一種唑來(lái)膦酸注射液及其制備方法
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001] 本發(fā)明屬于藥物制劑領(lǐng)域，具體涉及一種唑來(lái)膦酸注射液及其制備方法。
【背景技術(shù)】
[0002] 唑來(lái)膦酸（Zoledronicacid)，化學(xué)名稱為1-羥基-2-(咪唑-1-yl)-亞乙基-1， 1-二磷酸，結(jié)構(gòu)式如式1所示：
【主權(quán)項(xiàng)】
1. 一種唑來(lái)膦酸注射液，包括唑來(lái)膦酸一水合物、滲透壓調(diào)節(jié)劑、pH調(diào)節(jié)劑，注射用 水，其特征在于，還包括雜質(zhì)，所述雜質(zhì)包括咪唑乙酸、咪唑其中的一種或兩種雜質(zhì)，遮光室 溫下放置24個(gè)月內(nèi)，所述的雜質(zhì)總量不超過(guò)0. 5%,當(dāng)雜質(zhì)包括咪唑乙酸時(shí),所述的咪唑乙 酸的含量不超過(guò)〇. 3%，當(dāng)雜質(zhì)包括咪唑時(shí)，所述的咪唑的含量不超過(guò)0. 1%。
2. 如權(quán)利要求1所述的唑來(lái)膦酸注射液，其特征在于，唑來(lái)膦酸注射液的pH為
6. (T7. 0。
3. 如權(quán)利要求2所述的唑來(lái)膦酸注射液，其特征在于，所述的滲透壓調(diào)節(jié)劑選自甘露 醇、氯化鈉、葡萄糖其中的一種，優(yōu)選甘露醇、氯化鈉；所述的PH調(diào)節(jié)劑選自藥學(xué)上可接受 的任一 pH調(diào)節(jié)劑，優(yōu)選枸櫞酸鈉。
4. 如權(quán)利要求3所述的唑來(lái)膦酸注射液，其特征在于，按重量計(jì)，包括如下成分： 唑來(lái)膦酸一水合物 5mg 滲透壓調(diào)節(jié)劑 0. 9g~5. Og 枸櫞酸鈉 與唑來(lái)膦酸的重量比為2飛：1 注射用水加至 IOOmL 所述的唑來(lái)膦酸注射液，還包括雜質(zhì)，所述雜質(zhì)包括咪唑乙酸、咪唑其中的一種或兩 種雜質(zhì)，遮光室溫下放置24個(gè)月內(nèi)，所述的雜質(zhì)總量不超過(guò)0. 5%，優(yōu)選不超過(guò)0. 3%，更優(yōu) 選不超過(guò)0. 2%,當(dāng)雜質(zhì)包括咪唑乙酸時(shí),所述的咪唑乙酸的含量不超過(guò)0. 3%,優(yōu)選不超過(guò) 0. 2%,更優(yōu)選不超過(guò)0. 1%,當(dāng)雜質(zhì)包括咪唑時(shí),所述的咪唑的含量不超過(guò)0. 1%,優(yōu)選不超過(guò) 0. 05%，更優(yōu)選不超過(guò)0. 01%。
5. 如權(quán)利要求3所述的唑來(lái)膦酸注射液，其特征在于，按重量計(jì)，包括如下成分： 唑來(lái)膦酸一水合物 4mg 滲透壓調(diào)節(jié)劑 45mg~225mg 枸櫞酸鈉 與唑來(lái)膦酸的重量比為2飛：1 注射用水加至 5ml 所述的唑來(lái)膦酸注射液，還包括雜質(zhì)，所述雜質(zhì)包括咪唑乙酸、咪唑其中的一種或兩 種雜質(zhì)，遮光室溫下放置24個(gè)月內(nèi)，所述的雜質(zhì)總量不超過(guò)0. 5%，優(yōu)選不超過(guò)0. 3%，更優(yōu) 選不超過(guò)0. 2%,當(dāng)雜質(zhì)包括咪唑乙酸時(shí),所述的咪唑乙酸的含量不超過(guò)0. 3%,優(yōu)選不超過(guò) 0. 2%,更優(yōu)選不超過(guò)0. 1%,當(dāng)雜質(zhì)包括咪唑時(shí),所述的咪唑的含量不超過(guò)0. 1%,優(yōu)選不超過(guò) 0. 05%，更優(yōu)選不超過(guò)0. 01%。
6. 如權(quán)利要求1至5所述的任一唑來(lái)膦酸注射液，其特征在于，所述唑來(lái)膦酸一水 合物，晶型為，使用Cu-Ka輻射，以20角度（° )表示的X-射線衍射在以下位置有峰： 12.8±0.2°、23.0±0.2°、25.7±0.2°、35.1±0.2°，其中位置 12.8±0.2° 峰的相對(duì)強(qiáng) 度為100% ;位置25. 7±0. 2°峰的相對(duì)強(qiáng)度不低于30%。
7. 如權(quán)利要求4或5所述的唑來(lái)膦酸注射液，其特征在于，按重量計(jì)，所述的枸櫞酸鈉 與唑來(lái)膦酸一水合物重量比優(yōu)選2~4:1，更優(yōu)選2. 4~3:1。
8. -種制備權(quán)利要求1至7所述的任一唑來(lái)膦酸注射液的方法，其特征在于，包括如下 步驟： (1)唑來(lái)膦酸的溶解：將枸櫞酸鈉溶解于注射用水中，然后加入處方量的唑來(lái)膦酸一水 合物，攪拌使其溶解，得到唑來(lái)膦酸溶解液 (2) 滲透壓調(diào)節(jié)劑的溶解：將處方量的滲透壓調(diào)節(jié)劑溶解于注射用水中，加入活性炭， 脫炭過(guò)濾，得到滲透壓調(diào)節(jié)劑溶解液 (3) 注射液的制備：將唑來(lái)膦酸溶解液和滲透壓調(diào)節(jié)劑溶解液混勻，定容至理論量，得 到唑來(lái)膦酸注射液，唑來(lái)膦酸注射液的pH值為6. 0~7. O (4) 灌裝、滅菌：合格后灌裝，滅菌。
9.如權(quán)利要求8所述的制備方法，其特征在于，所述的滅菌為熱壓滅菌，步驟包括滅菌 前升溫、熱壓滅菌、滅菌后降溫；其中滅菌前升溫為從室溫升溫至121°C，滅菌前升溫時(shí)間 為l(T20min ;熱壓滅菌為121°C /15min ;滅菌后降溫為從121°C降溫至室溫，滅菌后降溫時(shí) 間為 l(T20min。
【專利摘要】本發(fā)明提供了一種唑來(lái)膦酸注射液及其制備方法，包括唑來(lái)膦酸一水合物、滲透壓調(diào)節(jié)劑、pH調(diào)節(jié)劑，注射用水。還包括雜質(zhì)，所述雜質(zhì)包括咪唑乙酸、咪唑其中的一種或兩種雜質(zhì)，遮光室溫下放置24個(gè)月內(nèi)，所述的雜質(zhì)總量不超過(guò)0.5%，當(dāng)雜質(zhì)包括咪唑乙酸時(shí)，所述的咪唑乙酸的含量不超過(guò)0.3%，當(dāng)雜質(zhì)包括咪唑時(shí)，所述的咪唑的含量不超過(guò)0.1%，本發(fā)明提供的唑來(lái)膦酸注射液，制備工藝簡(jiǎn)單、質(zhì)量穩(wěn)定、安全有效，適合臨床使用和規(guī)?；a(chǎn)。
【IPC分類】A61K31-675, A61K9-08, A61P19-10, A61K47-12
【公開(kāi)號(hào)】CN104721132
【申請(qǐng)?zhí)枴緾N201310709854
【發(fā)明人】牛鋒, 井亞坤, 焦魁良, 齊軍彩, 潘會(huì)敏, 秦月偉
【申請(qǐng)人】石藥集團(tuán)恩必普藥業(yè)有限公司
【公開(kāi)日】2015年6月24日
【申請(qǐng)日】2013年12月21日