A的實(shí)施例），那么羥基磷灰石顆粒不能適當(dāng)?shù)乇３衷诨|(zhì)中，并因此可相當(dāng)容易地 擴(kuò)散至凝膠外，由于這種導(dǎo)致安全性問題的遷移，將導(dǎo)致治療部位體積的損失（即效果的 喪失）和可能的并發(fā)癥。
[0051] 現(xiàn)在將以非限制方式由以下的實(shí)施例1-4來闡述本發(fā)明：
[0052] 實(shí)施例
[0053] 實(shí)施例1
[0054] 具有所謂的內(nèi)聚結(jié)構(gòu)的基于交聯(lián)透明質(zhì)酸的凝膠的制備
[0055] 步驟1 :將3. 5g分子量為2. 6MDa的透明質(zhì)酸鈉加入1%的氫氧化鈉（30. 5g)中，將 混合物均質(zhì)化1小時(shí)30分鐘。向均質(zhì)化的混合物中加入420mg 丁二醇縮水甘油醚（BDDE)， 密封，放入50°C的水浴中2h。然后通過加入7. 5g IN HCl來中和混合物。
[0056] 通過利用具有中性pH的等滲鹽水溶液（再生纖維素，分離限：分子量=60kDa)進(jìn) 行滲析24小時(shí)來將凝膠純化，以獲得25mg/ml (2. 5% )的透明質(zhì)酸濃度。而后將其在常規(guī) 葉片式混合機(jī)中均質(zhì)化1小時(shí)30分鐘（=凝膠Al/124g)。
[0057] 最后可將凝膠脫氣，充填至2ml玻璃注射器中并通過高壓蒸汽滅菌在130°C滅菌3 分鐘（=凝膠A/具有所謂內(nèi)聚結(jié)構(gòu)或單相結(jié)構(gòu)的粘彈性凝膠）。
[0058] 步驟2 :制備根據(jù)本發(fā)明的凝膠。在100g凝膠Al中加入42. 9g鈣磷羥磷灰石 Caltl (PO4) 6 (OH) 2 (其顆粒的平均粒徑為30-50微米）。而后將該凝膠在常規(guī)葉片式混合機(jī)中 均質(zhì)化1小時(shí)30分鐘（=凝膠Bl/142. 9g)。
[0059] 然后可將凝膠脫氣，充填至2ml玻璃注射器中并通過高壓蒸汽滅菌在130°C滅菌3 分鐘（=凝膠B)。
[0060] 該凝膠為基于內(nèi)聚顆粒的粘彈性凝膠。的確，該凝膠為粘彈性凝膠形式（具有彈 性G'和粘性G"性質(zhì)/參見下文），具有強(qiáng)內(nèi)聚性（參見實(shí)施例2)，并且包含羥基磷灰石顆 粒。
[0061] 該凝膠的透明質(zhì)酸濃度為17. 5mg/ml (1. 75% )(咔唑分析，歐洲藥典方法）。此外， 該凝膠的pH(7. 15)和摩爾滲透壓濃度（315m0sm/kg)為生理水平。
[0062] 該溶膠很容易通過針注射：假定推動速率為12. 5mm/分鐘，那么需要26. 3N的力來 推動該凝膠通過21G 1-1/2針。
[0063] 從力學(xué)/流變學(xué)的角度來表征凝膠A和B :用于進(jìn)行這些表征的流變儀為 AR2000 (TA儀器），平板幾何為40mm，工作氣隙為1，000微米，分析溫度為25°C。
[0064] 通過從0.0 lHz到IOOHz進(jìn)行頻率掃描來完成對彈性（G'）和粘性與彈性的比值 (TanS =G"/G'）的測量。
[0065] IHz時(shí)進(jìn)行的參數(shù)比較
【主權(quán)項(xiàng)】
1. 內(nèi)聚顆?；硰椥阅z形式的、用于美容目的的注射用無菌水性制劑，所述制劑包 含： i) 濃度為1% -4% (質(zhì)量/體積）的交聯(lián)透明質(zhì)酸或其一種鹽；實(shí)施的交聯(lián)使得可以 獲得基于具有所謂的內(nèi)聚結(jié)構(gòu)的交聯(lián)透明質(zhì)酸的凝膠，和 ii) 濃度為5%-60% (質(zhì)量/體積）的羥基磷灰石，所述羥基磷灰石為顆粒形式，平均 粒徑小于或等于200iim; 所述注射用無菌水性制劑具有粘彈性，使得在頻率為IHz時(shí)TanS小于或等于〇. 60。
2. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的注射用無菌水性制劑，其特征在于，所述透明質(zhì)酸或其一種 鹽的分子量為2. 5X105Da_4X106Da。
3. 根據(jù)權(quán)利要求1或2所述的注射用無菌水性制劑，其特征在于，將對所述制劑進(jìn)行濕 熱滅菌。
4. 根據(jù)前述權(quán)利要求中的任一項(xiàng)所述的注射用無菌水性制劑，其特征在于，所述交聯(lián) 透明質(zhì)酸或其一種鹽的濃度為1 %-3 % (質(zhì)量/體積），優(yōu)選地1.5%-2.5% (質(zhì)量/體 積）。
5. 根據(jù)前述權(quán)利要求中的任一項(xiàng)所述的注射用無菌水性制劑，其特征在于，所述羥基 磷灰石的濃度為10% -50% (質(zhì)量/體積），優(yōu)選地20% -40% (質(zhì)量/體積）。
6. 根據(jù)前述權(quán)利要求中的任一項(xiàng)所述的注射用無菌水性制劑，其特征在于，所述羥基 磷灰石顆粒的平均粒徑為小于或等于50ym且大于或等于10ym。
7. 根據(jù)前述權(quán)利要求中的任一項(xiàng)所述的注射用無菌水性制劑，其特征在于，所述制劑 可進(jìn)一步包含一種或多種陶瓷材料。
8. 根據(jù)前述權(quán)利要求中的任一項(xiàng)所述的注射用無菌水性制劑，其特征在于，所述制劑 可進(jìn)一步包含一種或多種麻醉劑。
9. 根據(jù)權(quán)利要求8所述的注射用無菌水性制劑，其特征在于，所述一種或多種麻醉劑 選自單獨(dú)使用或與腎上腺素組合使用的利多卡因、普魯卡因、單獨(dú)使用或與腎上腺素組合 使用的依替卡因、單獨(dú)使用或與腎上腺素組合使用的阿替卡因、甲哌卡因、普莫卡因、奎尼 卡因或這些麻醉劑的鹽中的一種或多種。
10. 根據(jù)權(quán)利要求9所述的注射用無菌水性制劑，其特征在于，所述麻醉劑為鹽酸利多 卡因。
11. 根據(jù)前述權(quán)利要求中的任一項(xiàng)所述的注射用無菌水性制劑，其特征在于，所述制劑 可進(jìn)一步包含一種或多種抗氧化劑。
12. 根據(jù)權(quán)利要求11所述的注射用無菌水性制劑，其特征在于，所述一種或多種抗氧 化劑選自多元醇家族。
13. 根據(jù)權(quán)利要求12所述的注射用無菌水性制劑，其特征在于，所述多元醇包括山梨 糖醇、甘油、甘露醇或丙二醇。
14. 根據(jù)前述權(quán)利要求中的任一項(xiàng)所述的注射用無菌水性制劑，其特征在于，所述制劑 用于填充和/或恢復(fù)體積，和/或替代生物組織。
15. -種包含根據(jù)權(quán)利要求1-14中任一項(xiàng)所述的注射用無菌水性制劑的試劑盒。
16. 根據(jù)權(quán)利要求15所述的試劑盒，其以注射器、安剖瓶或瓶的形式提供。
17. -種用于制備注射用無菌水性制劑的方法，所述方法包括以下步驟：a)制備包含 重量比為至少1% -4%的交聯(lián)透明質(zhì)酸或其鹽的第一混合物，通過借助于雙官能團(tuán)或多官 能團(tuán)分子在所述生物聚合物鏈間形成共價(jià)鍵，實(shí)施的交聯(lián)使得可以獲得基于具有所謂的內(nèi) 聚結(jié)構(gòu)的交聯(lián)透明質(zhì)酸的凝膠，b)純化所述第一混合物，c)然后通過將羥基磷灰石均勻分 散于基于交聯(lián)透明質(zhì)酸的凝膠中而以5%-60% (質(zhì)量/體積）的濃度加入羥基磷灰石，d) 將由此獲得的凝膠制成即用型形式，e)對產(chǎn)品進(jìn)行濕熱滅菌。
【專利摘要】本發(fā)明涉及一種即用型可再吸收的注射用無菌水性制劑，其以內(nèi)聚顆?；硰椥阅z的形式用于美容目的，所述注射用無菌水性制劑包含i)濃度為1％-4％(質(zhì)量/體積)的交聯(lián)透明質(zhì)酸或其一種鹽；實(shí)施的交聯(lián)使得可以獲得基于具有所謂的內(nèi)聚結(jié)構(gòu)的交聯(lián)透明質(zhì)酸的凝膠，和ii)濃度為5％-60％(質(zhì)量/體積)的羥基磷灰石，所述羥基磷灰石為顆粒形式，平均粒徑小于或等于200μm；所述注射用無菌水性制劑具有粘彈性，使得在頻率為1Hz時(shí)Tanδ小于或等于0.60。
【IPC分類】A61K47-12, A61K8-24, A61K8-73, A61Q19-08, A61K8-02, A61K9-08
【公開號】CN104703582
【申請?zhí)枴緾N201380052596
【發(fā)明人】塞繆爾·加瓦爾·莫里亞德
【申請人】安特易斯有限公司
【公開日】2015年6月10日
【申請日】2013年9月24日
【公告號】CA2887316A1, EP2903589A2, US20150257989, WO2014056722A2, WO2014056722A3