一種復(fù)方電解質(zhì)注射液及其制備方法
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001] 本發(fā)明涉及藥物組合物，更具體地，涉及一種復(fù)方電解質(zhì)注射液的制備方法，以及 由該方法制備的復(fù)方電解質(zhì)注射液組合物。
【背景技術(shù)】
[0002] 復(fù)方電解質(zhì)注射液是一種通過(guò)腸外液供給來(lái)維持機(jī)體的有效循環(huán)血容量，保證各 器官和組織的氧供，同時(shí)維持機(jī)體水、電解質(zhì)及酸堿平衡的藥物，臨床上常用于手術(shù)期間維 持手術(shù)患者生命體征穩(wěn)定。每1000 ml含有5. 26g氯化鈉、0. 37g氯化鉀、0. 30g氯化鎂、 5. 02g葡萄糖酸鈉及3. 68g醋酸鈉的復(fù)方電解質(zhì)注射液，與乳酸林格氏液或復(fù)方氯化鈉等 注射液相比，其電解質(zhì)的含量、PH值、滲透壓均與血漿更為一致，并且由于其自帶酸堿緩沖 體系，因此在使用中對(duì)人體酸堿和電解質(zhì)的影響均較小，更容易有效維持機(jī)體環(huán)境平衡，因 此也更加符合臨床醫(yī)生的用藥要求。
[0003] 對(duì)注射液而言，細(xì)菌內(nèi)毒素或熱原是十分重要的質(zhì)量指標(biāo)，因含有過(guò)量細(xì)菌內(nèi)毒 素或熱原的注射液注入人體后可能出現(xiàn)發(fā)冷、發(fā)熱、惡心、嘔吐等不良反應(yīng)，嚴(yán)重者甚至昏 迷、虛脫，如不及時(shí)搶救，可危及生命，因此將細(xì)菌內(nèi)毒素或熱原控制在標(biāo)準(zhǔn)范圍內(nèi)是十分 必要的。在注射液生產(chǎn)過(guò)程中，活性炭吸附是最為有效的去除細(xì)菌內(nèi)毒素或熱原的方法，但 活性炭吸附過(guò)程是非選擇性吸附，在吸附細(xì)菌內(nèi)毒素或熱原的同時(shí)，往往會(huì)吸附藥物有效 成分，最終造成活性成分損失。
[0004] 每1000 ml處方量為5. 26g氯化鈉、0? 37g氯化鉀、0? 30g氯化鎂、5. 02g葡萄糖酸鈉 及3. 68g醋酸鈉的復(fù)方電解質(zhì)注射液，采用現(xiàn)有技術(shù)制備，其總氯量通常為0. 31%g/ml~ 0. 33%g/ml，與處方中實(shí)際總氯量0. 358%g/ml相比，高達(dá)7. 8%g/ml~13. 4%g/ml的 Cr在制備過(guò)程中損失，即Cl_的含量?jī)H僅為標(biāo)示量的86. 5%g/ml~92. 1%g/ml，這與美國(guó) 藥典各種復(fù)方電解質(zhì)注射液質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)中，要求電解質(zhì)各成分的含量在標(biāo)示量的90%~110% 范圍相比，具有很大的差距，并且長(zhǎng)期使用將導(dǎo)致血氯含量低于人體正常范圍（98mmol/ L~106mmol/L)，由于Cr是腎小管中唯一容易與Na+相繼重吸收的陰離子，當(dāng)原尿中Cr降 低時(shí)，腎小管便加強(qiáng)H+、K+的排出和Na+，HCOT的重吸收，進(jìn)而引發(fā)低氯血癥，導(dǎo)致代謝性堿 中毒。
[0005] 另一方面，活性炭在吸附Cr的同時(shí)，也會(huì)對(duì)其他離子進(jìn)行吸附，導(dǎo)致Na+、K+、Mg2+ 等重要離子的損失，使得電解質(zhì)注射液與血漿環(huán)境的差異擴(kuò)大，影響體內(nèi)血鉀、血鈉和血鎂 的濃度穩(wěn)定，增加人體體內(nèi)代謝負(fù)擔(dān)，其維持體內(nèi)環(huán)境平衡的作用也大大受到影響，且由于 活性炭對(duì)Cl'Na'K+的吸附能力具有較大差異，導(dǎo)致各離子成分的損失量并非一致，因此也 難以以過(guò)量投料的配液方式對(duì)損失的電解質(zhì)成分進(jìn)行彌補(bǔ)。
[0006]CN101849961A公開(kāi)了一種復(fù)方電解質(zhì)注射液及其制備方法：先將葡萄糖酸鈉和 醋酸鈉溶于總體積80%的注射用水中，再加入氯化鈉、氯化鉀和氯化鎂混合攪拌至完全溶 解，補(bǔ)加注射用水至處方量，調(diào)節(jié)PH至4. 0~8. 0,加熱藥液至80°C后加入0. 1%~0. 5%針 用炭，攪拌吸附30min后，再過(guò)濾、精濾、封口、滅菌。本發(fā)明申請(qǐng)人按照上述方法制備注射 液，檢測(cè)發(fā)現(xiàn)其總氯量為0.312%g/ml~0.330%g/ml，電解質(zhì)成分損失最大高達(dá)12. 8%g/ml，并且上述方法需要將注射用水分兩次加入，原料藥分兩次溶解，生產(chǎn)操作耗時(shí)耗工，同 時(shí)還需要將注射液加熱至一定溫度，產(chǎn)生大量能耗，這些都將導(dǎo)致生產(chǎn)成本的提高。
[0007]CN102935087B公開(kāi)了一種復(fù)方電解質(zhì)注射液的制備方法：在濃配罐中加入處方 量50%的注射用水，再將氯化鈉、葡萄糖酸鈉、醋酸鈉、氯化鉀和氯化鎂置于配液罐中，攪 拌溶解，加入0.1%g/ml針用活性炭，靜置吸附15分鐘，濾過(guò)至稀配罐，補(bǔ)加注射用水至近 全量，攪拌均勻后調(diào)節(jié)PH至7. 5,二次精濾、分裝、滅菌。本發(fā)明申請(qǐng)人按照上述方法制備注 射液，檢測(cè)發(fā)現(xiàn)其總氯量為0.320%g/ml，仍有10. 61%g/ml電解質(zhì)成分損失，并且采用濃配 法時(shí)，藥物濃度較高，更容易造成工序損耗，而且濃配法增加了工藝的復(fù)雜性，由于操作繁 瑣，接觸器械較多，容易增加出錯(cuò)和引入雜質(zhì)的幾率。
[0008] 鑒于上述原因，開(kāi)發(fā)一種能夠確?，F(xiàn)有的復(fù)方電解質(zhì)注射液細(xì)菌內(nèi)毒素符合規(guī) 定，且能將電解質(zhì)損失，尤其是cr損失控制在低水平，從而電解質(zhì)成分能最大限度地與體 內(nèi)環(huán)境趨于一致，能最大限度地發(fā)揮維持體內(nèi)環(huán)境平衡的作用，其有效性和安全性較同類 產(chǎn)品更高，同時(shí)操作十分簡(jiǎn)單、省時(shí)省工、節(jié)約能耗的制備方法是十分必要的。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0009] 本發(fā)明需要解決的是確保現(xiàn)有的復(fù)方電解質(zhì)注射液在細(xì)菌內(nèi)毒素可控的條件下， 在制備過(guò)程中，電解質(zhì)成分，尤其是cr損失極大，產(chǎn)品具有一定安全性風(fēng)險(xiǎn)，并且由于電解 質(zhì)成分與體內(nèi)血漿環(huán)境差異擴(kuò)大，不利于維持體內(nèi)環(huán)境穩(wěn)定，同時(shí)現(xiàn)有制備方法操作繁瑣 耗時(shí)、容易增加出錯(cuò)和引入雜質(zhì)的幾率、成本過(guò)高等問(wèn)題。
[0010] 為了解決上述技術(shù)問(wèn)題，本發(fā)明提供了以下技術(shù)方案： 本發(fā)明提供了一種復(fù)方電解質(zhì)注射液，其組成如下：
【主權(quán)項(xiàng)】
1. 一種復(fù)方電解質(zhì)注射液，組成如下：
特征在于其制備方法為：一次性加入全部的注射用水，置于配液罐中，按處方量投入葡 萄糖酸鈉、醋酸鈉、氯化鈉、氯化鉀與氯化鎂，攪拌溶解，使用或不使用PH調(diào)節(jié)劑調(diào)節(jié)使溶 液PH值至6. O~8. 0,然后加入0. 01%g/ml~0. 05%g/ml針用活性炭攪拌吸附15min，依次 用0. 45Mm微孔濾膜、0. 22Mm微孔濾膜過(guò)濾，灌裝，121°C熱壓滅菌12min~15min。
2. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的復(fù)方電解質(zhì)注射液，其特征在于使用或不使用PH調(diào)節(jié)劑調(diào)節(jié) 使溶液PH值至6. 5~7. 5。
3. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的復(fù)方電解質(zhì)注射液，其特征在于當(dāng)使用PH調(diào)節(jié)劑調(diào)節(jié)溶液 PH值時(shí)，所述PH調(diào)節(jié)劑為鹽酸或氫氧化鈉。
4. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的復(fù)方電解質(zhì)注射液，其特征在于所述制備過(guò)程中，不使用PH 調(diào)節(jié)劑調(diào)節(jié)溶液PH值。
5. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的復(fù)方電解質(zhì)注射液，其特征在于所述葡萄糖酸鈉使用注射 用水配制成l〇mg/ml溶液時(shí)，其PH值為6. 3~7. 2,并且所述醋酸鈉使用注射用水配制成 30mg/ml溶液時(shí)，其PH值為8. 0~9. 0。
6. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的復(fù)方電解質(zhì)注射液，其特征在于所述葡萄糖酸鈉使用注射 用水配制成l〇mg/ml溶液時(shí)，其PH值為6. 5~7. 0,并且所述醋酸鈉使用注射用水配制成 30mg/ml溶液時(shí)，其PH值為8. 3~8. 8。
7. 根據(jù)權(quán)利要求5所述的復(fù)方電解質(zhì)注射液，其特征在于所述制備方法為：一次性加 入全部的注射用水，置于配液罐中，按處方量投入葡萄糖酸鈉、醋酸鈉、氯化鈉、氯化鉀與氯 化鎂，攪拌溶解，然后加入〇. 〇3%g/ml針用活性炭攪拌吸附15min，依次用0. 45Mm微孔濾膜、 0. 22Mm微孔濾膜過(guò)濾，灌裝，121°C熱壓滅菌12min。
8. 根據(jù)權(quán)利要求6所述的復(fù)方電解質(zhì)注射液，其特征在于所述制備方法為：一次性加 入全部的注射用水，置于配液罐中，按處方量投入葡萄糖酸鈉、醋酸鈉、氯化鈉、氯化鉀與氯 化鎂，攪拌溶解，然后加入〇. 01%g/ml針用活性炭攪拌吸附15min，依次用0. 45Mm微孔濾膜、 0. 22Mm微孔濾膜過(guò)濾，灌裝，121°C熱壓滅菌12min。
【專利摘要】本發(fā)明涉及一種復(fù)方電解質(zhì)注射液及其制備方法，每1000ml含有5.26g氯化鈉、0.37g氯化鉀、0.30g氯化鎂、5.02g葡萄糖酸鈉及3.68g醋酸鈉的復(fù)方電解質(zhì)注射液，其制備方法為：一次性加入全部的注射用水，置于配液罐中，按處方量投入葡萄糖酸鈉、醋酸鈉、氯化鈉、氯化鉀與氯化鎂，攪拌溶解，使用或不使用PH調(diào)節(jié)劑調(diào)節(jié)使溶液PH值至6.0～8.0，然后加入0.01%g/ml～0.05%g/ml活性炭攪拌吸附，依次用0.45μm、0.22μm微孔濾膜過(guò)濾，灌裝，121℃熱壓滅菌。所述方法制備的產(chǎn)品，其電解質(zhì)成分最大限度地與體內(nèi)環(huán)境趨于一致，能最大限度發(fā)揮維持體內(nèi)環(huán)境平衡的作用，有效性和安全性更高，同時(shí)操作十分簡(jiǎn)單、省時(shí)省工、節(jié)約能耗。
【IPC分類】A61K33-14, A61P3-12, A61K31-191, A61K31-19, A61K9-08, A61K33-06
【公開(kāi)號(hào)】CN104721223
【申請(qǐng)?zhí)枴緾N201510086897
【發(fā)明人】汪飛, 郭禮新, 郭暉
【申請(qǐng)人】成都國(guó)弘醫(yī)藥有限公司
【公開(kāi)日】2015年6月24日
【申請(qǐng)日】2015年2月25日