具有(1e,6e)-1,7-雙-(3,4-二甲氧基苯基)-4,4-二取代的庚-1,6-二烯-3,5-二酮結構骨 ...的制作方法
【專利說明】具有（1E，6E)H，雙-(3,二甲氧基苯基）-4,二取代 的庚-1，6-二烯-3,5-二酮結構骨架的化合物、它們的生物 活性及其用途
[0001] 相關申請的交叉引用
[0002] 本申請要求2012年6月18日提交的標題為"Compoundswith(Substituted Phenyl)-PropenalMoiety,TheirDerivatives,BiologicalActivity,andUse Thereof(具有（取代苯基）_丙烯醛部分的化合物、它們的衍生物、其生物活性和用 途）"的美國專利申請序列號13/525,941的優(yōu)先權益處，其通過引用被并入本文。通過 引用也被并入本文的是：2008年1月8日提交的標題為"Compoundswith(Substituted Phenyl)-PropenalMoiety,TheirDerivatives,BiologicalActivity,andUse Thereof(具有（取代苯基）_丙烯醛部分的化合物、它們的衍生物、其生物活性和用 途）"的美國專利申請序列號12/008, 124 ;2010年5月11日提交的標題為"Compounds with(SubstitutedPhenyl)-PropenalMoiety,TheirDerivatives,Biological Activity，andUseThereof(具有（取代苯基）_丙稀醛部分的化合物、它們的衍生物、 其生物活性和用途）"的美國專利申請序列號12/800, 251 ;2007年1月8日提交的標題 為"Compoundswith(SubstitutedPhenyl)-PropenalMoiety,TheirDerivatives, BiologicalActivity，andUseThereof(具有（取代苯基）_丙稀醛部分的化合物、它們 的衍生物、其生物活性和用途）"的美國專利申請序列號60/879, 458,其每個通過引用以其 全部并入本文。
技術領域
[0003] 本發(fā)明涉及具有生物活性的化合物和其藥物制劑和化妝品制劑、它們的衍生物和 使用方法，更具體地本發(fā)明包括具有至少一個（取代苯基）_丙烯醛部分的化合物和它們的 生物活性及其用途。本發(fā)明還涉及具有（1E，6E)-1，7-雙_(3,4_二甲氧基苯基）-4,4_二 取代的庚-1，6-二烯-3, 5-二酮結構骨架的化合物和它們的生物活性及其用途。
[0004] 發(fā)明背景
[0005] 眾所周知，某些天然產物可能具有治療作用，其已經引起它們在治療和預防跨越 許多文化的人類疾病中的用途（例如，中草藥和許多其他民間醫(yī)藥）。這種治療的有效性 已經引領制藥工業(yè)從這些天然產物尋找和分離活性化合物和開發(fā)活性成分作為治療或預 防藥物用于治療和預防各種疾病或醫(yī)療狀況。因此許多常用藥物已經從天然產物開發(fā)或產 生。其中包括阿司匹林（乙酰水楊酸），其從柳樹的樹皮中分離；麻黃堿和偽麻黃堿，其從 中草藥麻黃中分離；和盤尼西林，其從菌類（產黃青霉（Pennicilliumchrysogenum))中分 離。然而，從天然產物分離出的化合物已知在它的天然宿主中發(fā)揮一定的生理功能（一種 或多種）；但是對于人類疾病它們的治療作用不顯而易見。在歷史上，這種療法的治療僅僅 由人類中積累的經驗或"嘗試與失敗法（trialanderror)"而來。此外，因為這種化合物 最初不是形成用于人類，所以處于它們的天然形式的化合物對治療人類疾病在結構以及治 療效果方面均不是最佳形式。然而，現(xiàn)今的現(xiàn)代化學技術，包括分析和合成化學，連同醫(yī)藥 生物學中的進展，已經使人們可能分解化學結構并發(fā)現(xiàn)化合物諸如從天然產物中分離出來 的化合物中的"藥效團"（治療活性必不可少的核心結構）；而且，這些新的技術允許人們基 于具有最佳或甚至更好的治療效果的藥效團的結構合成新的化合物。
[0006] 在本發(fā)明中我們已經證明具有單一（4-羥基-3-甲氧基-苯基）_丙烯醛部分的 化合物具有通過增強雄性激素受體（AR)蛋白的降解能減小其表達的活性。此發(fā)現(xiàn)部分 起因于我們對化合物ASC-J9 (1，7-雙-(3,4-二甲氧基-苯基）-5-羥基-庚-1，4,6-三 烯-3-酮）的大量研宄，其是天然化合物姜黃素（作為姜黃植物中的主要顏料存在）的二 甲基化形式。化合物姜黃素和許多它的類似物已經被報道具有許多體外生物活性，諸如，抗 氧化、抗炎、抗腫瘤和抗血管生成（antiangiogenesis)活性；但是姜黃素和它的類似物均 沒有被開發(fā)成治療人類疾病的治療藥物。這表明以其天然形式的姜黃素可能不是用于開發(fā) 成治療藥物的最佳分子。
[0007]先前我們已經發(fā)現(xiàn)化合物ASC-J9和ASC-J15 (5-羥基-7-(4-羥基-3-甲氧基-苯 基）-4-[3- (4-羥基-3-甲氧基-苯基）-丙烯酰]-庚-4,6-二烯酸乙酯）（圖1)二者均 具有強力的前列腺癌抑制活性和抗雄性激素活性。我們已有的這兩種化合物也顯示比目前 的治療藥物羥基氟他胺（HF) -一一類廣泛用于治療人類前列腺癌的"非留體抗雄性激素" 藥物--更強力的抗前列腺癌活性。
[0008] 在大量進一步研宄ASC-J9和ASC-J15的結構和生物活性后，我們驚奇地發(fā)現(xiàn)這兩 種化合物共有的（取代苯基）_丙烯醛部分實際上是貢獻這兩種化合物的強力的抗雄性激 素/AR活性的核心結構，而不是整個類姜黃素結構。部分基于此發(fā)現(xiàn)，我們已經通過化學合 成生成許多新的化合物，包括具有一個、兩個、三個或四個（取代苯基）_丙烯醛部分的化合 物，以進一步支持（取代苯基）_丙烯醛部分是這些化合物的藥效團的觀念。我們的研宄的 結果能夠顯示，增加化合物結構內這些部分的數(shù)量可以改變或可以增加化合物的抗雄性激 素/AR活性。我們在本文中也證明了在具有單一（取代苯基）_丙烯醛部分的化合物內抗雄 性激素活性是存在的。本發(fā)明人也分析了基于具有至少一個（取代苯基）_丙烯醛部分的 我們的新化合物的新衍生物，以不僅闡明藥效團結構而且評估抗雄性激素和抗癌活性。本 發(fā)明人在此提供的新的化合物還顯示生物活性、生物利用率、水溶性和開發(fā)治療藥物必需 的其他標準的顯著改善和優(yōu)化。

【發(fā)明內容】

[0009] 本發(fā)明提供具有至少一個（取代苯基）_丙烯醛部分的生物活性化合物。因此本 發(fā)明的目的是提供具有至少一個（取代苯基）_丙烯醛部分的化合物用作醫(yī)療狀況諸如人 類醫(yī)療狀況的治療。
[0010] 在本發(fā)明的一個方面，提供了具有至少一個（取代苯基）-丙烯醛部分的化合物， 該化合物具有根據(jù)式I的式：
【主權項】
1. 用于治療患有雄性激素受體相關的醫(yī)療狀況的對象的藥物組合物，其包括： 根據(jù)式VI和式VII的化合物：
其中&和R 2是單-或二-取代的基團，諸如甲氧基（-OCH 3)、羥基（-OH)或烷基磺?；?如-0S02C2H5;RJPR2可以相同或不同； 當Z不存在時L是羰基、亞烷基、亞烯基或炔基； 2是-!1、-〇!1、取代的苯乙烯基、芳族環(huán)、環(huán)烷基、-〇?3、-(1)順31?4或-〇乂 3，其中1?3和1?4各 自是-C或雜環(huán)或雜芳基部分，或馬和R4-起形成雜環(huán)，諸如嗎啉；或當Y不是H時，Z是 C00R，其中 R 是-H、-CH3、-CnH2n+1 (η = 2-4)或環(huán)烷基； X 是-F、-Cl 或-Br ; 當L是亞烷基諸如-〇12和Z是-CONR 3R4、馬和R 4各自是-H和雜環(huán)或雜芳基或環(huán)烷基 如環(huán)戊基時，Y是H;或Y是短烷基（C1-3)，諸如甲基（-CH3),或-F、Cl、Br， 進一步其中所述藥物組合物治療患有所述雄性激素受體相關的醫(yī)療狀況的所述對象。
2. 根據(jù)權利要求1所述的藥物組合物，其中所述雄性激素受體相關的醫(yī)療狀況是正常 的或異常的雄性激素受體誘導、引起或介導的雄性激素受體相關的醫(yī)療狀況。
3. 根據(jù)權利要求1所述的藥物組合物，其中所述雄性激素受體相關的醫(yī)療狀況是炎
4. 根據(jù)權利要求1所述的藥物組合物，其中所述雄性激素受體相關的醫(yī)療狀況是痤 瘡。
5. 根據(jù)權利要求1所述的藥物組合物，其中所述雄性激素受體相關的醫(yī)療狀況是脫 發(fā)。
6. 根據(jù)權利要求1所述的藥物組合物，其中所述雄性激素受體相關的醫(yī)療狀況是多毛
7. 根據(jù)權利要求1所述的藥物組合物，其中所述雄性激素受體相關的醫(yī)療狀況是創(chuàng) 傷。
8. 根據(jù)權利要求1所述的藥物組合物，其中所述雄性激素受體相關的醫(yī)療狀況是脊髓 和延髓肌萎縮（SBMA，肯尼迪?。?。
9. 根據(jù)權利要求1所述的藥物組合物，其中所述雄性激素受體相關的醫(yī)療狀況是癌
10. 根據(jù)權利要求1所述的藥物組合物，其中所述雄性激素受體相關的醫(yī)療狀況是前 列腺癌。
11. 根據(jù)權利要求1所述的藥物組合物，其中所述雄性激素受體相關的醫(yī)療狀況是膀 胱癌。
12. 根據(jù)權利要求1所述的藥物組合物，其中所述雄性激素受體相關的醫(yī)療狀況是肝 癌。
13. 根據(jù)權利要求1所述的藥物組合物，其中所述雄性激素受體相關的醫(yī)療狀況是乳 腺癌。
14. 根據(jù)權利要求1所述的藥物組合物，其中所述雄性激素受體相關的醫(yī)療狀況是胰 腺癌。
15. 根據(jù)權利要求1所述的藥物組合物，其中所述雄性激素受體相關的醫(yī)療狀況是卵 巢癌。
16. 根據(jù)權利要求1所述的藥物組合物，其中根據(jù)式VI的所述化合物包括藥學上可接 受的載體。
17. 根據(jù)權利要求1所述的藥物組合物，其中所述對象是人類。
18. 根據(jù)權利要求1所述的藥物組合物，其中所述對象是非人類。
19. 根據(jù)權利要求1所述的藥物組合物，其中所述對象是患者。
20. 根據(jù)權利要求1所述的藥物組合物，其中所述雄性激素受體相關的醫(yī)療狀況是不 需要的免疫應答。
21. 根據(jù)權利要求1所述的藥物組合物，其中所述雄性激素受體相關的醫(yī)療狀況是免 疫紊亂。
22. 根據(jù)權利要求1所述的藥物組合物，其中所述藥物組合物以治療上有效的量被提 供。
23. 用于治療患有雄性激素受體相關的醫(yī)療狀況的對象的藥物組合物，其包括： 根據(jù)式VIII的化合物：
其中： RjPR2是單-或二-取代的基團，諸如甲氧基（-OCH3)、羥基（-OH)或烷基磺?；T 如-0S02C2H5;RJPR2可以相同或不同； R3選自
R4選自 CH3、H、F 和 Cl ; η是1或2 ;以及 進一步其中所述藥物組合物治療患有所述雄性激素受體相關的醫(yī)療狀況的所述對象。
24. 治療患有雄性激素受體相關的醫(yī)療狀況的對象的方法，其包括： a) 提供對象；和 b) 將治療上有效的量的根據(jù)權利要求1所述的化合物施用至所述患者。
25. 治療患有雄性激素受體相關的醫(yī)療狀況的對象的方法，其包括： a. 提供對象；和 b. 將治療上有效的量的根據(jù)權利要求23所述的化合物施用至所述患者。
【專利摘要】本發(fā)明包括具有至少一個(取代苯基)-丙烯醛部分的化合物、藥物和化妝品。本發(fā)明的化合物和組合物在治療或預防下列醫(yī)療狀況中有用，包括雄性激素相關狀況、雄性激素相關炎癥、創(chuàng)傷(幫助創(chuàng)傷愈合的化合物)、痤瘡、類風濕性關節(jié)炎、牛皮癬、紅斑痤瘡和脫發(fā)；肯尼迪病(脊髓和延髓肌萎縮或SBMA)、多谷氨酰胺介導的運動神經元退化；癌癥諸如前列腺癌、膀胱癌、乳腺癌、卵巢癌、肝細胞(肝)癌和胰腺癌；和本文描述的其他醫(yī)療狀況。治療這種醫(yī)療狀況包括施用治療上有效量的任何公開的化合物、它們的衍生物或其藥物組合物到患有本文描述的醫(yī)療狀況的個體。
【IPC分類】A61P17-02, A01N35-02, A61K31-121
【公開號】CN104755076
【申請?zhí)枴緾N201380040213
【發(fā)明人】C·石, 史謙, 王慧康
【申請人】安德魯科技有限公司
【公開日】2015年7月1日
【申請日】2013年6月17日
【公告號】CA2876957A1, EP2861222A1, EP2861222A4, WO2013192091A1