancer 19 93 (6) 678-87 (2005)]，現(xiàn)處于臨床試驗階段。
[0008] 然而，盡管對各種抗癌劑進行了研宄開發(fā)，但仍然未能戰(zhàn)勝癌癥，采用抗癌劑單劑 進行治療，由于其對正常細胞的強毒性，故給藥量有個限度，為除了一部分癌癥，從有效及 副作用的觀點考慮，未必是充分的。因此，各種抗癌劑組合的并用療法正在積極嘗試。例如， A.EBergman et al，Clin. Cancer Res，2 (1996) 521-530,報告了鹽酸吉西他濱與順鉑的并 用效果。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0009] 本發(fā)明是為了減輕作為現(xiàn)有的化療法的問題點的副作用，發(fā)揮更高的療效而提出 的。
[0010] 因此，本發(fā)明包含下列方案。
[0011] [1]醫(yī)藥組合物或組合劑，其中，作為有效成分含有：
[0012] (a)含下述I或II表示的嵌段共聚物與順鉑的配位化合物：
[0013]
【主權(quán)項】
1. 醫(yī)藥組合物或組合劑，其中，作為有效成分含有： (a) 含下述I或II表示的嵌段共聚物與順鉑的配位化合物：
上述式I及II中，&獨立地表示氫原子或、官能基或也可由取代基取代的烷基，A獨立 地表示NH、CO、R5 (CH2)pR6或直接鍵，其中R5表示 0、OCO、OCONH、NHCO、NHCOO、NHCONH、CONH 或C00,R6表示NH或C0,以及p為1~6的整數(shù)；R2獨立地表示氫原子、堿金屬、烷基或芳 烷基，R3獨立地表示氫原子、羥基或疏水性殘基，m獨立地表示40~450的整數(shù)，以及n獨 立地表示20~80的整數(shù)；和， (b) 鹽酸吉西他濱。
2. 按照權(quán)利要求1中所述的醫(yī)藥組合物或組合劑，其中，上述嵌段共聚物為式I，1?2為 氫原子或堿金屬。
3. 按照權(quán)利要求1中所述的醫(yī)藥組合物或組合劑，其用于選自肺癌、前列腺癌、胰臟 癌、大腸癌及乳腺癌構(gòu)成的組的癌癥的治療。
4. 癌癥治療用藥品盒，其是含有權(quán)利要求1~3中任何一項所述的醫(yī)藥組合劑的癌癥 治療用藥品盒，包括以下（i)~（iii)而成： (i)含有I或II表示的嵌段共聚物與順鉑的配位化合物的至少1種； (ii)鹽酸吉西他濱；以及 (iii)根據(jù)癌的種類，同時或連續(xù)地給藥（以一定間隔依次給患者給藥）地進行指示的 給藥程序說明書。
【專利摘要】本發(fā)明涉及醫(yī)藥組合物或組合劑，作為有效成分含有：含(a)下述I或Ⅱ表示的嵌段共聚物與順鉑構(gòu)成的配位化合物：(上述式I或Ⅱ中，R1獨立地表示氫原子或、官能基或由取代基取代的烷基，A獨立地表示NH、CO、R5(CH2)pR6或直接鍵，在這里R5表示O、OCO、OCONH、NHCO、NHCOO、NHCONH、CONH或COO，R6表示NH或CO，以及p表示1～6的整數(shù)；R2獨立地表示氫原子、堿金屬、烷基或芳烷基，R3獨立地表示氫原子、羥基或疏水性殘基，m獨立地表示40～450的整數(shù)，以及n獨立地表示20～80的整數(shù))；以及，(b)鹽酸吉西他濱。
【IPC分類】A61P35-00, A61K33-24, A61K31-7068, A61K47-48
【公開號】CN104689336
【申請?zhí)枴緾N201510086408
【發(fā)明人】原田充訓, I.博比, 清水隆
【申請人】那野伽利阿株式會社
【公開日】2015年6月10日
【申請日】2009年1月13日
【公告號】CA2713571A1, CA2713571C, CN101969963A, EP2236145A1, EP2236145A4, EP2236145B1, US8436044, US20100310497, USRE45471, WO2009096245A1, WO2009096245A9