歐當歸內酯A以及類似物抑制Syk激酶活性的用圖
【技術領域】
[0001] 本發(fā)明涉及抗炎和免疫調節(jié)藥物領域，具體地，本發(fā)明涉及歐當歸內酯在抑制Syk 磷酸化中的用途。
【背景技術】
[0002] 藁本內酯（Ligustilide)是傘形科植物當歸、川芎的揮發(fā)油的主要活性成分。 1960年由Mitsuhashi首次從傘形科藁本屬植物日本當歸Ligusticum acutilobum中分離 出來，并命名為ligustilide，分子量190。藁本內酯（結構I)的二聚體顯示不同的結構形 式（結構Π 、結構III和結構IV)。歐當歸內酯A(Levistolide A，屬于結構II)、新當歸內 酯（Angelicide，屬于結構III)是有效成分藁本內酯的不同結構類型的二聚體。
[0003] 蛋白酪氨酸激酶（PTKs)是一組能催化底物蛋白酪氨酸殘基磷酸化的酶蛋白，參 與許多信號轉導途徑。脾酪氨酸激酶（Syk)是一個72kDa的非受體型蛋白酪氨酸激酶，在 多種細胞中表達，主要是血液細胞、血小板，其他如血管內皮細胞、血管平滑肌細胞、肝細胞 等。Syk其編碼基因為syk，位于人類染色體9q22，Syk mRNA全長2672bp，含1個內含子 和2個外顯子。syk基因由Taniguchi等于1991年從豬脾cDNA克隆出來，其編碼蛋白是 一種非受體型酪氨酸激酶，故被命名為脾酪氨酸激酶。Syk包含629個氨基酸殘基，分子量 為72KD，含有2個串聯(lián)的SH2結構域及1個酪氨酸激酶結構域SHl。在免疫系統(tǒng)，經(jīng)由Fc 受體和許多C型凝集素刺激，Syk通過SH2區(qū)域與依賴酪氨酸的免疫受體活化基序（ITAM) 結合而活化。此外，也可以經(jīng)由多種受體和被多種因子激活，如血管緊張素 II(AngII) 經(jīng)由ATl受體、最低限度地氧化低密度脂蛋白（mmLDL)經(jīng)由TLR4和⑶14受體、脂多糖 (lipopolysaccharide，LPS)經(jīng)由 TLR4 受體、腫瘤壞死因子-α (TNF-α)經(jīng)由 TNFR 受體、 血小板衍生生長因子BB(PDGF-P)經(jīng)由血小板衍生生長因子-β受體等。另一方面，活性 Syk 還介導 ERKl/2、p38MAPK、JNK、NF κ B、PI3K-AKT、PLC γ、Statl/3、炎癥復合小體 Nlrp3 等。
[0004] 現(xiàn)有的研究已經(jīng)發(fā)現(xiàn)，Syk與多種疾病相關，并有可能成為其潛在的治療 靶點，包括：淋巴瘤、真菌感染、自身免疫性疾?。侯愶L濕關節(jié)炎（RA)、系統(tǒng)性紅斑狼 瘡（SLE)、炎癥相關疾病[如哮喘、呼吸道過敏性炎癥、過敏性鼻炎、動脈粥樣硬化 (Atherosclerosis, AS)]等等。Syk抑制劑可以在很廣泛的范圍中得以應用，因此，本領域 迫切需要開發(fā)有效的Syk抑制劑。

【發(fā)明內容】

[0005] 本發(fā)明的目的是提供一種能夠抑制Syk激酶活性，并阻斷由Syk激酶介導的信號 轉導通路激活的相關細胞因子的表達的藥物。
[0006] 本發(fā)明的第一方面，提供了一種活性成分的用途，所述活性成分為具有式I結構 的化合物或其二聚體，或其藥學上可接受的鹽、互變異構體、立體異構體或前藥，
[0007]
【主權項】
1. 一種活性成分的用途，所述活性成分為具有式I結構的化合物或其二聚體，或其藥 學上可接受的鹽、互變異構體、立體異構體或前藥，
其中，R2、R3、R4、R5 和R6 各自獨立地選自下組：氫、0Ra、OCOORa、OCONRaRb、OSO2Ra 和OSO3Ra ;所述的Ra和Rb各自獨立地選自下組：氫、取代或未取代的C1-C12烷基、取代的或未 取代的C2-C12烯基、取代的或未取代的C2-C12炔基、取代或未取代的C6-C30芳基，和取代 或未取代的C1-C30雜芳基； =表示單鍵或雙鍵； 其特征在于，用于制備抑制Syk激酶的活性的組合物，或用于制備Syk激酶活性抑制 劑。
2. 如權利要求1所述的用途，其特征在于，所述的組合物還用于抑制選自下組的炎癥 因子：IL-IP、TNF-a，或其組合。
3. 如權利要求1所述的用途，其特征在于，所述的組合物還用于抑制粘附分子VCAM-I 的表達。
4. 如權利要求1所述的用途，其特征在于，所述的組合物還用于抑制趨化因子MCP-I的 表達。
5. 如權利要求1所述的用途，其特征在于，所述的組合物還用于治療或預防與Syk激酶 活性相關的疾??；較佳地，所述的疾病選自下組：心腦血管疾病、炎癥性疾病、自身免疫性 疾病、血液性疾病和細胞增殖性病癥。
6. 如權利要求5所述的用途，其特征在于， 所述心腦血管疾病選自下組：血栓形成、動脈粥樣硬化癥、脈管炎、不穩(wěn)定心絞痛，或急 性冠狀動脈綜合癥； 所述炎癥性疾病選自下組：細菌性感染、過敏性鼻炎、呼吸道過敏性炎癥、支氣管哮喘、 類風濕性關節(jié)炎、痛風性關節(jié)炎、不當肥大細胞活化； 所述自身免疫性疾病選自下組：系統(tǒng)性紅斑狼瘡、多發(fā)性硬化癥、銀屑病、自身免疫性 腎小球腎炎、自身免疫性糖尿病、自身免疫性血管炎、慢性自身免疫性蕁麻疹； 所述血液性疾病選自下組：免疫性血小板減少性紫癜、肝素引起的血小板減少癥、鐮刀 細胞貧血、溶血性貧血； 所述細胞增殖性病癥選自非霍奇金氏淋巴瘤（優(yōu)選地選自慢性淋巴細胞白血病、彌漫 性大B細胞淋巴瘤、濾泡性淋巴瘤、套細胞淋巴瘤）和外周T細胞淋巴瘤。
7. 如權利要求1所述的用途，其特征在于，所述的活性成分為歐當歸內酯A。
8. -種體外抑制Syk激酶活性的方法，其特征在于，在體外，將Syk激酶與活性成分接 觸，從而抑制Syk激酶活性， 其中，所述活性成分包括式I結構的化合物或其二聚體，或其藥學上可接受的鹽、互變 異構體、前藥或立體異構體。
9. 一種非治療性的抑制Syk激酶活性的方法，其特征在于，對需要抑制的對象施用有 效量的Syk激酶抑制劑，所述抑制劑包括式I結構的化合物或其二聚體，或其藥學上可接受 的鹽、互變異構體、前藥或立體異構體。
10. -種抑制Syk激酶活性的組合物，其特征在于，所述組合物包括：(a)抑制有效量的 歐當歸內酯-A;和（b)藥學上可接受的載體。
【專利摘要】本發(fā)明提供了歐當歸內酯A以及類似物抑制Syk激酶活性的用途，具體地，本發(fā)明提供了一種活性成分的用途，所述活性成分為具有式I結構的化合物或其二聚體，或其藥學上可接受的鹽、互變異構體、前藥或立體異構體，其中，各基團的定義如說明書中所述。所述活性成分用于制備抑制Syk激酶的活性的組合物，或用于制備Syk激酶活性抑制劑。
【IPC分類】A61P19-02, A61P31-10, A61K31-365, A61P13-12, A61P35-00, A61P37-08, A61P37-02, A61P19-06, A61P9-10, A61P7-06, A61P17-06, A61P11-06, A61P7-02, A61P11-02, A61P35-02, A61P29-00, A61P3-10
【公開號】CN104706633
【申請?zhí)枴緾N201310697689
【發(fā)明人】許錦文, 凌霜, 孫麗, 李醫(yī)明, 張劉強
【申請人】上海中醫(yī)藥大學
【公開日】2015年6月17日
【申請日】2013年12月17日