作為蛋白質(zhì)聚集抑制劑的二-和三-雜芳基衍生物的制作方法
【專利說(shuō)明】
[0001] 相關(guān)申請(qǐng)的奪叉引用
[0002] 本申請(qǐng)要求2012年7月16日提交的美國(guó)臨時(shí)申請(qǐng)?zhí)?1/672, 239的優(yōu)先權(quán)，其內(nèi) 容通過(guò)引用納入本文。
技術(shù)領(lǐng)域
[0003] 本發(fā)明涉及某些二-和三-雜芳基衍生物、包含上述物質(zhì)的藥物組合物及其使用 方法，所述方法包括防止、反轉(zhuǎn)、延緩或抑制蛋白質(zhì)聚集的方法和治療蛋白質(zhì)聚集相關(guān)疾病 的方法，所述疾病包括神經(jīng)變性疾病（如帕金森病、阿爾茨海默病、路易體病和多系統(tǒng)萎縮 癥）。
【背景技術(shù)】
[0004] 老齡化群體的神經(jīng)變性疾病（如阿爾茨海默?。ˋD)、帕金森病（PD)和額顳癡呆 (FTD))僅在美國(guó)和歐盟就影響了超過(guò)2000萬(wàn)人并成為老年人死亡的主要原因之一。這些 神經(jīng)疾病的共同點(diǎn)是蛋白質(zhì)慢性累積成神經(jīng)毒性的聚集體。各疾病的特征是受影響的特定 神經(jīng)元群體、涉及的特定蛋白質(zhì)聚集體和神經(jīng)元變性所導(dǎo)致的臨床特征。
[0005] 研宄表明，蛋白質(zhì)聚集的初始階段涉及靶蛋白的突變或翻譯后修飾（如亞硝化、 氧化），其繼而生成異常構(gòu)象，促進(jìn)與類似錯(cuò)誤折疊的蛋白質(zhì)發(fā)生相互作用。異常蛋白隨后 聚集以形成二聚體、三聚體和更高級(jí)的多聚體（也稱作"可溶性寡聚體"），其可能破壞突觸 功能。此外，隨后聚集體會(huì)固定在細(xì)胞膜中并形成球形寡聚體（其進(jìn)而會(huì)在膜中形成孔） 和/或原纖維或纖維。這些較大、不溶的纖維可以作為生物活性寡聚體的儲(chǔ)器。
[0006] 這些神經(jīng)變性疾病所涉及的特定蛋白質(zhì)的特性和來(lái)源各異。例如，在AD中，神經(jīng) 毒性聚集體可由分泌蛋白質(zhì)淀粉樣-β (Αβ)組成。在原發(fā)性帕金森?。╥ro)、路易體癡呆 (LBD)、ro癡呆（PDD)和多系統(tǒng)萎縮癥（MSA)中，神經(jīng)毒性聚集體可由α -突觸核蛋白（SYN) 組成，SYN是一種正常條件下位于胞內(nèi)的突觸蛋白。在FTD和肌萎縮側(cè)索硬化（ALS)中，神 經(jīng)毒性聚集體源自其他胞內(nèi)蛋白（如tau、TDP-43或SODl)。對(duì)于特定疾?。ㄈ鏏D)，SYN 與主要蛋白質(zhì)聚集。因此，干擾SYN聚集的化合物可能影響多種病因的神經(jīng)變性疾病。
[0007] 這些神經(jīng)變性過(guò)程涉及兩種機(jī)制。在第一種機(jī)制中，錯(cuò)誤折疊和/或聚集的蛋白 質(zhì)固定至多種細(xì)胞膜結(jié)構(gòu)。錯(cuò)誤折疊或聚集的分子與質(zhì)膜或細(xì)胞器（如線粒體或溶酶體） 膜的結(jié)合會(huì)干擾蛋白質(zhì)轉(zhuǎn)錄、自體吞噬、線粒體功能和孔形成。例如，神經(jīng)毒性SYN通過(guò)突 觸核蛋白C端區(qū)域的特定部分聚集并與細(xì)胞膜中的脂質(zhì)相互作用。結(jié)合該區(qū)域的化合物可 抑制蛋白質(zhì)-蛋白質(zhì)或蛋白質(zhì)-脂質(zhì)相互作用并因此用于阻礙神經(jīng)毒性SYN寡聚化和膜相 互作用。在第二過(guò)程中，聚集的蛋白質(zhì)從固定的亞基中釋放并傳播至相鄰細(xì)胞。毒性蛋白 聚集體的這一細(xì)胞至細(xì)胞傳播可隨后引起神經(jīng)變性的解剖過(guò)程和癥狀惡化。與靶蛋白相互 作用的小分子藥物可限制釋放和/或傳播，從而減少聚集蛋白質(zhì)的神經(jīng)毒性作用。因此，該 化合物可為AD、PD、LBD、MSA和相關(guān)神經(jīng)變性病癥提供新的療法。
[0008] 仍然需要具有所需藥物特性的蛋白質(zhì)聚集抑制劑。本發(fā)明中，已發(fā)現(xiàn)某些二-和 三-雜芳基衍生物具有蛋白質(zhì)聚集調(diào)節(jié)活性。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0009] 在一個(gè)方面，本發(fā)明涉及以下式（I)的化學(xué)實(shí)體或其藥學(xué)上可接受的鹽：
[0010]
【主權(quán)項(xiàng)】
1. 一種式I的化合物，或其藥學(xué)上可接受的鹽： 其中
X、Y和Z各自獨(dú)立地是CH或N; R1是H、C^烷基或C3_7環(huán)烷基； R2是H、C^烷基或C3_7環(huán)烷基； R3各自獨(dú)立地是鹵素、羥基、Ch烷氧基、氰基、氨基或-CF3;n是0、1或2 ;且 A部分是： (a)由Ci_6烷基取代的5兀雜芳基環(huán)；或
其中W是 5 元雜芳基環(huán)、-C(0)NHNHC(0) -、-C(NH)NH-或-C(0)NHNH-;且R4是H或Ch烷基。
2. 如權(quán)利要求1所述的化合物，其特征在于，X是CH。
3. 如權(quán)利要求1所述的化合物，其特征在于，Y是CH。
4. 如權(quán)利要求1所述的化合物，其特征在于，Y是N。
5. 如權(quán)利要求1所述的化合物，其特征在于，Z是CH。
6. 如權(quán)利要求1所述的化合物，其特征在于，Z是N。
7. 如權(quán)利要求1所述的化合物，其中R1是H或甲基。
8. 如權(quán)利要求1所述的化合物，其中R2是H或甲基。
9. 如權(quán)利要求1所述的化合物，其中n是0或1。
10. 如權(quán)利要求1所述的化合物，其特征在于，A部分是由C:_6烷基取代的5元雜芳基 環(huán)。
11. 如權(quán)利要求1所述的化合物，其特征在于，A部分是吡咯基、吡唑基、咪唑基、呋喃 基、噁唑基、噁二唑基、噻吩基、噻唑基、噻二唑基、三唑基或四唑基，其各自由（^_ 6烷基取 代。
12. 如權(quán)利要求1所述的化合物，其特征在于，A部分是
13. 如權(quán)利要求1所述的化合物，其特征在于，W是5元雜芳基環(huán)。
14. 如權(quán)利要求1所述的化合物，其特征在于，W是吡咯基、吡唑基、咪唑基、呋喃基、口惡 唑基、fl惡二唑基、噻吩基、噻唑基、噻二唑基、三唑基或四唑基。
15. 如權(quán)利要求1所述的化合物，其特征在于，W是-C(0)NHNHC(0)-、-C(NH) NH-或-C(0)NHNH-〇
16. 如權(quán)利要求1所述的化合物，其特征在于，R4是H、甲基、乙基、丙基或異丙基。
17. -種選自下組的化合物：

及其藥學(xué)上可接受的鹽。
18. -種藥物組合物，所述藥物組合物包含（a)至少一種式I的化合物，或其藥學(xué)上可 接受的鹽，以及（b)藥學(xué)上可接受的賦形劑。
19. 一種治療與自噬或PI3K-AKT-MT0R通路相關(guān)聯(lián)的疾病或醫(yī)療病癥的方法，所述方 法包括給予需要該治療的患者有效量的至少一種式I的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽。
20. 如權(quán)利要求25所述的方法，所述疾病或醫(yī)療病癥是阿爾茨海默病、帕金森病、額顳 癡呆、路易體癡呆、ro癡呆、多系統(tǒng)萎縮癥和肌萎縮側(cè)索硬化。
【專利摘要】本發(fā)明涉及某些二-和三-雜芳基衍生物、包含上述物質(zhì)的藥物組合物及其使用方法，所述方法包括防止、反轉(zhuǎn)、延緩或抑制蛋白質(zhì)聚集的方法和治療蛋白質(zhì)聚集相關(guān)疾病的方法，所述疾病包括神經(jīng)變性疾病(如帕金森病、阿爾茨海默病、路易體病和多系統(tǒng)萎縮癥)。
【IPC分類】A61K31-496
【公開(kāi)號(hào)】CN104703604
【申請(qǐng)?zhí)枴緾N201380038158
【發(fā)明人】W·賴斯德羅
【申請(qǐng)人】神經(jīng)孔療法股份有限公司
【公開(kāi)日】2015年6月10日
【申請(qǐng)日】2013年7月16日
【公告號(hào)】CA2877983A1, EP2872143A1, US20150183776, WO2014014937A1