1-金剛烷乙氧基-3-嗎啉基-2-丙醇或其藥學(xué)上可接受的鹽的藥物組合物用于治療心血管病變的制作方法
【專利說(shuō)明】 1-金剛烷乙氧基-3-嗎啉基-2-丙醇或其藥學(xué)上可接受的
鹽的藥物組合物用于治療心血管病變
[0001]本發(fā)明涉及醫(yī)學(xué)和藥學(xué)，并涉及胃腸外使用的藥物組合物，該組合物包括活性物質(zhì)1-金剛烷乙氧基-3-嗎啉基-2-丙醇或其藥學(xué)上可接受的鹽，在濃度范圍3-100mg/ml內(nèi)用于治療心血管病變。
[0002]應(yīng)當(dāng)認(rèn)識(shí)到，影響對(duì)冠狀動(dòng)脈疾病發(fā)展的主要發(fā)病模型是使用恢復(fù)或提高心肌灌注的藥物及減少其對(duì)氧的需要(硝酸鹽，β受體阻斷劑)。萬(wàn)一心肌梗塞(治療時(shí)間窗至3小時(shí))，機(jī)械性血管再造和溶栓治療能夠預(yù)防心肌壞死的發(fā)展并顯著提高死亡率指數(shù)和這些患者的生活質(zhì)量。不幸的是，由于各種原因采用這種方法對(duì)大多數(shù)患者進(jìn)行治療是不可能的，包括:1)晚期診斷和落入治療時(shí)間窗外；2)可用性的禁忌等。在這方面，存在一個(gè)對(duì)于旨在保護(hù)心肌細(xì)胞免受缺血因素影響的其它可供選擇的方法的發(fā)展的問(wèn)題。一個(gè)可能的該問(wèn)題的解決方案是在強(qiáng)化治療方案中使用具有心臟保護(hù)特性的藥物。
[0003]盡管在制備有特殊作用的新藥中的主要進(jìn)步(代謝物熱帶有氧保護(hù)物)，從循證醫(yī)學(xué)的觀點(diǎn)中它們的大部分有效性還是不確定的，但是具有在科學(xué)家和臨床醫(yī)生中毫無(wú)疑問(wèn)的對(duì)于缺血性心肌有積極作用的這類藥物(曲美)表明，在心肌梗塞和心肌病的恢復(fù)期中的中風(fēng)的預(yù)防(見(jiàn)匯編2005年，第295頁(yè)，莫里恩)。也就是說(shuō)，這一作用已經(jīng)在長(zhǎng)期缺氧心肌損傷中大體上被證明。
[0004]單獨(dú)的疾病分類學(xué)組引起的心肌細(xì)胞的形態(tài)變化是各種起因的心肌病，包括梗塞，代謝，和慢性外源性或內(nèi)源性中毒的結(jié)果，尤其是在攝取酒精或心臟毒性藥物(抗結(jié)核，細(xì)胞抑制劑)的背景上等。
[0005]包括活性物質(zhì)1-金剛烷乙氧基-3-嗎啉基-2-丙醇或其藥學(xué)上可接受的鹽的腸胃外使用的藥物組合物的發(fā)展的基礎(chǔ)，是它們能夠在其形成的初始階段阻止心肌缺血級(jí)聯(lián)的發(fā)展，并具有抗缺氧，抗氧化性能，在能量代謝和心肌細(xì)胞的酸-堿狀態(tài)的修正作用。這種心肌保護(hù)的結(jié)果是形態(tài)學(xué)心肌組織的保存。由于缺氧是典型的病理生理過(guò)程，這是在所有形式的缺血性心臟疾病和心肌病中的關(guān)鍵因素，這使所提出的組合物作為藥物使用，無(wú)論是在急性心肌缺血和長(zhǎng)期冠狀動(dòng)脈功能不全和心肌病。
[0006]要求保護(hù)的發(fā)明的目的是在制備一種腸胃外使用的藥物組合物，包含活性物質(zhì)1-金剛烷乙氧基-3-嗎啉基-2-丙醇或其藥學(xué)上可接受的鹽用于各種成因的心血管病理的藥物療法。
[0007]所提出的藥物組合物可以用于治療心血管疾病，即各種形式的冠狀動(dòng)脈疾病，包括不穩(wěn)定型心絞痛，穩(wěn)定休息和勞累性心絞痛，完整血管的心絞痛，急性冠狀動(dòng)脈綜合征(包括早期心絞痛)，心肌梗死(大焦點(diǎn)和小焦點(diǎn)，反復(fù)的和復(fù)發(fā)性)，復(fù)蘇后疾病(急救程序后狀態(tài))，血栓溶解后缺血心肌再灌注后損傷的治療和預(yù)防，支架，球囊血管成形術(shù)，冠狀動(dòng)脈血管旋切術(shù)，梗死后心肌硬化，各種成因的心肌病(酒精，毒性感染和代謝)，心臟節(jié)律紊亂，糖尿病性血管病及其由于阻礙在其形成的初始階段心肌缺血級(jí)聯(lián)的發(fā)展以及抗缺氧的能力的并發(fā)癥，抗氧化特性，對(duì)細(xì)胞能量代謝和心肌細(xì)胞中的酸-堿狀態(tài)的校正作用。
[0008]實(shí)施例1.在貓中的實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，使用該胃腸外使用的藥物組合物，以劑量3、5和lOmg/kg靜脈注射包括活性物質(zhì)1-金剛烷乙氧基-3-嗎啉基-2-丙醇或其藥學(xué)上可接受的鹽，刺激了冠狀動(dòng)脈血流量。此外，這樣的作用不與外周血管擴(kuò)張有關(guān)，減少靜脈流入和心輸出量，并沒(méi)有伴隨著低血壓。該胃腸外使用的藥物組合物改善心肌灌注的能力表明其在急性冠脈綜合征中的使用的適當(dāng)性，該藥物組合物包括活性物質(zhì)1-金剛烷乙氧基-3-嗎啉基-2-丙醇或其藥學(xué)上可接受的鹽。
[0009]實(shí)施例2.以腸胃外使用的藥物組合物對(duì)小焦點(diǎn)心肌梗塞的大鼠的實(shí)驗(yàn)治療，包括活性物質(zhì)1-金剛烷乙氧基-3-嗎啉基-2-丙醇或其藥學(xué)上可接受的鹽，以每天10mg/kg的劑量在缺血96小時(shí)，促進(jìn)了心肌細(xì)胞中的C-Fos蛋白的含量增加，導(dǎo)致在缺血聚焦細(xì)胞中的壞死的減少?gòu)?qiáng)度。而且，壞死心肌細(xì)胞的百分比通過(guò)切換細(xì)胞死亡的形態(tài)學(xué)類型而降低，從壞死到“溫柔”凋亡一個(gè)。該胃腸外使用的藥物組合物抑制心肌壞死的能力，包括由1-金剛烷乙氧基-3-嗎啉基-2-丙醇或其藥學(xué)上可接受的鹽組成的活性物質(zhì)，證明了其在心肌梗死中的使用的適當(dāng)性。
[0010]實(shí)施例3.以腸胃外使用的藥物組合物對(duì)小焦點(diǎn)心肌梗塞的大鼠的實(shí)驗(yàn)處理，包括活性物質(zhì)1-金剛烷乙氧基-3-嗎啉基-2-丙醇以每天10mg/kg的劑量96小時(shí)，促進(jìn)bcl-2細(xì)胞凋亡蛋白表達(dá)的增加，這提供了細(xì)胞凋亡的抑制并維持了焦點(diǎn)周心肌細(xì)胞的形態(tài)功能活性和在這些心肌區(qū)域血流恢復(fù)的發(fā)生(自發(fā)再灌注和絡(luò)脈開(kāi)口)。
[0011]藥物組合物包括活性物質(zhì)1-金剛烷乙氧基-3-嗎啉基-2-丙醇或其藥學(xué)上可接受的鹽，該胃腸外使用的藥物組合物的能力，說(shuō)明其用于治療和預(yù)防在血栓溶解，支架，球囊血管成形術(shù)和冠狀動(dòng)脈血管旋切術(shù)后的缺血再灌注心肌損傷的治療和預(yù)防的適當(dāng)性。
[0012]實(shí)施例4.以腸胃外使用的藥物組合物對(duì)小焦點(diǎn)心肌梗塞的大鼠的治療性給藥，包括活性物質(zhì)1-金剛烷乙氧基-3-嗎啉基-2-丙醇或藥學(xué)上可接受的鹽以每天10mg/kg的劑量在缺血的96小時(shí)，在由雙核細(xì)胞的流行、RNA含量和轉(zhuǎn)錄活性增加而減少其區(qū)域的背景下，伴隨著心肌細(xì)胞的細(xì)胞核密度的保持。該胃腸外使用的藥物組合物的能力，包括活性物質(zhì)1-金剛烷乙氧基-3-嗎啉基-2-丙醇或其藥學(xué)上可接受的鹽，使得其用于治療各種成因的心肌病(酒精，傳染病學(xué)，有毒的和代謝)。
[0013]實(shí)施例5.以腸胃外使用的藥物組合物對(duì)小焦點(diǎn)心肌梗塞的大鼠的治療性給藥，包括活性物質(zhì)1-金剛烷乙氧基-3-嗎啉基-2-丙醇或藥學(xué)上可接受的鹽以每天3、10、20、50和100mg/kg的劑量在缺血的96小時(shí)，促進(jìn)以減少的內(nèi)皮功能障礙和亞硝化應(yīng)激的臨床表現(xiàn)。這使得將其用于治療各種形式的冠狀動(dòng)脈疾病，包括不穩(wěn)定型心絞痛，穩(wěn)定休息和勞累性心絞痛，完整血管的心絞痛，急性冠狀動(dòng)脈綜合征(包括早期心絞痛)，心肌梗死(大焦點(diǎn)和小焦點(diǎn)，反復(fù)的和復(fù)發(fā)性)，復(fù)蘇后疾病(急救程序后狀態(tài))，血栓溶解后缺血心肌再灌注后損傷的治療和預(yù)防，支架，球囊血管成形術(shù)，冠狀動(dòng)脈血管旋切術(shù)，梗死后心肌硬化，各種成因的心肌病(酒精，毒性感染和代謝)，心臟節(jié)律紊亂，糖尿病性血管病及其并發(fā)癥。
[0014]實(shí)施例6.以腸胃外使用的藥物組合物對(duì)大鼠預(yù)防性單一給藥，包括活性物質(zhì)1-金剛烷乙氧基-3-嗎啉基-2-丙醇或藥學(xué)上可接受的鹽以15、30、50和100mg/kg的劑量，是在急性腎上腺心肌病模擬之前的一個(gè)小時(shí)使用，促進(jìn)在大鼠中死亡率的降低。這使得將其用于治療各種形式的缺血性心臟疾病，包括不穩(wěn)定型心絞痛，穩(wěn)定休息和勞累性心絞痛，完整血管心絞痛，急性冠狀動(dòng)脈綜合征(包括早期心絞痛)，心肌梗死(大焦點(diǎn)和小焦點(diǎn)，反復(fù)的和復(fù)發(fā)性)，復(fù)蘇后疾病(急救程序后狀態(tài))，以及各種成因心肌病(酗酒，酒精，毒性感染和代謝)。
[0015]因此，該研宄的結(jié)果表明，對(duì)于腸胃外使用的活性物質(zhì)和藥物組合物，包括活性物質(zhì)1-金剛烷乙氧基-3-嗎啉基-2-丙醇或藥學(xué)上可接受的鹽在濃度范圍3-100mg/ml內(nèi)，表現(xiàn)出對(duì)各種模型心血管病變的治療特性。這對(duì)其在臨床條件下治療缺血性心臟疾病的效果的期望給出了理由，包括不穩(wěn)定型心絞痛，穩(wěn)定休息和勞累性心絞痛，完整血管的心絞痛，急性冠狀動(dòng)脈綜合征(包括早期心絞痛)，心肌梗死(大焦點(diǎn)和小焦點(diǎn)，反復(fù)的和復(fù)發(fā)性)，復(fù)蘇后疾病(急救程序后狀態(tài))，血栓溶解后缺血心肌再灌注后損傷的治療和預(yù)防，支架，球囊血管成形術(shù)，冠狀動(dòng)脈血管旋切術(shù)，梗死后心肌硬化，各種成因的心肌病(酒精，毒性感染和代謝)，心臟節(jié)律紊亂，糖尿病性血管病及其并發(fā)癥。
【主權(quán)項(xiàng)】
1.一種藥物組合物，包含1-金剛烷乙氧基-3-嗎啉基-2-丙醇或其藥學(xué)上可接受的鹽，用于腸胃外使用，用于治療心血管病變。
2.根據(jù)權(quán)利要求1的藥物組合物，其特征在于，包含濃度范圍在3-100mg/ml的1-金剛烷乙氧基-3-嗎啉基-2-丙醇或其藥學(xué)上可接受的鹽。
3.一種如權(quán)利要求1和2所述的藥物組合物的使用，用于治療各種形式的缺血性心臟疾病，包括不穩(wěn)定型心絞痛，穩(wěn)定休息和勞累性心絞痛，完整血管的心絞痛，急性冠狀動(dòng)脈綜合征(包括早期心絞痛)，心肌梗死(大焦點(diǎn)和小焦點(diǎn)，反復(fù)的和復(fù)發(fā)性)，復(fù)蘇后疾病(急救程序后狀態(tài))，血栓溶解后缺血心肌再灌注后損傷的治療和預(yù)防，支架，球囊血管成形術(shù)，冠狀動(dòng)脈血管旋切術(shù)，梗死后心肌硬化，各種成因的心肌病(酒精，毒性感染和代謝)，心臟節(jié)律紊亂，糖尿病性血管病及其并發(fā)癥。
【專利摘要】一種腸胃外使用的藥物組合物，包含活性組分1-金剛烷乙氧基-3-嗎啉基-2-丙醇或其藥學(xué)上可接受的鹽，濃度范圍在3-100mg/ml，用于治療心血管病變。
【IPC分類】A61K31-485, A61P9-00, A61P9-10, A61K9-08, A61K31-13
【公開(kāi)號(hào)】CN104703602
【申請(qǐng)?zhí)枴緾N201380051986
【發(fā)明人】格列布·弗拉基米羅維奇·左格瑞
【申請(qǐng)人】格列布·弗拉基米羅維奇·左格瑞
【公開(kāi)日】2015年6月10日
【申請(qǐng)日】2013年9月17日
【公告號(hào)】US20150246051, WO2014055053A1