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      吡咯并苯并二氮雜卓及其結合物的制作方法

      文檔序號:8384754閱讀:535來源:國知局
      吡咯并苯并二氮雜卓及其結合物的制作方法
      【專利說明】吡咯并苯并二氮雜卓及其結合物
      [0001] 本發(fā)明涉及吡咯并苯并二氮雜罩(吡咯并苯并二氮雜卓, pyrrolobenzodiazepines) (PBD),尤其是這樣的批咯并苯并二氮雜罩,其具有不穩(wěn)定的C2 保護基團,形式為與細胞結合劑的接頭。
      【背景技術】
      [0002] 吡咯并苯并二氮雜著
      [0003] 一些吡咯并苯并二氮雜草丨(PBD)具有識別和鍵合于DNA的特定序列的 能力;優(yōu)選的序列是PuGPu。第一 PBD抗腫瘤抗生素,安曲霉素(antramycin), 發(fā)現(xiàn)于 1965 年(Leimgruber,et al.,J. Am. Chem. Soc. ,87, 5793-5795 (1965); Leimgruber,et al.,J.Am.Chem.Soc·,87,5791-5793 (1965))。自那以后,已報道許多 天然存在的PBD,以及已開發(fā)用于各種類似物的10種以上的合成路線(Thurston, et al. , Chem. Rev. 1994, 433-465 (1994) ;Antonow, D. and Thurston, D. E. , Chem. Rev. 2011 111 (4) ,2815-2864)。家族成員包括修道院霉素(abbeymycin)(Hochlowski,et Antibiotics, 40, 145-148 (1987))、契卡霉素(。11;[。&1115^;[11)(1(0111811;[,6七&1.,]\ Antibiotics, 37, 200-206 (1984))、DC-81(日本專利 58-180487 ;Thurston,et al. , Chem. Brit. , 26, 767-772 (1990) ;Bose,et al. , Tetrahedron, 48, 751-758 (1992))> 甲基氛茵霉素(Kuminoto,et al.,J. Antibiotics, 33, 665-667(1980))、 新茴霉素 A 和 B(Takeuchi,et al.,J.Antibiotics, 29,93-96 (1976))、 porothramycin(Tsunakawa, et al. ,J.Antibiotics, 41, 1366-1373 (1988)) > prothracarcin(Shimizu, et al,J.Antibiotics, 29, 2492-2503(1982) ;Langley and Thurston,J.0rg.Chem.,52,91_97(1987))、西班米星(DC-102) (Hara,et al.,J. Antibiotics, 41,702-704(1988) ;Itoh,et al.,J. Antibiotics, 41,1281-1284(1988))、矛 霉素(sibiromycin) (Leber, et al.,J. Am. Chem. Soc.,110, 2992-2993 (1988))和托馬霉素 (tomamycin) (Arima, et al.,J. Antibiotics, 25, 437-444 (1972))。PBD 具有以下一般結構 (通式結構):
      [0004]
      【主權項】
      1. 一種化合物,選自A:
      C 以及其鹽和溶劑化物。
      2. -種化學式ConjA、ConjB或ConjC的結合物:
      其中CBA表示細胞結合劑。
      3. 根據(jù)權利要求2所述的結合物,其中,所述細胞結合劑是抗體或其活性片段。
      4. 根據(jù)權利要求3所述的結合物,其中,所述抗體或抗體片段是針對腫瘤相關抗原的 抗體或抗體片段。
      5. 根據(jù)權利要求3所述的結合物,其中,所述抗體或抗體片段是抗體,所述抗體結 合于一種或多種腫瘤相關抗原或細胞表面受體,所述腫瘤相關抗原或細胞表面受體選自 (1)-(88): (1)BMPRlB; (2)E16 ; (3)STEAP1 ; ⑷0772P; (5)MPF; (6)Napi3b; (7)Sema5b; (8)PSCAhlg; (9)ETBR; (10)MSG783 ; (11)STEAP2 ; (12)TrpM4 ; (13)CRIPT0 ; (14)CD21 ; (15)CD79b; (16)FcRH2 ; (17)HER2 ; (18)NCA; (19)MDP; (20)IL20R-a; (21) 短小蛋白聚糖; (22)EphB2R; (23)ASLG659 ; (24)PSCA; (25)GEDA; (26)BAFF-R; (27)CD22 ; (28)CD79a; (29)CXCR5 ; (30)HLA-DOB; (31)P2X5 ; (32)CD72 ; (33)LY64 ; (34)FcRHl; (35)IRTA2 ; (36)TENB2 ; (37)PSMA-F0LH1 ; (38)SST; (38. 1)SSTR2 ; (38. 2)SSTR5 ; (38. 3)SSTR1 ; (38. 4)SSTR3 ; (38. 5)SSTR4 ; (39)ITGAV; (40)ITGB6 ; (41)CEACAM5 ; (42)MET; (43)MUC1 ; (44)CA9 ; (45)EGFRvIII; (46)CD33 ; (47) CD19 ; (48) IL2RA; (49) AXL; (50) CD30-TNFRSF8 ; (51) BCMA-TNFRSF17; (52) CT Ags - CTA; (53) CD174(Lewis Y)-FUT3 ; (54) CLEC14A; (55) GRP78 - HSPA5; (56) CD70 ; (57)干細胞特異性抗原; (58) ASG-5; (59) ENPP3; (60) PRR4; (61) GCC-⑶CY2C ; (62) Liv-l - SLC39A6; (63) 5T4; (64) CD56 -NCMA1 ; (65) CanAg; (66) F0LR1; (67) GPNMB; (68) TIM-1 -HAVCR1; (69) 1^-1/前列腺腫瘤革巴1\1;[11(1;[11-]\1;[11(1;[11/1^-1; (70) B7-H4 - VTCN1; (71) PTK7; (72) CD37 ; (73) CD138 - SDC1 ; (74) CD74 ; (75) Claudins - CLs ; (76) EGFR; (77) Her3; (78) R0N-MST1R; (79) EPHA2; (80) CD20 -MS4A1 ; (81)腱生蛋白C-TNC ; (82) FAP; (83) DKK-1; (84) CD52 ; (85) CS1-SLAMF7; (86) 內(nèi)皮糖蛋白-ENG; (87) 膜聯(lián)蛋白A1 -ANXA1 ; (88)V-CAM(CD106)-VCAM1。
      6. 根據(jù)權利要求2至5中任一項所述的結合物,其中,所述抗體或抗體片段是半胱氨酸 工程抗體。
      7. 根據(jù)權利要求2至6中任一項所述的結合物,其中,藥物(D)對抗體(Ab)的藥物負 載(P)是1至約8的整數(shù)。
      8. 根據(jù)權利要求7所述的結合物,其中,p是1、2、3、或4。
      9. 一種組合物,包含根據(jù)權利要求2至8中任一項所述的藥物結合物化合物的混合物, 其中在抗體-藥物結合物化合物的混合物中平均藥物負載/抗體是約1至約8。
      10. 根據(jù)權利要求2至8中任一項所述的結合物或根據(jù)權利要求9所述的組合物,用于 在治療中使用。
      11. 根據(jù)權利要求2至8中任一項所述的結合物或根據(jù)權利要求9所述的組合物,用于 在治療主體的增生性疾病中使用。
      12. 根據(jù)權利要求11所述的結合物或組合物,其中,所述疾病是癌癥。
      13. -種藥物組合物,包含根據(jù)權利要求2至8中任一項所述的結合物或根據(jù)權利要求 9所述的組合物,以及藥用稀釋劑、載體或賦形劑。
      14. 根據(jù)權利要求13所述的藥物組合物,進一步包含治療有效量的化療劑。
      15. 根據(jù)權利要求2至8中任一項所述的結合物或根據(jù)權利要求9所述的組合物在制 備用于治療主體的增生性疾病的藥劑中的應用。
      16. -種治療癌癥的方法,包括給予患者權利要求14所述的藥物組合物。
      17. 根據(jù)權利要求16所述的方法,其中,連同所述結合物一起,將化療劑給予所述患 者。
      18. -種制備根據(jù)權利要求2至8中任一項所述的結合物的方法,所述方法包括以下步 驟:使細胞結合劑與如在權利要求1中所限定的化合物A、B或C反應。
      【專利摘要】一種化合物,其選自A、B和C、以及其鹽和溶劑化物,以及其與細胞結合劑的結合物。
      【IPC分類】A61K47-48, C07D487-04, A61P35-00, A61P39-00, C07D519-00
      【公開號】CN104703630
      【申請?zhí)枴緾N201380053485
      【發(fā)明人】菲利普·威爾遜·霍華德
      【申請人】斯皮羅根有限公司
      【公開日】2015年6月10日
      【申請日】2013年10月11日
      【公告號】CA2885315A1, EP2906248A1, US20140120118, WO2014057073A1
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