一種鹽酸多巴酚丁胺注射液的制備方法
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001] 本發(fā)明涉及鹽酸多巴酚丁胺制劑領(lǐng)域，具體涉及一種鹽酸多巴酚丁胺注射液的制 備方法。
【背景技術(shù)】
[0002] 鹽酸多巴酚丁胺注射液為β腎上腺素受體激動(dòng)藥。主要興奮β 1腎上腺素受體， 有輕微的α作用，大劑量時(shí)有β 2的血管擴(kuò)張作用，對(duì)心肌有正性肌力和較弱的正性頻率 作用，能激活腺苷環(huán)化酶，使ATP轉(zhuǎn)化為c-AMP，促進(jìn)鈣離子進(jìn)入心臟細(xì)胞膜，從而增強(qiáng)心肌 收縮力，增加心排血量，降低肺毛細(xì)血管楔壓。本品可與硝普鈉等血管擴(kuò)張藥聯(lián)合使用。
[0003] 鹽酸多巴酚丁胺注射液靜脈注入1~2分鐘內(nèi)起效，如緩慢滴注可延長(zhǎng)到10分 鐘，一般靜注后10分鐘作用達(dá)高峰，tl/2約為2分鐘。 鹽酸多巴酚丁胺注射液用于治療各種不同原因引起的心肌收縮力衰弱的心衰，如冠心 病引起的急性心肌梗塞泵衰竭，擴(kuò)張型心肌病，風(fēng)濕性瓣膜病引起的心衰，心臟直視手術(shù)后 所致的低排血量綜合征以及難治性心力衰竭等。
[0004] 目前，鹽酸多巴酚丁胺的劑型有粉針、注射液、輸液。鹽酸多巴酚丁胺注射液收載 于2010年版《中國(guó)藥典》（二部)。
[0005] 《中國(guó)藥業(yè)》2003年第12卷第9期《鹽酸多巴酚丁胺葡萄糖注射液制備工藝研究》 公開(kāi)了鹽酸多巴酚丁胺葡萄糖注射液的處方工藝，處方組成為鹽酸多巴酚丁胺、葡萄糖、亞 硫酸氫鈉、注射用水，pH范圍為3. 5~4. 0 ;《中國(guó)醫(yī)院藥學(xué)雜志》2004年第24卷第5期《鹽 酸多巴酚丁胺葡萄糖注射液處方及制備工藝研究》公開(kāi)了鹽酸多巴酚丁胺葡萄糖注射液的 處方工藝，處方組成為鹽酸多巴酚丁胺、葡萄糖、亞硫酸氫鈉、注射用水，PH范圍為3. 5~ 4. 0 ;《北方藥學(xué)》2010年第7卷第5期《鹽酸多巴酚丁胺注射液處方及制備工藝研究》公開(kāi) 了鹽酸多巴酚丁胺注射劑的處方工藝，處方組成包含鹽酸多巴酚丁胺、亞硫酸氫鈉、依地酸 鈣鈉、注射用水等，pH范圍為3. 0~4. 0。
[0006] 另外，中國(guó)專(zhuān)利201110028874. 4公開(kāi)了一種鹽酸多巴酚丁胺水針劑及其制備方 法，其中包括鹽酸多巴酚丁胺10. 〇~30. 0g，鹽酸半胱氨酸0. 4~I. 2mg，甘露醇10. 0~ 30. 0g，其余為注射用水，pH范圍為3. 0~3. 3。
[0007] 由于鹽酸多巴酚丁胺在水中略溶，在酸性溶液中溶解，需要加入稀鹽酸進(jìn)行調(diào)節(jié)， 但在制備過(guò)程中發(fā)現(xiàn)，該產(chǎn)品對(duì)強(qiáng)光和高溫不穩(wěn)定，其水溶液常溫放置逐漸變成紅色，PH范 圍對(duì)產(chǎn)品穩(wěn)定性，特別對(duì)可見(jiàn)異物也有很大影響，且各組分的加入順序?qū)Ξa(chǎn)品的穩(wěn)定性具 有影響，需要對(duì)制備過(guò)程進(jìn)行調(diào)控，為此，本發(fā)明在現(xiàn)有技術(shù)的基礎(chǔ)上，經(jīng)過(guò)研究找到一種 有效的鹽酸多巴酚丁胺注射液的制備方法。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0008] 本發(fā)明的目的在于提供一種安全可靠、穩(wěn)定性更好的易于生產(chǎn)的鹽酸多巴酚丁胺 注射液的制備方法。
[0009] 為了達(dá)到上述目的，本發(fā)明的鹽酸多巴酚丁胺注射液，每100mL含有以下組分： 鹽酸多巴酚丁胺（以多巴酚丁胺計(jì)）20g 焦亞硫酸鈉0. 05g 甲硫氨酸〇. 〇5g 氯化鈉0. 85g 稀鹽酸0. 5ml 注射用水加至100mL 注射液pH為2. 5~2. 9 所述溶液PH值是用稀鹽酸進(jìn)行調(diào)節(jié)。
[0010] 本發(fā)明注射液的制備方法如下： 將稀鹽酸加入到70%注射用水（40°C~50°C )中制成鹽酸溶液，加入鹽酸多巴酚丁胺 攪拌使完全溶解，加入焦亞硫酸鈉、甲硫氨酸攪拌使完全溶解，再加入氯化鈉攪拌使完全溶 解，用稀鹽酸調(diào)節(jié)pH :2. 5~2. 9,加注射用水至全量并攪拌均勻，加入0. 05%活性炭吸附15 分鐘后過(guò)濾脫炭，精濾，灌封(充氮?dú)?，121°C、15分鐘水浴滅菌，燈檢，包裝，即得。
[0011] 整個(gè)制備過(guò)程充氮?dú)夂捅芄猓瑴缇捎?21°c、15分鐘旋轉(zhuǎn)水浴滅菌，這種滅菌方 法比其他的滅菌法更有無(wú)菌保障，使產(chǎn)品安全可靠，各組分的加入順序也更為合理，使產(chǎn)品 更穩(wěn)定。
[0012] 本發(fā)明所提供的鹽酸多巴酚丁胺注射液具有以下優(yōu)點(diǎn)： (1)采用甲硫氨酸和焦亞硫酸鈉聯(lián)合使用并且加入氯化鈉：由于鹽酸半胱氨酸、甲硫氨 酸和甘氨酸這些氨基酸類(lèi)抗氧化效果不盡相同，一般認(rèn)為氨基酸多具有抗氧增效劑作用， 實(shí)踐證明，抗氧劑與抗氧增效劑合并使用，能有效地提高抗氧效果，焦亞硫酸鈉和甲硫氨酸 合用比單獨(dú)使用焦亞硫酸鈉或單獨(dú)使用鹽酸半胱氨酸、甲硫氨酸、甘氨酸具有明顯效果，焦 亞硫酸鈉和甲硫氨酸合用更能增加鹽酸多巴酚丁胺注射液的穩(wěn)定性；加入氯化鈉不但能調(diào) 節(jié)等滲，而且有利于鹽酸多巴酚丁胺的穩(wěn)定性。
[0013] (2)我們通過(guò)大量實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，注射液pH過(guò)大和過(guò)小都會(huì)影響主藥在溶液中的穩(wěn)定 性，而當(dāng)注射液pH在2. 5~2. 9,比pH在3. 0~3. 3或3. 5~4. 0穩(wěn)定性更高，并且使鹽酸 多巴酚丁胺溶解的更好，放置過(guò)程中更穩(wěn)定，保證可見(jiàn)異物在有效期內(nèi)符合規(guī)定。
[0014] (3)本發(fā)明發(fā)現(xiàn)，操作步驟對(duì)產(chǎn)品的穩(wěn)定性有影響，特別是在制備過(guò)程中，在劇烈 的操作條件下，容易導(dǎo)致樣品雜質(zhì)增加，因此本發(fā)明提出新的操作步驟，先將鹽酸多巴酚丁 胺加入到鹽酸溶液中，再加入焦亞硫酸鈉和甲硫氨酸，最后加入氯化鈉，比現(xiàn)有技術(shù)更能使 鹽酸多巴酚丁胺溶解的完全，而且形成穩(wěn)定的鹽酸多巴酚丁胺溶液，并能使鹽酸多巴酚丁 胺提前得到抗氧劑和穩(wěn)定劑更有效的保護(hù)，有效控制了有關(guān)物質(zhì)和可見(jiàn)異物的增加。
[0015]
【具體實(shí)施方式】： 以下通過(guò)實(shí)施例詳細(xì)說(shuō)明本發(fā)明的內(nèi)容，但實(shí)施例并不構(gòu)成對(duì)本發(fā)明的限制。 實(shí)施例
[0016] 1、處方 鹽酸多巴酚丁胺（以多巴酚丁胺計(jì)）20g 焦亞硫酸鈉0. 05g 甲硫氨酸0. 〇5g 氯化鈉0. 85g 稀鹽酸0. 5ml 注射用水加至100ml 2、制備方法 本發(fā)明注射液的制備方法如下： 將稀鹽酸加入到70%注射用水（40°C~50°C )中制成鹽酸溶液，加入鹽酸多巴酚丁胺 攪拌使完全溶解，加入焦亞硫酸鈉、甲硫氨酸攪拌使完全溶解，再加入氯化鈉攪拌使完全溶 解，用稀鹽酸調(diào)節(jié)pH :2. 5~2. 9,加注射用水至全量并攪拌均勻，加入0. 05%活性炭吸附15 分鐘后過(guò)濾脫炭，精濾，灌封(充氮?dú)?，121°C、15分鐘水浴滅菌，燈檢，包裝，即得。
[0017] 3、試驗(yàn)項(xiàng)目 按本發(fā)明實(shí)施例制備三批鹽酸多巴酚丁胺注射液，批號(hào)為20121016、20121017、 20121018 ;同時(shí)按現(xiàn)有中國(guó)專(zhuān)利制備一批鹽酸多巴酚丁胺注射液，批號(hào)為：20121019,全 檢，并作加速和長(zhǎng)期穩(wěn)定性考察。
[0018] 3. 1 全檢 按《中國(guó)藥典2010》年版二部鹽酸多巴酚丁胺注射液質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)檢驗(yàn)，結(jié)果見(jiàn)表1、表2、 表3、表4。
[0019] 表1批號(hào)20121016檢測(cè)結(jié)果
【主權(quán)項(xiàng)】
1. 一種鹽酸多巴酚丁胺注射液的制備方法，其特征在于所述注射液100mL含有以下組 分： 鹽酸多巴酚丁胺（以多巴酚丁胺計(jì)）20g 焦亞硫酸鈉0. 05g 甲硫氨酸〇. 〇5g 氯化鈉0. 85g 稀鹽酸0. 5ml 注射用水加至100mL 注射液pH為2. 5~2. 9 其制備方法如下： 將稀鹽酸加入到70%注射用水（40°C~50°C )中制成鹽酸溶液，加入鹽酸多巴酚丁胺 攪拌使完全溶解，再加入焦亞硫酸鈉、甲硫氨酸和氯化鈉攪拌使完全溶解，用稀鹽酸調(diào)節(jié) pH2. 5~2. 9,加注射用水至全量并攪拌均勻，加入0. 05%活性炭吸附15分鐘后過(guò)濾脫炭， 精濾，灌封(充氮?dú)?，121°C、15分鐘水浴滅菌，包裝即得。
【專(zhuān)利摘要】本發(fā)明公開(kāi)了一種含有焦亞硫酸鈉、甲硫氨酸、氯化鈉、稀鹽酸和鹽酸多巴酚丁胺的注射液的制備方法。其中焦亞硫酸鈉、甲硫氨酸為抗氧劑，氯化鈉為等滲調(diào)節(jié)劑和穩(wěn)定劑，稀鹽酸為pH值調(diào)節(jié)劑。應(yīng)用本發(fā)明制備的鹽酸多巴酚丁胺注射液質(zhì)量符合《中國(guó)藥典》2010年版要求，加速試驗(yàn)和長(zhǎng)期穩(wěn)定性考察質(zhì)量穩(wěn)定。
【IPC分類(lèi)】A61K9-08, A61P9-04, A61K47-20, A61K31-137, A61K47-02
【公開(kāi)號(hào)】CN104706572
【申請(qǐng)?zhí)枴緾N201310678436
【發(fā)明人】吳雙俊, 范興山, 王飛龍, 孟愛(ài)紅
【申請(qǐng)人】山東方明藥業(yè)集團(tuán)股份有限公司
【公開(kāi)日】2015年6月17日
【申請(qǐng)日】2013年12月14日